骨髓增殖性肿瘤-2

骨髓增殖性肿瘤Myeloproliferativeeneoplasms

,

MPNs1

骨髓增殖性肿瘤（MPN）•

骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative

neoplasms,

MPNs），旧称骨髓增

殖性疾病（Myeloproliferative

diseases,

MPDs），是一类干细胞克隆性

疾病，表现为骨髓增殖过多成熟细胞•

1951年美国血液学家William

Dameshek（Blood杂志创始人）首先提出

MPDs。•

2008年WHO为了突出此类疾病的肿瘤特征而重新命名为MPNs1879189219341951184519601.

Vaquez

H.

Comp

Rend

Soc

Biol.

1892;12:384-388.2.

Osler

W.

Am

J

Med

Sci.

1903;126:187-192.3.

Heuck

G.

Arch

Pathol

Anat.

1879;78:475-496.20082008

WHO的MPN分类••••••••慢性粒细胞白血病，BCR/ABL阳性（CML）真性红细胞增多症（

PV）原发性血小板增多症（ET）原发性骨髓纤维化（PMF）慢性中性粒细胞白血病（CNL）慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（CEL，NOS）骨髓增殖性肿瘤，不能分类（MPN，U）肥大细胞增生症3骨髓增殖性肿瘤分类2016

WHOClassificationWHO(2016)

MPNs分类

骨髓增殖性肿瘤(MPNs)BCR-ABL阳性慢性髓性白血病症(PV)

多症(ET)•

原发性骨髓纤维

化

(MF)ü

早期PMFü

显著PMF

Arber

DA,

et

al.

Blood.

2016;127(20):2391-405.

BCR-ABL阴性•

真性红细胞增多

•

慢性中性粒细胞白血病(CNL)•

原发性血小板增

•

非特定的慢性嗜

酸性粒细胞白血

病•

MPN-未分类MPN共同特征•

病变发生在多能造血干细胞；•

各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不同程度累及其他造血细胞的表现；•

各病之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转为急性白血病;•

细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织。6MPN的演化Ann

Rev

PatholMech

Dis.2016.

11:101–26.共同的临床特点•

一种或多种血细胞质或量的异常；•

脾肿大；•

出血倾向；•

血栓形成；•

髓外化生。8慢性粒细胞白血病（chronic

myelocytic

leukemia

,CML)CML流行病学概况•

年发病率在1-2/10万•

发病中位年龄67岁•

男多于女，女性似乎比男性有生存优势•

无地域和种族差异•

CML占所有成人白血病15%；占所有儿童白血病5%•

中位生存时间4-6年CML的临床表现•

~40%患者无症状•

常见症状•

乏力,体重减轻•

厌食,

腹胀•

常见体征•

触诊脾肿大CML诊断标准•

临床表现•

实验室检查ü

血常规：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高

ü

骨髓：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高

ü

细胞遗传学检查：Ph+

ü

分子水平检测：bcr/abl+•

排除其它骨髓增殖性疾病

CML的诊断分期分期慢性期（CP）§

外周血或骨髓中原始细胞<0.10§

未达到诊断加速期或急变期的标准

§

外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19

§

外周血嗜碱粒细胞≥0.20加速期（AP）

§

与治疗不相关的持续血小板减少（PLT<100×109/L）或增高（PLT

（符合任何一

>1

000×109/L）

项）

§

治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常

（CCA/Ph+）

§

进行性脾脏增大或白细胞计数增高。急变期（BP）

§

外周血或骨髓中原始细胞≥0.20；

（符合任何一

§

骨髓活检原始细胞集聚；

项）

§

髓外原始细胞浸润ChinJ

Hematol,August2016,Vol.37,No.813

CML三大预后评分系统：均以临床特征和血液学指标做为评分因素

积分系统Sokal

积分Euro

积分EUTOS积分

公式exp［0.011

6（年龄-43.4）］+0.034

5（脾脏大小-7.51）+0.188［（PLT/700）2-0.563］+0.0887（原始细胞-2.1）0.666（当年龄≥50岁）+（0.042×脾脏大小）+1.0956（当PLT≥1

500

×109/L）+（0.058

4×原始细胞）+0.203

99（当嗜碱粒细胞>3%）+（0.041

3×嗜酸粒细胞）×100脾脏大小×4

+

嗜碱粒细胞×7

预后评估低危＜0.8中危0.8~1.2高危＞1.2低危≤780中危781~1

480高危＞1

480低危≤87高危＞87注：PLT单位为×109/L，年龄单位为岁，脾脏大小单位为肋下厘米数，原始细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞为外周血分类百分数。所有数据应当在任何慢性髓性白血病相关治疗开始前获得

目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估

方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。Chin

J

Hematol,August

2016,Vol.

