抗恶性肿瘤药物-3

抗恶性肿瘤药物概述所谓肿瘤：是一种细胞的异常增殖。肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。恶性肿瘤发病机制与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。外源性因素：来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素：则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。#抗肿瘤药：凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细胞，控制肿瘤的增长的药物治疗恶性肿瘤的三大手段：药物治疗、外科手术、放射治疗。一、抗肿瘤药的分类细胞毒类非细胞毒类第一节细胞毒类抗肿瘤药物细胞毒类抗肿瘤药分类：（一）根据抗肿瘤作用的生化机制影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物抑制蛋白质合成与功能的药物（二）根据药物化学结构和来源分类烷化剂：氮芥类抗代谢药：嘧啶嘌呤类抗肿瘤抗生素：丝裂霉素博莱霉素等抗肿瘤植物药：长春碱类其它（铂类、酶）：铂类配合物（卡铂）周期非特异性药周期特异性药物（三）根据药物作用的周期细胞周期非特异性药物的特点：直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加细胞周期特异性药物的特点：仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。#肿瘤的耐药性定义：肿瘤细胞对某一种或多种抗肿瘤药物发生抗药性，是肿瘤化疗失败的重要原因天然耐药性:抗药性可在治疗一开始就出现获得性耐药性:开始化疗有效，以后失败多药耐药性:即肿瘤细胞对多种抗肿瘤的均产生耐受，其可能原因：耐药机制：改变胞膜透性：降低药物入胞量；产生特殊膜蛋白（P-糖蛋白）：加速药物从胞内的泵出；改变代谢途径：使抗代谢药物失去作用靶点；产生耐药基因：其表达产物可修复被药物损伤的DNA，并阻碍肿瘤细胞凋亡。常用的细胞毒性抗恶性肿瘤药物即抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。一、干扰核酸生物合成的药物主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成；瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性；选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌单核细胞白血病二、影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基；抗瘤谱广,选择性高；作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应

交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂或复制时碱基配对错码

DNA结构和功能损害/细胞死亡。药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效卡莫司汀非特异性破坏DNA结构

脑瘤；骨髓瘤；恶性淋巴瘤2.破坏DNA的铂类配合物药物作用时期作用机制临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢癌，睾丸癌等。3.破坏DNA的抗生素类药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性（G2;S期）与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）4.拓朴异构酶（I或II）抑制药药物作用时期作用机制临床应用喜树碱（CTP）非特异性（S期）干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ胃癌；绒癌；急慢粒恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素类依托泊苷S;G2期干扰DNA拓扑异构酶II肺癌；睾丸癌；恶性淋巴瘤等。三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星药物作用时期作用机制临床应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎；霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌四、干扰蛋白质合成与功能的药物微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇干扰核蛋白体功能药物如：三尖杉生物碱类影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶药物作用时期作用机制临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病（一）近期毒性之一：共有的毒性反应（1）骨髓毒性：白细胞，血小板减少（2）胃肠毒性：恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见）（3）毛囊毒性：皮肤及毛发损害，脱发细胞毒性抗肿瘤药的不良反应（二）近期毒性之二：特有的毒性反应

肾毒性及膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂神经毒性：长春新碱耳毒性：顺铂免疫抑制、肝毒性

（三）远期毒性

不育、致突变、致畸致癌第二原发性肿瘤第二节非细胞毒类抗肿瘤药物一、调节体内激素水平的药物已证实一些肿瘤对内分泌存在依赖性，通过改变体内内分泌环境的平衡来控制和治疗肿瘤的方法称作肿瘤的内分泌治疗；对于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，内分泌治疗常作为首选的治疗手段他莫昔芬（tamoxifen）为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的雌激素受体结合；药物-受体复合物不易解离，组织受体的循环应用，也是作用机制之一；上调转化生长因子β生成，此因子减少与恶性肿瘤的发展有关；对蛋白激酶C有特异性抑制作用；抗骨质疏松作用。临床应用乳腺癌术后辅助治疗，用于雌激素受体阳性者，特别是绝经后年龄60岁以上的患者疗效较好。晚期乳腺癌，或治疗后复发者。对皮肤、淋巴结及软组织转移疗效较好。二、分子靶向治疗什么是靶向治疗？目前没有公认的定义广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向

肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法3536传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤；肿瘤细胞的耐药；疗效提高不明显；对某些类型肿瘤的治疗力不从心；毒副反应明显。37分子靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用；具有更高的疗效；对肿瘤相关分子靶点的特异性作用；对耐药性细胞的杀伤作用:杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小分子靶向治疗药物分类按照分子量大小分类小分子化合物：如易瑞沙等大分子药物：如单克隆抗体根据作用机制分类：单克隆抗体：如美罗华酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯血管生成抑制剂：如贝伐单抗细胞分化诱导剂：如维甲酸其它：如131I，蛋白酶体抑制剂38单克隆抗体抗CD20的嵌合抗体，FDA批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体；95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤中表达CD20；治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤。

40利妥昔单抗（美罗华，Rituximab)41以EGFR为靶点的人-鼠嵌合型IgG1抗体；直接抗肿瘤作用：阻碍EGFR的配体与其结合；诱导凋亡；提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活的重要蛋白质的表达；间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应；抑制缺氧诱导因子(HypoxiaInduceFactor，HIF)表达，抑制肿瘤血管生成西妥昔单抗（cetuximab,爱必妥）Ｋ-RAS基因突变的晚期结肠癌患者无效;可提高多种标准化疗药物如伊立替康、5-FU、顺铂和紫杉醇的疗效。其提高化、放疗疗效的主要机制为阻止DNA受损的细胞的修复和促进放疗诱导的肿瘤细胞凋亡。

42爱必妥的临床应用头颈部鳞癌BONNER研究（III期）西妥昔单+放疗用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局部控制时间和中位生存期（24.4个月和49.0个月）均显著高于单纯放疗（14.9个月和29.3个月；目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和欧盟获得批准。43爱必妥的临床应用爱必妥联合以铂类为基础的治疗ProgressunderplatinumOctober15,1998Post-treatmentwith1cycleofERBITUX+platinumNovember9,1998ShinDM,etal.ClinCancerRes2001;7:1204–1213非小细胞肺癌：多项西妥昔单抗用于非小细胞肺癌的II期临床研究显示，在化疗的基础上加用西妥昔单抗有延长生存和提高有效率的趋势，III期临床研究也得出了阳性结果。45爱必妥的临床应用80%以上的患者可能出现皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15％症状严重。皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕。痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。皮疹的发生频率呈剂量依赖性。46爱必妥的不良反应：皮肤反应47爱必妥的不良反应：皮肤反应痤疮样皮疹48爱必妥的不良反应：皮肤反应抑制血管生成的常用药物贝伐单抗（阿瓦斯丁,Avastin）抗VEGF的单克隆抗体与化疗联用的安全性已证实应用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌的一线治疗。49小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（格列卫，瑞士诺华）苯胺嘧啶的衍生物，特异性的酪氨酸激酶抑制剂；用于一线不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。51吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌,