肾性贫血的临床实践指南

广州市第一人民医院肾内科陈敢主要内容肾性贫血的定义透析患者肾性贫血纠正的靶目标值肾性贫血的临床实践指南CKD贫血主要治疗措施ESA治疗

铁剂治疗

KDOQI（2006）的贫血诊断标准：外周血中血红蛋白（Hb）低于正常值的下限，可伴有红细胞计数（RBC），血球压积（Hct）的下降。贫血的定义：男性：Hb<13.5g/dL女性：Hb<12.0g/dL贫血的诊断：肾性贫血的定义2肾功能衰竭EPO产生不足肾性贫血肾功能正常红骨髓EPO红细胞生成正常红细胞生成减少血浆中尿毒症毒素干扰骨髓造血；或者破坏红细胞的正常生命周期01肾功能进行性减退，ESRD02快速发生发展的心血管疾病A早期EPO治疗延缓CKD的发展BNDT2001；16：307CCcr的变化（ml/min1.73m2/month）DP＜0.01epoetinvsnoepoetinEEpoetin（n=20）Noepoetin（n=42）贫血是一般人群CVD的独立危险因素（ARIC研究）JAmCollCardiol2002；40：27贫血增加CVD病人的死亡率AmJMed2003；114：112贫血是LVH的危险因素，50%CKD和75%透析病人存在LVHAJKD1998；32：S112EBPG2004EBPG2004P＜0.001；Ccr＜25vsallothers贫血LevinA.AmJKidneyDis1999;34:125LVHLVH%Ccr（ml/min）＞5035-4925-34＜25平均Hb（g/dl）14.113.212.511.4**血色素水平影响ESRD病人的死亡率EBPG2004Hgb>8.8g/dl

P=0.03N=432Hgb≤8.8g/dl

06121824303642485460Time(months)CumulativeProportionSurvivingFoleyRN，AJKD1996；28：53MaJZ.JAmSocNephrol1999；10：610透析病人的前瞻性研究显示生存率改善与血球压积的持续增加有关。LocatelliF.NephrolDialTransplant1998；13：1642意大利＞5,000透析病人的登记资料示EPO治疗使相对死亡率降低30%。1265431906年Carnot首先发现促红细胞生成素1986年rHuEPO开始应用于临床1997年美国NKF-K/DOQI发布1999年欧洲EBPG发布2004年欧洲新版EBPG发布2006年新版NKF-K/DOQI发布123456原则上出现肾性贫血即应开始治疗，国内往往开始较晚，常在Ｈb达90～100g/L才用。指征：1靶目标值：DOQI指南(2001):Hb110～120g/L,Hct0.33～0.36欧洲指南:Hb>110ｇ/Ｌ,Hct>0.33DOQI指南(2006):Hb≥110ｇ/Ｌ,不超130ｇ/Ｌ国内多数病人仅维持Hb100g及Hct0.302初始用量：美国DOQI指南：皮下注射每周80～120IU/kg欧洲指南：每周50～150IU/kg。贫血重、高血压不重剂量宜偏大，反之偏小根据Hb与Hct调整用量，每月Hb上升速度以10～20g/L为宜维持剂量：因人而异,一般约为起始量的2/3～3/4。1每周皮下注射300IU/kg(每周20000IU)以上仍不能达到或维持Hb目标值时，即为EPO抵抗。2EPO抵抗原因甚多，以铁缺乏最常见，分为绝对铁缺乏及功能铁缺乏。3补铁治疗后，最适SF为200～500μg/Ｌ，不超过800μｇ/Ｌ；最适TAST为0.3～0.4，不超过0.5。4静脉补铁优于口服补铁，蔗糖铁罕见过敏反应，也不易引起急性铁中毒，最安全。约20%患者在治疗过程中出现高血压，若高血压控制不佳还可能发生癫痫。此时应及时给予或增加降压药物治疗。适当减少用量，透析患者增加透析超滤量,均有助于降压。最佳临床实践指南目的：为大多数患者达到临床最佳结果提供循证的推荐EBPG2004表1