37,No.814

成人

CML慢性期

CML-CP患者初始诊疗流程图依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物

症状体征：脾大情况•

血常规•

血生化•

HLA配型•

骨髓穿刺及活检•

骨髓评价•

原始细胞比例•

嗜碱粒细胞比例•

细胞遗传学分析Ph染色体阴性BCR-ABL融合基因阴性Ph染色体阳性BCR-ABL融合基因阳性排除CML诊断考虑治疗方案：

1.

TKI

2.

造血干细胞移植

3.

临床试验伊马替尼400mg每日1次尼洛替尼300mg每日2次

定期随访

•

分子遗传学分析ChinJ

Hematol,August2016,Vol.37,No.815TKI一线治疗CML治疗反应评估16治疗策略调整17二代TKI*

耐药不耐受伊马替尼失败患者的药物治疗选择

选择尼洛替尼：

n

存在

F317L/L、V299L、T315A突变n

水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史

选择达沙替尼：

n

存在

Y253H、E255K/V、F359C/V突变

n

胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱*

若为T315I突变，则选择allo-HSCT或临床试验

BaccaraniM,

et

al.

2009;27(35):6041-6051.

NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2011.细胞遗传学反应细胞遗传学反应治疗时间最佳反应

分子学

反应

（BCR-

ABL

IS）

警告细胞遗传学反应分子学反

（BCR-ABL

IS）治疗失败

分子学反应

（BCR-ABL

IS）3个月-至少达mCyR（Ph

+细胞≤65%）≤10%-未达mCyR（Ph

+细胞66%~95%）>10%-无CHR-无任何CyR（Ph

+细胞>

95%）-新发突变6个月-至少达PCyR（Ph

+

细胞≤35%）≤10%-达mCyR但未达PCyR（Ph

+细胞36%~65%）-未达到mCyR（Ph

+细胞>

65%）-新发突变>

10%<1%>

10%

12个月任何时间-达CCyR稳定或达到MMR-达到PCyR（Ph

+细胞1%~35%）-CCA/Ph–（–7或7q–）1%~10%

>

0.1%-未达到PCyR（Ph

+细胞>

35%）-新发突变-丧失CHR或CcyR或PCyR或MMR-新发耐药性突变-出现CCA/Ph

+首次提出：

二线TKI

治疗CML-CP患者治疗反应评价标准

19中华血液学杂志，2013年5月第34卷第5期，464-470CML-CP治疗反应的定义治疗反应定义完全CyR（CCyR）部分CyR（PCyR）次要CyR（mCyR）微小CyR（miniCyR）无CyR分子学反应主要分子学反应（MMR）分子学反应MR4分子学反应MR4.5分子学反应MR5分子学无法检测（UMRD）血液学反应

PLT<450×109/L

WBC<10×109/L

完全血液学反应（CHR）

外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞<0.05

无疾病的症状、体征

可触及的脾肿大已消失细胞遗传学反应（CyR）Ph+细胞=0Ph+细胞1%~35%Ph+细胞36%~65%Ph+细胞66%~95%Ph+细胞>

95%BCR-ABL1IS

≤

0.1%（ABL1转录本>10000）BCR-ABL1IS

≤

0.01%（ABL1转录本>10000）BCR-ABL1IS

≤

0.0032%（ABL1转录本>32000）BCR-ABL1IS

≤0.001%（ABL1转录本>100000）在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本

注：IS：国际标准化

20Chin

J

Hematol,August

2016,Vol.

