第6章 神经甾体课件

第六章神经甾体（Neurosteroids）第6章神经甾体

神经甾体除在脑及周围神经系统中发现外，体内某些内分泌腺体（肾上腺、性腺等）也能产生一些具有神经活性作用的甾体化合物，各类甾体物质（包括糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雄激素和雌激素），无论其来源如何，都可在脑内发挥重要的生理学效应。第6章神经甾体第一节概述一、神经甾体的概念神经甾体（Neurosteroids）是指存在于外周和中枢神经系统中，其生成及作用与神经系统密切相关的一类甾体化合物。二、神经甾体的来源一类是产生于神经系统，包括对神经系统有活性和无活性的甾体物质。另一类是由传统的内分泌腺产生，对神经系统有活性的甾体化合物。第6章神经甾体基因组效应（genomiceffect）

非基因组效应（nongenomiceffect）

三、神经甾体的作用机制

第6章神经甾体基因组效应甾体物进入细胞膜与胞浆受体结合→H-R复合物H-R复合物进入核内H-R复合物与核内受体结合此复合物结合在染色质的非蛋白质的特异位点上调控DNA转录过程细胞内生物效应第6章神经甾体非基因组效应甾体物质与细胞膜受体结合→L-R复合物离子通道第二信使酶活性调控生物学过程细胞内生物效应第6章神经甾体三、神经甾体及其受体在神经系统的分布

甾体物质是一类脂溶性小分子物质，易于通过血脑屏障，在中枢神经系统中可对其结构和功能产生重要的作用。不仅外周内分泌腺产生的甾体物质在脑内具有神经活性作用，而且神经组织中也可产生具有活性作用的甾体物质。

神经甾体的生理学效应是通过与其受体的结合实现的，利用细胞内受体的检测技术发现，与DNA结合的类固醇受体在中枢神经系统内有着广泛的分布。80年代后，类固醇激素受体的免疫细胞化学和原位杂交技术的研究，确立了该类激素受体在脑内的分布。第6章神经甾体神经甾体受体在脑内的分布受

体高密度分布中等密度分布雌激素受体内侧视前区、下丘脑前部、下丘脑腹内侧核、下丘脑前区、正中隆起、腺垂体、杏仁内侧核及皮质核隔区、杏仁外侧核、海马、下丘脑室周核孕激素受体内侧视前区、外侧视前区、下丘脑腹内侧核、基底内侧下丘脑、正中隆起、腺垂体其他脑区雄激素受体杏仁、隔、海马终纹床核、内侧视前区、下丘脑前区、下丘脑外侧核、正中隆起、腺垂体大脑皮质、丘脑、脑干、脊髓糖皮质激素受体海马、隔、下丘脑室旁核、大脑皮质某些脑区、腺垂体促肾上腺皮质细胞其他脑区盐皮质激素受体海马、外侧隔区、齿状回、脑干、大脑皮质其他脑区第6章神经甾体四、神经甾体的合成代谢及其调节

在神经系统内，神经甾体的合成在体内以胆固醇为原料，经过一系列的代谢变化，并有赖于各种酶的催化而合成。

不同部位酶的分布不同，因而各部分神经甾体的合成也有所区别，但神经甾体的基本结构都相似，均为由3个环己烷和一个环戊烷组成的环戊烷多氢菲核。第6章神经甾体

胆固醇经线粒体外膜上的苯二氮卓类受体复合物进入线粒体内，在线粒体内膜上的胆固醇侧链裂解酶系(20α羟化酶、22β羟化酶，P450SCC)的作用下，去除其6个碳原子的侧链，生成甾体激素的“祖先”—

孕烯醇酮（PREG）。接着PREG移出线粒体，经微粒体3β-羟类固醇脱氢酶／△5，4异构酶(3βHSD)的催化作用，生成孕酮(progesterone)。孕酮在5α-还原酶的作用下，还原生成5α二氢孕酮(5α-DHP)。后者可进一步在3α-羟氧化还原酶(3α-HSOR)作用下，还原生成3α，5α-四氢孕酮(3α，5α-THP)。第6章神经甾体

神经系统是多种激素的靶器官，经典的甾体激素对神经系统具有广泛的影响，而且在临床应用中有着较好的作用效果。五、神经甾体对神经系统的作用

神经甾体对脑的发育、分化，对个体的行为等有着很大的影响，甚至发挥决定性的作用。在个体发育早期，性激素可以影响、改变神经系统的结构，使不同性别动物在神经系统的构造上出现性的分化，Phoenix等把这种作用称为组构作用（organization）。除性激素具有这种作用外，肾上腺皮质激素、甲状腺激素也有这种生理学作用。

当神经系统已发育成熟以后，神经甾体对神经系统仍具有重要的生理学作用。第6章神经甾体（一）中枢抑制作用

神经甾体及其代谢产物作用于神经系统，主要的功能是调节神经元的兴奋性。现已知对神经甾体及其代谢产物中枢神经系统具有明显的抑制作用。Figdor等在1957年首先在小鼠试验中发现，静脉注射黄体酮代谢物3α、5α-TH-PROG的水溶性酯可产生巴比妥类似的麻醉作用，并有较好的治疗指数。研究表明，黄体酮、5α-DH-PROG等均可有效抑制五甲烯四氮唑等引起的癫痫发作；3α-羟基孕甾烷类化合物，如3α、5α-TH-PROG等在多种抗焦虑实验中均表现出较好的活性。

神经甾体物质作用于中枢神经细胞膜上的GABA受体复合体（GRCs）产生快速的非基因组作用。第6章神经甾体（二）在学习记忆中的作用

一些神经甾体对衰老、学习、记忆、行为等具有调节作用。在人和动物的发情期、孕娠期时，会因体内PROG及3α-5α-TH–PROG水平降低使其空间认知及长期记忆能力下降。

人体衰老过程可能与神经甾体DHEA、DHEAS在体内含量随年龄增长而呈正态曲线分布有关。第6章神经甾体（三）神经保护作用

在癫痫动物模型中，3α、5α-TH-PROG表现出抗癫痫活性，同时对癫痫引起的脑神经元损伤还有着一定的保护作用。体外培养的脊髓神经给予PROG后也可减少Glu对神经元的损伤程度。DHEA、DHEAS可增加神经元和胶质细胞的存活和分化，减少星形胶质细胞增殖速率。小脑延髓池内给予DHEAS时，神经元有明显的修复性变化发生。第6章神经甾体（四）与性行为的关系

在啮齿类动物中，性行为的改变与神经