证据分类

类别证据来源

Ⅰ从多个设计良好的RCT通过荟萃分析获得；或来自把握度高的随机对照临床实验

Ⅱ至少有一项设计良好的RCT；或来自把握度较低的随机对照实验

Ⅲ来自设计良好的非随机对照、前后对照、队列研究或配对的病例对照研究（半实验性）

Ⅳ来自设计良好的非实验性研究，如对比性和相关性描述性研究和病例分析

Ⅴ来自病例报道和临床实例分级证据来源表1

证据分类EBPG2004Ⅰ类证据或多个Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据且结果均一致

来自Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据且结果基本一致

来自Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据但结果不一致

缺乏证据或证据甚少治疗CKD及ESRD患者贫血指南欧洲EBPGNDT1999NDT2004美国NKF-K/DOQI19972000200620071EuropeanDialysisandTransplantAssociationEuropeanBestPracticeGuidelines欧洲EBPGTheNationalKidneyFoundationKidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative美国NKF-K/DOQI2Ⅰ贫血的评估EBPG2004

1、哪些患者应该被评估和什么时候应该开始检查？

2、什么是检查CKD患者贫血的适当方法？

3、肾性贫血的诊断

1、什么是贫血治疗的适当的血红蛋白目标值？

2、什么是贫血治疗时适当的铁目标值？

1、用刺激红细胞生成药物治疗贫血

2、贫血的铁剂治疗

3、贫血治疗应提供最佳的透析

4、贫血治疗除了铁剂外用维生素和辅助剂治疗

5、通过改善营养治疗贫血

6、贫血的输血治疗

1、不能达到或维持血红蛋白目标水平

2、抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血Ⅱ贫血治疗的目标值Ⅲ肾性贫血的治疗

Ⅳ对治疗反应未如愿

EBPG2004Ⅰ贫血的评估Ⅰ贫血的评估推荐

I.所有与慢性肾脏疾病(CKD)相关的慢性贫血患者,不管是肾脏病哪一期，也不管是否要肾替代治疗都应该检查治疗的可能性。CKD的患者，当血红蛋白（Hb）浓度经过年龄和性别校正后低于正常人Hb水平的平均值两个标准差（即<95%）时应该进行贫血的检查：

-成年女性患者Hb〈11.5g/dl<11g/dl(Hct<33%)-成年男性患者Hb<13.5g/dl<12g/dl(Hct<37%)-

年龄>70岁的男性患者<12.0g/dlN(证据水平B级)贫血的评估推荐.考虑对CKD患者开始用刺激红细胞生成药物(ESA)治疗之前,完成最初的临床和实验室评估，除了相对促红素缺乏外要评估贫血的其他可能原因。（证据水平C级）12Ⅰ贫血的评估推荐I.(续)评价贫血的实验室指标包括以下参数：

-血红蛋白浓度-评价贫血的程度

-红细胞指数[红细胞平均体积(MCV)和红细胞平均血红蛋白量（MCH）]-评价贫血的类型

-绝对网织细胞计数-评价红细胞生成活性

-血浆/血清铁蛋白浓度-评价铁储存

-以下任一项测定反映红血球生成时可利用的功能性铁：

低色素性红细胞的百分比（HRC）N

血浆/血清转铁蛋白饱和度（TSAT）TSAT=血清铁×100/TIBC

网织红细胞血红蛋白量(CHr)N-血浆/血清C-反应蛋白（CRP）-评价炎症（证据水平B级）

EBPG2004Ⅰ贫血的评估推荐

NII.如最初的临床和实验室评估提出的那样，进一步检查应包括以下各项：

-评估胃肠道隐性失血-血清B12和红细胞叶酸浓度-血清/血浆的全段的甲状旁腺素（iPTH）浓度-白细胞计数，分类，和血小板数-溶血试验（血浆/血清结合珠蛋白水平，乳酸脱氢酶，胆红素，Coomb试验）-血浆/血清和（或）尿蛋白电泳/免疫印迹-血清铝-对某些患者进行Hb电泳和骨髓检查（证据水平B级）有明显的肾功能损害在检查中除了CKD,未发现导致贫血的其他原因（证据水平B级）推荐I.如有以下情况，贫血的诊断最可能是由于促红素缺乏引起的：贫血的评估EBPG2004Ⅱ