37,No.8CML-CP伊马替尼血液学不良反应的处理或PLTs≥75,000/mm3继续停用伊马替尼继续伊马替尼400mg/d治疗伊马替尼剂量减少25%-33%

（不低于300mg/d）伊马替尼初始

400mg/d

ANC<1,000/mm3

和/或PLTs<50,000/mm3*

停用伊马替尼和/或PLTs<50,000/mm3*

或PLTs

≥

50,000/mm3

<

2周ANC≥1,500/mm3

>

2周ANC

≥

1,000/mm3

3-4级贫血输注红细胞

>

2周ANC<1,000/mm3

*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数n

对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药≥2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%-33%（不少于300mg重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验伊马替尼非血液学不良反应的处理）伊马替尼治疗中，女性患者妊娠的处理•••女性患者在伊马替尼治疗期间应该避怀孕和哺乳。发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前三个月内）和停药对母亲疾病的不利。立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素α（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼。孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的异常则终止妊娠。伊马替尼治疗中，男性患者配偶的妊娠•••一般情况下，男性患者为使配偶受孕无需停药。计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病但据报道，患者服用伊马替尼后精子数量明显减少。所以，对于有生育意向的男性患者可在TKI治疗前冻存精子。Bcr-ABL阴性的典型MPN原发性骨髓纤维化（PMF）真性红细胞增多症(PV)原发性血小板增多症（ET）25疾病发病率（/10万人）中位诊断年龄(岁)PV0.4-2.865-74ET0.38-1.764-73MF0.1-159-76Post-PVMFMehta

J,

et

al.

Leuk

Lymphoma.

2014;55(3):595-600

《中国医学科学院学报》

1992年01期

.26典型MPN的发病率

§

PV发病率最高，其次为ET，PMF发病率最低，约为0.4-0.6/10万（国内CML发病率

约为0.65/10万，急性白血病约为2.3/10万）。

§

PV和ET患者向MF转化的风险分别为每10年10%和4%欧洲统计数据（2000-2012年）10.12400.21.2

10.80.60.42010美国MarketScan统计各疾病发病率（每10万

人）

EurJ

Haematol,

2014.

92(4):

p.

289-97

BritishJournal

of

Haematology,

2016,

174,

382–396

Tefferi

A.

AmJ

Hematol.

2008Jun;83(6):491-7.

PMF0.275Post-ETMFJAK1707921*中国人群发病年龄较轻，约为55-65岁NEJM

2013;369(25):2391-405;NEJM2013;369(25):2379-9027MPN驱动基因•

分布原发性骨髓纤维化（primary

myelofibrosis

,PMF)中华血液学杂志2015年9月第36卷第9期29中国首部PMF诊疗共识•

《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识（2015年版）》于

2015年9月发表于《中华血液学杂志》•

我国首部PMF诊疗共识目录30•PMF诊断•PMF预后评估•PMF治疗•PMF疗效评价PMF诊断31诊断流程中华血液学杂志2015年9月第36卷第9期32病史采集•••外周血细胞计数骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维染色••染色体核型分析JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL基因检测，TET2、ASXLl、SRSF2、EZH2、IDH1／2、DNMT3A等基因突变作为备选检查推荐••血清EPO水平肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件时使用MRI测定脾脏容积实验室检查（必检项目）PMF诊断•••年龄栓塞病史心血管高危因素（高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、充血性心力衰竭）••家族史MPN-SAF-TSS评估症状负荷PMF临床表现多样•

PMF最显著的临床表现包括贫血、症状性脾肿大和全身消耗性症状33病史采集症状负荷评估量表不断发展

2009

MF-SAF

是一项含有20个问题的问卷，用于临床研究中评

估MF症状负担

2011MPN-SAF

是一项含有18个问题的问卷，作为MF-SAF的改进版，用于评估PV,ET,MF症状负担

MPN-SAF

TSS

含有10个问题，是

MPN-SAF的简略版，关注最有代表性

和临床最相关的症状，可用于临床研

究和日常诊疗342012

MPN-SAF

TSS可监测症状，评估疗效

简称

MPN

10§

MPN-SAF

TSS

量化评估ü

症状负担ü

疾病进展ü

治疗应答§üüü

MPN-SAF

TSS可加强医

患沟通随访时方便填写患者可更全面报告症状医生可发现变化以更好管理疾病每题评分范围为0（无，很好）-10（极差）分•

≥

7

分为严重•

≥

4

至

≤

6

为中度•

<

4

为轻度

10

个症状评分相加为总分

•区间在0-100分，100分表示最严重的症

状水平35

疲劳

早饱感腹部不适

活动力不佳注意力不集中

夜间盗汗

皮肤瘙痒

骨痛

发热

体重下降中华血液学杂志2015年9月第36卷第9期36实验室检查骨髓活检病理分析•

MF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度

至少应1.5cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3-4µm。•

MF分级采用欧洲MF分级共识标准

欧洲骨髓纤维化（MF）分级共识标准骨髓纤维化病理分级1Thiele

J,

KvasnickaHM,

et

al.

