慢性疼痛的概述

慢性疼痛的概述医学生文献学习2024-11-03目录01定义02流行病学03疼痛的解剖生理学基础05慢性疼痛的研究现状——热点与难点04慢性疼痛机制——多样性与复杂性定义01定义一、疼痛的一般定义疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快主观感觉和情感体验。它具有双重属性，既是主观感觉，又伴有组织损伤后的情感反应。二、慢性疼痛的定义相对于急性疼痛而言。指超出一般组织愈合时间（通常为3个月），且无明显生物学意义的持续性疼痛。三、慢性疼痛的影响由于其迁延不愈，临床表现复杂多样，导致准确诊断和有效治疗存在困难。容易引发焦虑、睡眠障碍等心理障碍。四、疼痛的重要地位随着慢性疼痛被定义为一种疾病，受到全世界高度重视。2001年世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第五大生命体征”。流行病学02流行病学一、国内情况常见程度：在国内临床诊疗中，疼痛是极为常见的主诉之一，也是门诊病人就诊的最主要原因。住院病人疼痛情况：一项针对3248人的横断面研究发现，63.36%的住院病人存在疼痛，其中中度疼痛病人占比76%，重度疼痛病人占21.98%，疼痛发生率是其他四大生命体征异常发生率的1.8-2.8倍。止痛药物接受情况：然而，高达一半以上的病人拒绝接受止痛药物治疗，主要原因是害怕毒麻药上瘾以及非甾体药物的副作用。二、国外情况大规模调查情况：国外学者开展了一项涉及15个欧洲国家和以色列的大规模流行病学调查。疼痛经历情况：19%的被调查者曾有过持续6个月以上的中重度疼痛，在这些中重度疼痛病人中，66%为中度疼痛，34%为重度疼痛。相关影响情况：21%患有与疼痛相关的抑郁，61%的人工作能力受到影响。常见疼痛部位：其中，最常见的疼痛部位是头部、颈肩部、背部、腰部、膝关节。疼痛的解剖生理学基础031、传导一、传导过程概述疼痛传导是将外界有害刺激经伤害感受器转化为动作电位的过程。二、伤害感受器特点类型及分布：伤害感受器是一类特殊、游离且无髓鞘的神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节、内脏器官、血管等部位，起到感知外界信息并报警的功能。感知刺激类型：主要能感知机械刺激、温度刺激和化学刺激这三类伤害刺激，以此提醒我们逃避潜在的伤害性刺激，比如极度机械外力、特定温度范围（热刺激>43℃、冷刺激<15℃）或化学环境变化（如pH值、K⁺等）。1、传导三、不同轴突反应特点不同轴突仅对特定刺激产生最佳反应，负责把各种物理或化学刺激转换成动作电位。四、Aδ伤害感受器激活情况Aδ伤害感受器可被低阈值或高阈值的机械刺激（即机械感受器）或温度刺激（温度感受器）激活。其中1型Aδ对热刺激阈值相对较高，需在高于50℃的温度才会被激活。2型Aδ在43℃即可被激活。五、C型伤害感受器激活情况C型伤害感受器可被绝大多数高阈值的温度、机械和化学刺激所激活。2、传递一、疼痛传递过程概述疼痛传递是将动作电位传递至大脑中枢的过程，主要经过背根神经节、脊髓神经元、脑干和间脑神经元这三个主要元件。二、外周传入神经纤维分类按照Erlanger和Gaser的分类法，外周传入神经纤维可分为Aa、Aβ、Aδ和C纤维。在生理状态下，人体仅有Aδ和C纤维传递疼痛信号。三、疼痛信号在脊髓的投射情况Aδ纤维投射：疼痛信号进入脊髓后，细的有髓鞘Aδ纤维一般投射于边缘区或Rexed分区I层、Ⅱo层（内部的腹侧区域）。C纤维投射：无髓鞘的C纤维主要投射于Rexed分区I层、Ⅱ层，不过内脏C纤维可扩展超过五个阶段，能广泛投射于同侧Rexed分区I层、Ⅱ层、X层，以及对侧Rexed分区V层、X层。