贫血的治疗目标logo贫血的治疗目标推荐I.一般说来，CKD患者不管年龄,性别或种族应该维持的血红蛋白目标浓度为Hb>110g/L[血细胞比容（Hct）>33%]-或在开始治疗的4个月内达到这个目标值。DOQI指南(2006):Hb≥110ｇ/Ｌ,不超130ｇ/Ｌ贫血的治疗目标推荐.确切的Hb浓度>11g/dl的定义应该结合每个患者，考虑性别，年龄，种族，疾病活动性和合并症。在HD患者中，透析前Hb浓度不要超过14g/dl，因为会引起透析后血液浓缩相关的不良后果。(证据水平C级)级或Ⅲ级以上(表2,附录C)]的患者不推荐Hb浓度>12g/dl,除非有持续严重的症状(如心绞痛)另当别论。有严重心血管疾病[定义为纽约心脏协会充血性心衰分级中的除非有新的资料，糖尿病，特别是同时合并外周血管疾病的患者中，推荐谨慎小心升高患者Hb浓度到>12g/dl的水平。(证据水平A级)在慢性低氧性肺部疾病的患者，可能从更高的Hb目标值获益。（证据水平C级）贫血的治疗目标推荐.有明显合并症的患者的最适Hb浓度可能不同：（证据水平C级）指南Ⅱ–2什么是贫血治疗时适当的铁目标值？贫血的治疗目标推荐.应该使CKD患者处于铁平衡中或有足够的铁储备来维持(或达到)血红蛋白浓度>11g/dl[血细胞比容(Hct)≥33%](证据水平B级)Ⅱ贫血的治疗目标推荐Ⅱ.为了达到和维持Hb浓度的目标值，应该给予所有的患者足够的铁剂以达到以下目标值：Ⅳ.血清铁蛋白>100ug/l低色素性红细胞<10%[或转铁蛋白饱和度(TSAT)>20%,或网织红细胞血红蛋白量(CHr)>29pg/cell]。（证据水平B级）

在实践中，为了达到这些推荐的最低标准,有必要使所有接受治疗者达到以下目标值：血清铁蛋白200-500ug/l低色素性红细胞<2.5%(或TSAT30-40%,或CHr∽35pg/cell)（证据水平C级）EBPG2004Ⅲ肾性贫血的治疗Ⅲ肾性贫血的治疗推荐I.对所有血红蛋白（Hb）水平持续(即至少间隔两周测两次)低于11g/l[血细胞比容<33%],已排除贫血其他原因(见指南I.2)的CKD患者，都应该给予刺激红细胞生成药物（ESAs）。这相当于：

CKD(1-5期)发生贫血的患者

CKD第5期接受血透或腹透治疗的患者肾移植患者有慢性肾功能不全和贫血(证据水平A级)肾性贫血的治疗1推荐2.给药途径推荐根据被治疗的患者群和使用的ESA类型而定的3对于HD患者来说，静脉内用药（i.v.）舒适、方便4可能更可取，但皮下注射(s.c.)能大大减少对ESA5的需要量。（证据水平A级）6未透析治疗的CKD患者和肾移植患者，从经济和实7用的理由，倾向皮下注射epoetinbeta(促红素β)。8因为经济原因，透析患者皮下注射促红素β更可取。9（证据水平A级）10Ⅲ肾性贫血的治疗推荐Ⅱ(续)-由于促红素α（(Eprex®,Erypo®)皮下注射有引起CKD患者纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的危险，在欧洲的很多国家（包括欧盟的所有成员国）中，不允许皮下注射。（证据水平B级）