Haematologica.

2005;90:1128-1132.

37实验室检查38PMF基因突变•

PMF基因突变可分为“表型驱动突变”和“非表型驱动突变”•

表型驱动突变主要包括JAK2突变、MPL突变和CALR突变，可导致

JAK/STAT信号转导通路异常活化，与骨髓增殖直接相关•

非表型驱动突变通过修饰表型驱动突变功能参与疾病过程R.C.

Skoda

et

al./

Experimental

Hematology

2015;43:599–608基因突变检测项目必检项目ØTET2

ASXL1

SRSF2EZH2

IDH1/2

DNMT3A

...

备选项目39

ØJAK2Ø...MPL

CALRBCR-ABL诊断标准WHO

PMF的诊断标准不断改进

PMF诊断标准

CALR

MPL

突变

2001WHO

诊断标准建立

骨髓形态被认为是重要

因素2

2008WHO

诊断标准修订

纳入JAK2

突变和其

他克隆标志物1

2016WHO诊断标准修订分别制定prePMF与overtPMF诊断标准41.

Tefferi

A.

Leukemia.

2008;22:14-22.

2.

Vardiman

JW.

Blood.

2002;100:2292-2302.

3.

Tefferi

A,

et

al.

Leukemia.

2014.28:1407-1413.4.

Blood.

2016

May19;127(20):2391-405.

40

2014WHO

诊断标准修订

包括CALR、MPL突变3诊断需符合3条主要标准，或第1和第2条主要标准和所有3条次要标准主要标准1.有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维，或无显著的网状纤维增多（≤MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高；2.不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；3.有JAK2V617F、CALR、MPL基因突变次要标准1.有一个克隆性标志（如克隆性染色体核型异常）或无继发性骨髓纤维化证据2.贫血或可触及的脾脏肿大3.幼粒幼红血象或血清乳酸脱氢酶水平增高中国PMF诊断标准41采用2014年修订的

WHO（2008）诊断标准3+0或2+3PV,ET排除和鉴别其他骨髓疾病

优先排除的疾病或异常

CML：BCR-ABL阳性

MDS：粒系和红系病态造血

排除其他特定疾病或异常是诊断PMF的

必要条件

反应性骨髓纤维化

MDS合并MF

其他髓系肿瘤4243综合多领域临床专家意见以帮助诊断

多领域医生合作可更准确有效诊断PMF

大内科医生,

血液科医生

诊断PMF遗传学医生组织病理学医生PMF预后评估44PMF预后评估45•

PMF预后评估常用IPSS，DIPSS和DIPSS-Plus。前者用于初诊患者，后两者可用于病程中任意时间Blood，2012，119(11)：2469—2473．46中国PMF患者特征与白人不同•

624例中国PMF患者对比白人为主的1054例PMF患者特征

年轻

全身症状少

脾大少

肝大少

Hb低

WBC高

PLT低

原始细胞少

JAK2V617F突变多预后因素IPSS-Chinese或DIPSS-Chinese积分IPSS或DIPSS低危0IPSS或DIPSS中危-11触诊脾脏肿大19PLT<100x10／L1IPSS或DIPSS中危-22IPSS或DIPSS高危3预后分数低危0-1中危2-3高危4-5中华血液学杂志2015年9月第36卷第9期47中国修订的IPSS或DIPSS积分基于中国患者特征•

针对中国PMF患者特征修订的IPSS-Chinese或DIPSS-Chinese积分PMF治疗48•芦可替尼••羟基脲低剂量病•针对脾脏肿•芦可替尼灶局部放PMF

患者面临

•

一

脾切除临床问题，

大的治疗

、脾脏肿

疗

大、体质性症状

险

、失免

症状性髓外造血等，应尽早确认这些临床问题并给予适当处理

的不良因中国PMF诊疗共识治疗推荐中华血液学杂志2015年9月第36卷第9期49非肝脾内造血贫血脾肿大体质性症状••••中位生存期短于5年且符合移植条件糖皮质激素

