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文档简介

【靶点Talk】TIM-3，肿瘤免疫治疗新兴靶点TIM-3，众多新兴免疫检查点中一种有希望的抑制性受体，其单一疗法或与抗PD-1/PD-L1药物组合的临床试验初见成效。今天靶点科普给大家带来TIM-3作用机制和临床研究进展：1TIM-3的“简历”TIM-3（T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3，又称CD366、HAVCR2）是一种负调控的免疫检查点蛋白。表达于CD4+T细胞亚群（Th1/Th17细胞）调节性T细胞(Tregs)、CD8+T细胞亚群(Tc1)以及天然免疫细胞（DC、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞）TIM-3配体TIM-3有多个配体，如半乳糖凝集素9（Galectin-9，主要配体）、癌胚抗原细胞粘附分子1（CEACAM-1）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）。TIM-3信号通路当TIM-3未与配体结合时，与BAT3（HLA-B关联转录因子3）相互作用，并通过酪氨酸激酶LCK募集维持T细胞活化。当TIM-3与配体结合后，BAT3从TIM-3中释放出来，Fyn结合上去，从而使TIM-3发挥其抑制功能。多数靶向TIM-3的抗体阻碍配体与TIM-3的结合，从而维持TIM-3与BAT3的结合状态。TIM-3的抑制作用TIM-3的主要作用是抑制T细胞的活化、增殖，减少正向调控免疫应答的细胞因子的产生，在抗肿瘤的免疫过程中发挥负调控作用，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。TIM-3与其配体(Galectin-9)结合导致辅助性T细胞(Th1/Th17)凋亡，减弱对其它免疫细胞的激活和分化。2.CD8+T细胞与半乳糖凝集素9（Galectin-9）结合后导致T细胞耗竭和IFN-

γ和TNF-

α的分泌降低。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）与肿瘤相关树突状细胞（DCs）上的TIM-3结合，抑制DC细胞介导的先天免疫反应。肿瘤微环境中的Tregs高表达TIM-3，并分泌IL-10，抑制效应性T细胞功能。2TIM-3靶点研究进展根据药融云数据统计，全球共有52个TIM-3靶点相关项目正在推进，目前国内外尚无已上市药物。TIM-3靶点临床在研管线竞争程度中等，临床III期两个（诺华、GSK）、临床II期5个（罗氏、百济神州、BMS等）、临床I期6个（维立志博、恒瑞、上海健信生物等），主要适应症为急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）、非小细胞肺癌等实体瘤。单克隆抗体21项信达生物开发的差异化IBI104可有效引起TIM-3内吞，从而关闭整个TIM-3介导的信号传导，与PD-1抗体联用时显示出有效的抗肿瘤作用。双抗8项健信生物PD-1/TIM-3双抗

（LNL-005）为国内首个申报临床的TIM-3双抗，临床前药效显示对PD-1单药以及与TIM-3抗体联和用药均无效的肿瘤有显著抑制作用。依据目前临床数据，TI

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