Aβ纤维投射：粗的、有髓鞘的Aβ纤维止于Rexed分区Ⅲ~V层。2、传递四、伤害性感受投射神经元分类及特点广动力范围神经元（WDR）：广泛分布于Rexed分区I层、Ⅱo层、V层、V层、X层。这种神经元可以被所有感觉刺激激活。伤害特异性神经元：主要位于Rexed分区I层、Ⅱo层。它主要接收初级高阈值纤维传入的冲动信号，且只能被伤害性刺激激活。五、疼痛闸门控制学说低阈值的Aβ纤维传入广动力范围神经元，可抑制广动力范围神经元对伤害性刺激的反应，这就是疼痛闸门控制学说的原理。3、感知一、疼痛感知的产生机制疼痛的主观感受由初级和次级躯体感觉以及边缘皮质协调激活而产生。二、“疼痛矩阵”相关内容发现方式：早期以健康受试者为研究对象的神经功能影像学研究发现了在疼痛处理过程中最常激活的脑区，这些脑区相互链接构成“疼痛矩阵”。疼痛通路分类及组成：外侧旁路：主要负责疼痛躯体感觉的调控，涵盖疼痛的定位和持续时间等方面。由初级躯体感觉皮质、次级躯体感觉皮质、顶岛盖和后脑岛组成。内侧旁路：主要负责疼痛的情绪调控，比如疼痛所引起的不愉快程度，且具有一定自我保护作用。由丘脑内侧核、前脑岛、前扣带皮质和前额叶皮质组成。三、“疼痛连接体”相关内容概念提出：有研究者认为，疼痛本身是一种动态变化的体验，其处理过程由“疼痛连接体”进行编码。含义解释：它是整合了疼痛的认知、情感和感觉运动因素的脑功能网络，是目前疼痛脑机制研究中的重要进展，与传统的“疼痛矩阵”概念存在不同之处。4、调制一、调制发生部位及参与因素发生部位：疼痛调制主要发生于脊髓后角。参与因素：多种神经递质系统参与其中，会使疼痛信号出现增强与降低的情况（即中枢敏化现象）。二、脊髓之上中枢系统的下行调控作用双重效果：脊髓之上中枢系统的下行调控对脊髓后角神经元有抑制（针对急性疼痛控制）和易化（针对慢性疼痛确立与维持）的双重效果。代表通路：主要以中脑导水管周围灰质（periaqueductalgray，PAG）和延髓头端腹内侧（rostralventromedialmedulla，RVM）通路为代表。三、RVM神经元的分类及特点分类依据：既往研究根据RVM神经元对躯体伤害性刺激的反应进行分类。分类情况：ON细胞：属于易化性的，其活化会诱发痛觉过敏。OFF细胞：是抑制性的。还有中立细胞（此处虽未详细阐述中立细胞特点，但明确了其在分类体系中的存在）。慢性疼痛机制——多样性与复杂性041、痛觉调制的外周机制——外周伤害性感受器的作用一、外周敏化过程机制：各种伤害性刺激可使传入神经纤维末梢上特异的受体或离子通道感受阈值降低、数量增加，或通过上调电压依赖性钠离子通道增强初级传入神经纤维末梢细胞膜的兴奋性。如此一来，正常情况下不能引起疼痛的低强度刺激也能激活伤害性感受器，此即外周敏化过程。结果：外周敏化会使神经营养因子释放增加，促使Aβ纤维异化传导伤害性刺激，导致外周传入脊髓后角的信号增多。主要表现为以下三种形式：伤害性感受器的激活依赖性敏感化。伤害性感受器的调制。非伤害性感受器的活化。1、痛觉调制的外周机制——外周伤害性感受器的作用二、外周敏感化的影响传入神经纤维末梢对伤害性刺激并非简单换能作用，在外换能过程中发生主动性变化。具体表现为将原本传导正常感觉的Aβ纤维的中枢终支发出芽支，深入到脊髓的Ⅱ板层，使得低阈值的Aβ感受器兴奋疼痛神经元，进而产生疼痛感觉。三、交感神经系统介入相关假说“直接耦联”假说：神经损伤诱导交感神经轴突芽生并围绕损伤区域和脊髓DRG感觉神经元。其释放的去甲肾上腺素作用于α₂肾上腺素受体，导致外周伤害感受器敏化，进而促使外周敏化机制进一步导致中枢过度兴奋和中枢敏化发生。“间接耦联”假说：认为去甲肾上腺素释放后通过介导其他致痛化学物质和其对应的受体发生作用而导致疼痛，但此假说尚需进一步验证。2、痛觉调制的中枢机制一、闸门控制学说学说提出：1965年，Melzack和Wall受Wille的感觉交叉理论影响提出闸门控制学说。认为节段性调制的神经网络由初级传入A和C纤维、后角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成，SG细胞起关键闸门作用，Aa/Aβ纤维兴奋SG细胞关闭闸门（T细胞），Aδ/C纤维抑制SG细胞开放闸门。后续调整：20世纪70年代到80年代，Melzack和Wall等进一步调整修订，认为影响疼痛的闸门有输入纤维、髓内分节段反应和下行控制三个方面，且强调心理因素对疼痛的影响和下行抑制通道的作用。学说局限：该学说基于生理状态下脊髓痛觉信息传递机制研究结果，对病理性痛觉过敏、触诱发痛和自发痛（包括幻肢痛）的解释尚不全面。2、痛觉调制的中枢机制二、内源性痛觉调制系统内源性阿片肽发现：1975年发现脑内存在内源性阿片肽，有亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽等，后归纳出脑啡肽、内啡肽和强啡肽三大类。系统构成：20世纪70年代提出的内源性痛觉调制系统包括脑内具镇痛作用的结构及相关化学物质形成的神经网络。实验证明脊髓之上中枢系统下行调控对脊髓后角神经元有抑制（急性疼痛控制）和易化（慢性疼痛确立与维持）双重效果，主要通过中脑导水管周围灰质和延髓头端腹内侧通路实现。相关结构及物质：脑内许多结构如脑干的中缝背核、蓝斑，下丘脑的室旁核、视上核和弓状核，边缘系统的海马、隔区和杏仁等都有镇痛作用。除阿片肽外，5-羟色胺、乙酞胆碱和加压素等也是内源性痛觉调制的基础，更多调控系统有待进一步研究。2、痛觉调制的中枢机制三、中枢敏化（一）脊髓后角神经元的敏化机体受急性和持续性有害刺激时，传入感觉纤维释放谷氨酸，激活AMPA受体，脊髓后角神经元建立对伤害性和牵伸刺激的初始基线反应。AMPA受体使突触后膜去极化，移开堵塞通道的Mg²⁺后激活NMDA受体，Ca²⁺通道开放，NMDA受体依赖Ca²⁺内流触发系列信号级联，激活各类蛋白激酶，导致NMDA受体磷酸化、通道开放时间延长和细胞膜去极化等效应，在快速高强度刺激C纤维、外周神经损伤和炎症反应时可致脊髓后角神经元高反应和过活跃，即中枢敏化。2、痛觉调制的中枢机制三、中枢敏化（二）下行抑制性调制系统功能的抑制下行抑制性调制系统靠内源性脑啡肽、去甲肾上腺素和5-羟色胺等控制疼痛信号。但慢性疼痛常出现γ-氨基丁酸能、甘氨酸中间神经元凋亡及内生阿片受体系统受损，导致疼痛抑制性机制弱化，中枢神经网络兴奋性提高，出现中枢敏化现象。（三）上脊髓神经元的敏化和下行调制系统活性的改变研究表明脊髓以上的丘脑、大脑皮质躯体感觉区及中脑灰质的神经元参与痛觉过敏，神经损伤后下行易化调制系统功能改变可能参与脊髓敏化的维持。（四）胶质细胞的作用神经胶质细胞激活与痛觉过敏产生和疼痛持续状态密切相关，激活后能产生释放大量细胞因子、炎性介质和神经活性物质等，触发系列复杂反应，释放神经活性因子参与脊髓疼痛调制过程，导致痛觉改变或痛觉过敏。慢性疼痛的研究现状——热点与难点051、疼痛相关的信号通路一、MAPKs信号通路对疼痛的调节作用：神经损伤后，MAPKs发生磷酸化，随后依次激活神经元、胶质细胞和星形胶质细胞，进而改变伤害感受信号的传导，最终导致疼痛行为的发生。二、ERK1/2信号通路参与疼痛信息处理部位：ERK1/2参与了背根神经节、脊髓背角和杏仁核等部位疼痛信息的处理。