•

权衡allo-•EPO

系列

如贫血

症风

和•

脾区照射

素，决定是雄激素

HSCT合并

疫调节剂

败

否移植贫血•

HGB<100

g/L

时应开始贫血治疗•

现今已证实对PMF贫血有效的药物有：••••糖皮质激素雄激素EPO免疫调节剂•

所有这些药物均有不足之处，目前尚未进行临床对照试验

50贫血治疗51雄激素与糖皮质激素•

雄激素可使1/3~1/2

患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3

严重贫血或血小板减少的患者得到改善•

伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6

mg/d

或达那唑200

mg每日3

次口服）和糖皮质激素（泼尼松30

mg/d），至少3

个月。•

如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。贫血治疗52EPO•

EPO

治疗PMF

的观点尚不统一。•

有作者对已发表文献进行Meta

分析的结论是EPO治疗PMF贫血的有效率为30%~40%。•

主要适用于血清EPO<100

U/L

的贫血患者，常用剂量为每周30000~50

000

U。贫血治疗53免疫调节剂•

沙利度胺单药用量为100~400

mg/d。小剂量沙利度胺（50

mg/d）

联合泼尼松（0.5

mg·kg-1·d-1）较单用沙利度胺能提高疗效并减少

不良反应。•

来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明，贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为22%、33%和50%。•

在来那度胺（PLT<100×109/L

患者起始剂量为5

mg/dPLT≥100×109/L

患者起始剂量为10

mg/d，连续服用21

d、停药7

d，28

d

为1

周期）联合泼尼松（30

mg/d）的Ⅱ期临床试验中，贫血和脾大的有效率分别为30%和42%。脾大治疗••••

羟基脲

脾区照射

脾切除术

芦可替尼54脾大治疗55羟基脲•

有症状的脾脏肿大患者可使用羟基脲治疗，该药也用于控制有症状的血小板增多和（或）白细胞增多。•

羟基脲缩脾的有效率约为40%。•

羟基脲无效：可改用其他骨髓抑制剂，如静脉克拉屈滨（5

mg·m-

2·d-1，输注2

h，连用5

d，1

个月为1

个疗程，重复4~6

个疗程），

口服马法兰（2.5

mg每周3

次）或口服白消安（2~6

mg/d，密切监

测血常规）。相对而言，在PMF治疗中，干扰素-α的耐受性差且疗

效有限。脾大治疗脾区照射•

脾区照射只能暂时获益。•

受累区放射治疗可缓解肝、脾肿大所致的饱胀症状，但症状

缓解时间较短（中位期间3~6

个月）。脾区照射的总剂量为

0.1~0.5Gy（分为5~10

次照射），可出现因血细胞减少而致

的10%以上的死亡率•

脾切除术仍为药物治疗无效的脾脏肿大患者可行的治疗选择。

考虑脾切除的患者须体能状况良好且无弥漫性血管内凝血的

临床或实验室证据。•

PMF脾切除术的围手术期死亡率为5%~10%，术后并发症见于

约50%的患者。并发症包括手术部位出血、血栓形成、膈下脓

肿、肝脏加速肿大、血小板极度增多和伴原始细胞过多的白

细胞增多。脾切除术5757§

芦可替尼：一种强效、高

选择性的JAK1/2抑制剂脾大与体质性症状治疗——芦可替尼

§

JAK通路异常：

–导致细胞因子调节紊乱

–MF的全身症状

–干扰正常造血

–脾肿大及相关症状1.

Quintás-Cardama

A,

et

al.

Blood.

2010;115(15):3109-31172.

Vainchenker

W,

et

al.

Semin

Cell

Dev

Biol.

2008;19(4):385-3933.