EBPG2004Ⅲ肾性贫血的治疗推荐Ⅲ.ESA的给药次数受多种因素影响，包括剂量，给药途径，治疗阶段，使用的ESA类型和被治疗的患者群。

-接受促红素α或促红素β静脉注射的血透患者，不论在纠正或维持阶段，每周应给药三次。没有证据支持静脉注射促红素α或促红素β每周给药一次。然而在一些血透患者中，促红素β皮下给药剂量频率可以减至每周一或二次。（证据水平A级）-对于CKD腹透和肾移植患者，促红素β在纠正阶段每周皮下注射三次，维持阶段每周皮下注射一次。（证据水平C级）肾性贫血的治疗1推荐2.用来纠正肾性贫血的ESA的开始用量与多种因素有关，如贫血的程度和贫血的原因。3在纠正阶段ESA开始的用量通常应比维持阶段用量4高20％－30％。5（证据水平B级）6Ⅲ肾性贫血的治疗推荐Ⅴ.ESA的用量要根据Hb的水平调整。

在纠正阶段，Hb水平应该每2－4周检测一次。起初的Hb水平的增长率应为每月1－2g/dl,Hb水平改变低于1g/dl的提示可能需要逐步调整每周总的ESA量的25％（上调或下调）。如Hb水平增长速率每月超过2g/dl是不适宜的，应该暂时停用ESA或每周量减少25％－50％。（证据水平C级）肾性贫血的治疗推荐(续)在维持阶段，当Hb水平稳定时，每1－2月检测一次Hb水平，对未接受透析治疗的CKD患者，间隔时间还可更长一点。Hb水平变化超过1g/dl提示需要逐步调整每周总的ESA量的25％（上调或下调）和（或）根据ESA的类型调整用药次数。（证据水平C级）0102EBPG2004Ⅲ肾性贫血的治疗推荐Ⅵ.所有的CKD患者都应该严密监测血压，特别是刚开始用ESA治疗的患者直到Hb达目标值为止。CKD患者无论是否接受ESA治疗，血压控制的目标值应该是一样的。与ESA治疗相关的血压升高，可能需要以下一项或多项策略控制。接受透析治疗的患者，增加超滤以减少细胞外液体量。但对于透析前Hb浓度在正常范围的患者超滤要小心。对所有的CKD患者，可能需要开始降压治疗或增加已有的降压药物。特别是如果患者的Hb浓度迅速增加，ESA的量可能需要减少。（证据水平B级）选择耐受性好的铁剂，一般认为蔗糖铁是静脉用铁剂中最安全的，其次是葡萄糖酸铁。01（证据水平B级）02Ⅲ肾性贫血的治疗推荐Ⅱ.在CKD患者中，常规补充低量的维生素并不能增加血红蛋白（Hb）水平。然而用治疗剂量的特定的维生素合并ESA治疗可帮助贫血的控制。维生素E治疗可以减轻氧化应激，这和氧化应激对ESAs治疗抵抗相关。HD前6小时给单次口服维生素E（1200IU）配合强化静脉注射铁剂，长期可以防止氧化应激相关的疾病。（证据水平B级）校正受损的维生素C状态能减少对ESA治疗的抵抗（低反应性）和加强对维生素E治疗效应。高剂量维生素C静脉注射需要监测。（证据水平B级）常规补充叶酸或维生素B12对血透患者有充足的混合饮食者，一般并不必需。（证据水平B级）指南Ⅲ–5通过改善营养治疗贫血EBPG2004I.CKD患者处于发生蛋白质-能量营养不良01推荐03肾性贫血的治疗（证据水平C级）02导致贫血。给与维持性透析治疗的患者足够的营养和透析，是预防和治疗CKD患者PEM的重要组成部分。（PEM）的危险，应监测营养状况，PEM会肾性贫血的治疗推荐.CKD特别是那些等待肾移植的患者，尽可能避免输红细胞。(证据水平B级)EBPG2004Ⅳ对治疗反应未如愿对治疗反应未如愿推荐I.当接受促红素超过300IU/kg/周(∽20000IU/周)治疗仍不能达到血红蛋白（Hb）目标浓度，或持续需要这么高的剂量来维持目标值的患者，应怀疑对刺激红细胞生成药物（ESAs）抵抗。（证据水平B级）12对治疗反应未如愿推荐.最常见的对ESAs不完全