在炎性疼痛中的作用：在炎性疼痛动物模型中，MAPKs通过代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）激活ERK1/2信号通路，并调节钾离子通道Kv4.2的活性，从而导致伤害感受性神经元敏化。三、JNK信号通路在多种外周神经损伤模型中的表现：在多种外周神经损伤模型，如神经损伤所致的神经病理性疼痛、组织损伤诱发的炎性疼痛和肿瘤生长诱发的癌性疼痛中，均会出现脊髓JNK通路的长期激活。抑制其激活的效果：抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）的激活可缓解部分动物模型的疼痛行为学表现。四、研究意义对这些信号通路（MAPKs、ERK1/2、JNK等）的深入研究有可能帮助发现疼痛治疗的新靶点，为病人带来新的希望。2、神经胶质和疼痛一、关键机制阐述胶质细胞的激活以及神经胶质间的相互作用是最新提出的慢性疼痛的关键性机制。二、具体作用过程细胞激活因素：脊髓背角的星形胶质细胞与小胶质细胞在感染、缺血、机械压迫、炎症等多种刺激下会被激活。后续反应及影响：激活后会上调环加氧酶-2（COX-2），进而产生前列腺素E₂。同时会释放大量神经活性物质，比如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等。这些物质会调节突触传递，促使可塑性改变，增强突触与网络成熟，最终促进神经性疼痛回路的建立。三、相关模型中的体现在损伤后模型、炎症模型、中枢脱髓鞘病变和糖尿病等情况中均发现了胶质细胞的激活，进一步说明了胶质细胞激活与慢性疼痛之间存在紧密联系。3、神经可塑性与疼痛记忆一、疼痛记忆概念及意义概念提出：疼痛记忆的概念最早在40年前由Melzack等提出，有助于理解疼痛慢性化的机制。产生影响：现代脑科学研究表明，持续几分钟以上的疼痛会在神经系统留下痕迹，引发神经系统可塑性改变，虽对损伤后组织修复和存活有重要意义，但也促使急性疼痛向慢性化转变。二、疼痛记忆的主要学说（一）外周感受器相关学说外周感受器基因表达发生变化，使得这些重要神经元的表型和功能出现永久性改变，进而导致疼痛可塑性改变。（二）神经突触相关学说脊髓后角、海马、皮层区域的神经突触的长时程动作电位变化在慢性疼痛的维持方面发挥着重要作用。4、交感神经系统与慢性疼痛一、交感神经系统在疼痛产生中的作用确认通过系统性研究以及实验性疼痛模型的研究，已经明确了交感神经系统在疼痛产生过程中发挥着作用。二、外周神经损伤后交感去甲肾上腺素能神经元的影响在外周神经损伤后，交感去甲肾上腺素能神经元会在多个方面对传入神经功能产生影响。三、“耦联”现象及相关疼痛表现“耦联”位置：在体复制的动物模型的神经损伤研究表明，交感-初级传入神经元的“耦联”可能出现在神经损伤区及其附近，也可能在远离损伤区的地方。临床相关疼痛：基于上述“耦联”情况，临床上常常会出现一类特殊的交感神经相关疼痛。5、慢性疼痛的发生与认知的关系一、慢性疼痛病人认知功能损伤表现众多研究显示，多数慢性疼痛病人存在认知功能损伤，具体体现于以下方面：记忆方面：可能出现记忆功能的减退或异常。注意方面：注意力难以集中或维持。执行任务速度方面：完成各项任务的速度变慢。对认知性任务反应速度方面：对认知性任务的反应变得迟缓。语言能力方面：语言表达或理解能力可能受到影响。心理适应性方面：心理适应新情况、新任务的能力下降。5、慢性疼痛的发生与认知的关系二、疼痛对决策任务执行的影响人类脑成像研究发现，与情绪决策有关的脑区会被疼痛激活，这意味着疼痛或许会干扰决策任务的顺利执行。三、阻碍进一步揭示疼痛对认知影响的因素虽然有上述发现，但仍存在一些基本问题阻碍了我们深入了解疼痛对认知的影响：神经系统损伤与疼痛