JAKAVI,

Summary

of

Product

Characteristics.研究名称类型结果Study251I/II期芦可替尼v快速、持续缩脾v显著改善症状和生活质量v延长生存v改善或稳定骨髓纤维化ComfortIIII期ComfortIIIII期A2202II期芦可替尼治疗MF的疗效及安全性58•

多个研究证实了芦可替尼治疗MF的疗效和安全性疾病地区适应证MFFDA（2011.11中危或高危MF,包括PMF,PostPV-MF和PostET-MF.EMA（2012.8治疗成人PMF，PostPV-MF和PostET-MF的疾病相关脾大或症状芦可替尼是第一个获得FDA和EMA批准用于MF的药物59中华血液学杂志2015年9月第36卷第9期60中国PMF诊疗共识推荐芦可替尼适用人群•

参考英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）推荐：Ø症状性脾脏肿大Ø影响生活质量的MF相关症状ØMF导致的肝脏肿大和门脉高压芦可替尼使用建议61剂量及调整•

起始剂量：治疗前PLT>200×109/L

患者推荐起始剂量为20

mg

每日2

次；PLT（100~200）×109/L

患者推荐起始剂量

为15

mg

每日2

次；PLT（50~<100）×109/L

患者推荐起始

剂量为5

mg

每日2

次。•

剂量调整：前4

周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2

周，

最大用量为25

mg

每日2

次。治疗过程中PLT<100×109

/L

应考虑减量；PLT<50×109/L

或中性粒细胞绝对值

<0.5×109

/L

应停药61停止治疗•

NCCN

指南–

如果芦可替尼治疗

6

个月后无效或症状无改善，则停用–

在芦可替尼疗效消失的情况下，NCCN

指南建议使用

IFN

或参与临床试验（或重新开始芦可替尼治疗）–

在根据

2013

年

ELN

疗效评价标准判断为次优疗效的情况下，建议由临床医生决定是否继续芦可替尼治疗芦可替尼使用建议63不良反应及处理•

芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4

级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。•

治疗过程中出现贫血的患者可加用EPO

或达那唑。•

停药应在7~10

d

内逐渐减停，应避免突然停药，推荐停药过程中加用泼尼松20~30

mg/d。63非肝脾内造血治疗64•

胸椎椎体是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常见部位。其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。•

当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.1~1.0

Gy，分为5~10

次照射）。目前，低剂量放疗是PMF相关非

肝脾EMH的治疗选择。64异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）65•

allo-HSCT

是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率。•

常规强度预处理的allo-HSCT患者的1

年治疗相关死亡率约

30%，总体生存率为50%。减低强度预处理者，5年中位生存

率约为45%，与治疗相关和复发相关死亡率相近。•

与之相比，最近的一项研究显示，符合移植条件（IPSS

高危

或中危-2

患者，<60

岁）但未行HSCT

的PMF患者，1

年和3

年生存率分别为71%~95%和55%~77%。•

对于预计中位生存期短于5

年且符合移植条件者，应权衡allo-HSCT相关合并症的风险。•

如选择allo-HSCT，应咨询有丰富HSCT经验的医生。急变期治疗•

该期患者的任何治疗效果都很差，应考虑试验性或姑息性治疗。•

应考虑对有选择的患者进行强烈诱导化疗，然后行allo-

HSCT进行巩固。对于拟行HSCT

的患者，HSCT

前只要疾

病逆转至慢性期，也许不需达完全缓解。66疗效评估67疗效评估采用2013

年的EUMNET

和IWG-MRT

共识标准•

2005

年欧洲骨髓纤维化网（EUMNET）提出了一项疗效判断标准，将疗效分为临床血液学疗效、骨髓组织学疗效和细胞遗传学疗效3

个层面进行判断。•

2006

年IWG-MRT

针对该疗效判断标准的不足，又提出了一个疗效判断标准。•

中国共识疗效标准采用2013

年的EUMNET

和IWG-MRT共识标准。68疗效评价标准69小结•

PMF的诊断包括采集病史和开展必检的实验室检查：ü病史采集：重视患者症状负荷评估ü实验室检查：重视骨髓病理检查和基因检测•

PMF患者应进行预后评估，常用的包括IPSS，DIPSS和DIPSS-Plus积分，目前已形成针对中国PMF患者特征的积分。•

目前PMF的治疗主要针对临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等进行处理。尽管干细胞移植可治愈PMF，但仍存在诸多问题。•

芦可替尼是JAK1/2抑制剂，是治疗PMF的新药物：ü缩小脾脏体积ü减轻全身症状ü改善生存ü改善或稳定骨髓纤维化70真性红细胞增多症（

polycythemia

vera,

PV)真性红细胞增多症Polycythemia

vera,

PV临床表现(1)1.

神经症状：占71.4％。头痛最常见。与血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。2.

多血质表现：占60%。皮肤红紫，结膜充血。呈现“酒醉”面容。3.

出血：占40%。皮肤粘膜出血。与血管内膜损伤、组织缺氧、血小板及凝血因子异常有关。1.

肝脾肿大：PV的重要体征之一。1.

血栓形成和栓塞：占25%，其中脑血栓形成最多见。2.

高尿酸血症、痛风及尿路或胆道尿酸性结石：少数临床表现(2)鉴别诊断1.相对性红细胞增多症因血浆容量减少，血液浓缩所致，如严重腹泻、大量出汗、大面积烧伤等2.

继发性红细胞增多症出现于慢性缺氧状态，如高山居住，COPD；各种肿瘤等。

指标病因

脾肿大

白细胞增多

血小板增多

血小板功能异常

红细胞容积

动脉血氧饱和度

血清维生素B12

中性粒细胞ALP

骨髓

EPO水平

自发CFU-E生长

PV

不明

有

有

有

有

↑

正常

↑

↑

三系↑↓/正常

有

继发性组织缺氧和异

常EPO增加

无

无

无

无

↑

↓∕正常

正常

正常

仅红系↑

↑

无

相对性血液浓缩，见于脱

水、烧伤等

无

无

无

无

正常

正常

正常

正常

正常

正常

无三种红细胞增多症的鉴别一、诊断程序1.

病史采集:有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭）;采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-10）进行症状负荷评估。Business

Use

Only77一、诊断程序1.

实验室检查

：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检切片病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；④血清红细胞生成素（EPO）水平测定；⑤JAK2

V617F和JAK2

第12外显子基因突变检测。有家族病史者建议筛查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突变；⑥肝脏、脾脏超声或CT

检查。78

二、诊断标准

WHO（2008）标准1.

主要标准：①男性

HGB>185

g/L，女性

HGB>165

g/L，或其

他红细胞容积增高的证据［HGB或红细胞比容（HCT）大于

按年龄、性别和居住地海拔高度测定方法特异参考范围百分

度的第99位，或如果血红蛋白比在无缺铁情况下的基础值肯

定且持续增高至少20

g/L的前提下男性HGB>170

g/L，女性

HGB>150

g/L］；②有JAK2

V617F突变或其他功能相似的突

变（如JAK2第12外显子突变）。2.

次要标准：①骨髓活检：按患者年龄来说为高度增生，以红

系、粒系和巨核细胞增生为主；②血清EPO水平低于正常参

考值水平；③骨髓细胞体外培养有内源性红系集落形成。3.

符合2条主要标准和1条次要标准或第1条主要标准和2条次要

标准则可诊断PV。Business

Use

Only792014WHO诊断标准主要标准：①男性HGB>165

g/L、女性>160

g/L，或男性HCT>49%、女性>48%；②骨髓活检示三系高度增生伴多形性巨核细胞；③有JAK2突变。次要标准：血清EPO水平低于正常参考值水平。PV诊断需符合3条主要标准或第1、2条主要标准和次要标准。Business

Use

Only80三、预后判断标准采用Tefferi等

提出的预后分组积分系统：依年龄（≥67岁为5分，57~66岁为

2

分）、WBC＞15×10

9

/L（1

分）静脉血栓（1分）分为低危组（0分）、中危组（1或2分）和高危组（≥3分）。Business

Use

Only81治疗治疗目标：PV的治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防post-PV

MF和（或）急性白血病转化。多血症期治疗目标是控制HCT<45%Business

Use

Only82一线治疗选择（1）对症处理：静脉放血和骨髓抑制药物对皮肤瘙痒常无效。由于热水洗澡可使之加重，应告诫患者减少洗澡次数或避免用过热的水洗澡。阿司匹林和塞庚定有一定疗效，但抗组胺药物无效。（2）血栓预防：由于栓塞是PV患者的主要死亡原因，因此，确诊患者均应进行血栓预防。首选口服低剂量阿司匹林（100

mg/d），不能耐受的患者可选用口服潘生丁。Business

Use

Only83一线治疗选择（3）静脉放血：一般来说，开始阶段每2~4

d静脉放血400~500

ml，HCT降至正常或稍高于正常值后延长放血间隔时间，维持红细胞数正常（HCT<45%）。HCT>64%的患者初期放血间隔期应更短，体重低于50

kg的患者每次放血量应减少，合并心血管疾患的患者应采用少量多次放血的原则。静脉放血可使头痛等症状得到改善，但不能降低血小板和白细胞数，对皮肤瘙痒和痛风等症状亦无效。年龄<50岁且无栓塞病史患者可首选此种治疗方法。Business

Use

Only84一线治疗（4）降细胞治疗：高危患者应接受降细胞治疗。对静脉放血不能耐受或需频繁放血、有症状或进行性脾脏肿大、有严重的疾病相关症状、PLT>1

500×10

9

/L以及进行性白细胞增高亦为降细胞治疗指征。羟基脲或α干扰素（IFN-α）为任何年龄PV患者降细胞治疗的一线药物。在年轻患者（<40岁）中，羟基脲应慎用。年长患者（>70岁）可考虑间断口服白消安

。IFN-α用药量为（9~25）×10

6

U/周（分3次皮下注射）。85羟基脲耐药或不耐受标准Business

Use

Only86

二线治疗选择（1）

32

P：

32

P治疗最大的不良反应是远期发生治疗相关性白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）及肿瘤。（2）白消安：2~4

mg/d（3）芦可替尼：被FDA批准用于治疗羟基脲疗效不佳或不耐受的PV患者。推荐起始剂量为20

mg/d，在开始治疗的前4周不进行剂量调整，每次剂量调整间隔不应少于2周，最大剂量不超过50

mg/d。Business

Use

Only87原发性血小板增多症(Essential

Thrombocytosis,ET)88一、诊断流程•

1．病史采集：•

有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭）•

有无血管栓塞病史（中风、短暂性缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓和下肢静脉、肝静脉、门静脉和肠系膜静脉等深静脉血栓）•

建议在初诊时及治疗过程中评估患者疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF

TSS）对患者进行症状负荷评估。

一、诊断流程•

1．实验室检查：•

①外周血细胞计数；•

②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；•

③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；•

④JAK2、CALR和MPL基因突变检测；•

⑤BCR-ABL融合基因；•

⑥C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率、血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和血清铁蛋白；•

⑦肝脏、脾脏超声或CT检查。二、诊断标准

WHO（2016）1.

主要标准：①血小板计数（PLT）≥

450×109/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多；③不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。2.

次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET91三、鉴别诊断1．反应性血小板增多症：最常见的反应性血小板增多的原因有感染、炎症和缺铁性贫血等。2．其他伴血小板增多的血液系统疾病：PV、PMF、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的5q-综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）等。92四、预后判断标准1．ET血栓国际预后积分（IPSET-thrombosis）系统：年龄>60岁（1分），有心血管危险因素（CVR）（1分），此前有血栓病史（2分），Jak2V617F突变阳性（2分）。低危（0~1分）、中危（2分）和高危（≥3分）。各危度组患者血栓的年发生率分别为1.03%、2.35%和3.56%。Business

Use

Only93四、预后判断标准2．ET国际预后积分（IPSET）系统：1.

年龄（<60岁0分；≥60岁，2分）；2.

白细胞计数（<11×10E9/L

0分，≥11×10E9/L，1分）；3.

血栓病史（无0分，有1分）。依累计积分预后危度分组：低危组（0分），中危组（1~2分），高危组（≥3分）。各危度组患者中位生存期依次为没有达到、24.5年和13.8年。Business

Use

Only94五、治疗1.治疗目标是预防和治疗血栓合并症;2.现今治疗的选择主要是依据患者血栓风险分组来加以制定;3.血小板计数应控制在<600

×

109/L，理想目标值为400×109/L。95

1．治疗选择的原则：（1）无血栓病史：

①年龄＜60岁、无CVR或JAK2V617突变者，可采用观察随诊策略；②年龄<

60岁、有CVR或JAK2V617突变者，给予阿司匹林100mg每日1次；③年龄＜60岁、有CVR和JAK2V617突变且PLT<1000×109/L者，给予阿司匹林100

mg每日1次；④年龄≥60岁、无CVR或JAK2V617突变者给予降细胞治疗＋阿司匹林100

mg每日1次；⑤年龄≥60岁、有CVR或JAK2V617突变者给予降细胞治疗＋阿司匹林100

mg每日2次；⑥任何年龄、PLT>1

500×109/