第32章 肾上腺皮质激素类药物课件

第32章肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物

第32章肾上腺皮质激素类药物

目标与内容一了解肾上腺皮质合成和分泌的激素；熟悉肾上腺皮质激素作用机制；掌握糖皮质激素药理学作用、临床应用、不良反应；四掌握糖皮质激素反跳现象及护理要点第32章肾上腺皮质激素类药物

皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激素：为内分泌腺体所分泌的生物活性物质。作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。①调节机体的主要物质代谢；②调控机体器官的发育和功能；③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡。第32章肾上腺皮质激素类药物肾上腺第32章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质盐皮质激素糖皮质激素性激素第32章肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素

盐皮质激素（球状带）：

醛固酮（aldosterone）

去氧皮质酮（desoxycorticosterone）

糖皮质激素（束状带）：

氢化可的松（hydrocortisone)

可的松（cortisone）第32章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素基本结构[构效关系]

第32章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素维持生理功能

必需基团基本结构为甾核

C3的酮基

C4-5的双键

C20的羰基第32章肾上腺皮质激素类药物盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18醛基形成内酯环[构效关系]

第32章肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱第32章肾上腺皮质激素类药物C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

但有的含氟制剂则抗炎作用增强，水盐代谢作用亦明显增强。如：氟氢可的松、氟轻松。[构效关系]

第32章肾上腺皮质激素类药物

第二节糖皮质激素药物

(Glucocorticoids,GCs)第32章肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素的调节第32章肾上腺皮质激素类药物天然的皮质激素

基本结构：类固醇

必需基团：C3酮基、C4-5双键、C11氧或羟基、C20羰基。人工合成的糖皮质激素①C1=C2(泼尼松，泼尼松龙)，或

C6-CH3（甲泼尼松）

抗炎作用↑、糖代谢↑，水盐代谢作用↓

②C9-F，C16-CH3（地塞米松)

抗炎作用↑↑、糖代谢↑↑,水盐代谢作用↓↓第32章肾上腺皮质激素类药物体内过程

1.口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2h血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12h。

2.氢化可的松在血浆中有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与CBG结合；10%与白蛋白结合。

3.在肝内代谢失活。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性。

4.代谢产物经尿排出。

5.根据作用持续时间不同，可分为长、中和短三类药物。肝功障碍者不宜应用可的松和泼尼松，需应用氢化可的松和泼尼松龙第32章肾上腺皮质激素类药物[生理效应]

主要影响物质代谢过程

1.糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。

机制：

药物可诱发或加重糖尿病（1)促进糖原异生（2)减慢葡萄糖分解为CO2（3)减少机体组织摄取和利用

葡萄糖第32章肾上腺皮质激素类药物2.蛋白质代谢:

促进蛋白质分解；抑制蛋白质合成；

促进(肌肉,皮肤,骨,淋巴腺,胸腺等)肝外组织：蛋白质分解

,

合成

血中游离氨基酸含量，尿氮排泄量

负氮平衡[生理效应]

主要影响物质代谢过程第32章肾上腺皮质激素类药物

3.脂肪代谢:

.促进脂肪分解

血胆固醇浓度增高抑制脂肪合成

向心性肥胖.激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少

四肢消瘦脂肪重分布于躯干

满月脸水牛背

[生理效应]

主要影响物质代谢过程第32章肾上腺皮质激素类药物4.水盐代谢：

升糖、解蛋、移脂[生理效应]

主要影响物质代谢过程盐皮质激素作用(较弱)

肾小管对Na+重吸收

,K+,H+分泌

钠潴留,碱中毒,细胞外液

高血压与水肿。肾脏钙与磷排泄

,肠内钙吸收

低血钙,骨质疏松。第32章肾上腺皮质激素类药物5.核酸代谢：

[生理效应]

主要影响物质代谢过程影响敏感组织中的核酸代谢从而影响各种代谢过程第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

1.抗炎作用

（1）抗炎特点:

作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用

炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状

炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症

利弊？第32章肾上腺皮质激素类药物其抗炎作用的利弊分析

急性炎症：

利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。

弊：降低机体防御机能，可导致炎症的扩散。慢性炎症：

利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。第32章肾上腺皮质激素类药物（2）

抗炎环节:

①抑制多种炎症介质的产生与释放

如：LTs、PGs、缓激肽、趋化因子等

GCs

诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解(血管舒张，致痛)膜磷脂脂皮素1→→PLA2

花生四烯酸

LTsPGs

GCs

↓GCsCOX-2第32章肾上腺皮质激素类药物（2）抗炎环节:

②调节细胞因子和粘附因子的产生抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少；促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加，如：IL-10,IL-1(receptorantagonist,IL-1ra)

；在转录水平上直接抑制粘附因子(ICAM-1,E-选择素等)的表达。细胞因子(慢性炎症)：促进白细胞的渗出、粘附，内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化，血管通透性↑，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化。GCS抑制IL-1,2,5,6,8;NFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应第32章肾上腺皮质激素类药物（2）抗炎环节:

③抑制一氧化氮合酶的活性NO：精氨酸

NOSNO增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状GCs：抑制NOS的基因表达减少NO生成而发挥抗炎作用第32章肾上腺皮质激素类药物诱导炎细胞凋亡（初始期、决定期、执行期）细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调→特异性核酸内切酶表达增高→炎细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）（2）抗炎环节:

④对炎症细胞凋亡的影响

第32章肾上腺皮质激素类药物（2）抗炎环节:

⑤收缩血管

GCs：允许作用（permissiveaction）：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强胰高血糖素的升血糖作用；

增强儿茶酚胺的血管收缩作用；

引起血管收缩，通透性降低第32章肾上腺皮质激素类药物（3）抗炎机制：经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应第32章肾上腺皮质激素类药物第32章肾上腺皮质激素类药物（3）抗炎机制：

糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸构成存在GRα和GRβ亚型。其C端与GCS结合。中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区。N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关。激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关。第32章肾上腺皮质激素类药物（3）抗炎机制：

未活化糖皮质激素受体(GR)GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白。作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应。第32章肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素受体的激活

GR—Hsp90（胞浆、无活性）

GCs

↘GCs—GR

Hsp90

等（可重新利用）

(活性型)

进入胞核与靶基因启动子（promoter）序列的正性糖皮质激素反应成分或

负性糖皮质激素反应成分结合。

基因转录↑或↓蛋白↑或↓（细胞因子，炎症介质NOS)

第32章肾上腺皮质激素类药物第32章肾上腺皮质激素类药物（3）抗炎机制：

非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

2.抗过敏、免疫抑制作用

（1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原

（2)减少参与免疫活动的淋巴细胞

（3)小剂量时抑制细胞免疫（4)大剂量时抑制体液免疫

第32章肾上腺皮质激素类药物（1）抗过敏、免疫抑制作用机制免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-κB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关

抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

3.抗毒、退热作用

提高机体对内毒素的耐受力

，（1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放

（2)抑制体温调节中枢对内热原的反应

但：不能阻止内毒素的产生，也不能中和内毒素第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

4.抗休克作用：各种严重休克

中毒性休克

（1）加强心肌收缩力。

（2）抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性→血管扩管，解除血管痉挛，改善微循环。（3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成。（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

5.血液系统：刺激骨髓造血

（1）红细胞、血红蛋白含量增加

（2）血小板浓度增加（大剂量）

（3）中性粒细胞增加，但功能降低

（4）淋巴细胞含量减少第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

6.增加中枢神经系统兴奋性：

减少γ-GABA的释放

弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作7.对骨骼的影响：骨质脱钙，骨质疏松第32章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】

8.消化系统

胃酸、胃蛋白酶分泌增加.

胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱

利：提高食欲，促进消化

弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔第32章肾上腺皮质激素类药物1.替代疗法1）慢性肾上腺皮质功能不全

原发性皮质功能不全（addison病）：肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等

继发性皮质功能不全：垂体功能低下

※小剂量替代疗法2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）[临床应用]第32章肾上腺皮质激素类药物

2.严重感染或炎症

（1）严重急性感染：

（2）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等。①足量有效的抗生素控制感染为主要措施

②联用皮质激素以控制症状度过危险期

③采用大剂量突击疗法

④先停激素，后停抗生素

⑤病毒、真菌感染一般不用

第32章肾上腺皮质激素类药物3.自身免疫性疾病或过敏性疾病

（1）自身免疫性疾病

（2）过敏性疾病

（3）异体器官移植术后排斥反应

①系慢性病，因此必需应用时才用

②起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗

③主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法

：肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅

第32章肾上腺皮质激素类药物4.抗休克治疗 （1）感染中毒性休克：常选用

①与抗生素联合应用

②及早短时间突击大剂量应用

（2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用

（3）心源性休克、低血容量性休克

对因治疗后，可合用大量GCs第32章肾上腺皮质激素类药物5.血液病:

急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，粒细胞减少症、血小板减少症等6.局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病※慎用于脸部：可致皮肤萎缩， 毛细血管扩张

第32章肾上腺皮质激素类药物

[不良反应]

1.长期大量应用引起的不良反应

（1)类肾上腺皮质功能亢进综合症

(类cushing综合症)

水盐代谢紊乱→留钠排钾→高血压,低血钾,浮肿

脂肪代谢紊乱→高脂血症→动脉粥样硬化

→满月脸，水牛背，向心性肥胖糖代谢紊乱→血糖升高，糖尿

蛋白质代谢紊乱→皮肤变薄,紫纹,肌无力,→骨质疏松第32章肾上腺皮质激素类药物（2)诱发或加重感染（3)消化系统并发症:诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝。（4)中枢神经系统：精神失常。（5)眼部并发症：眼内压升高，白内障第32章肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素长期大量应用所致不良反应第32章肾上腺皮质激素类药物2.停药反应

（1）医源性肾上腺皮质功能不全，

甚至肾上腺危象※①不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量。②采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。③停药后如发生应激情况，及时补充GCs预防肾上腺危象的发生。第32章肾上腺皮质激素类药物下丘脑垂体前叶肾上腺

外周作用CRFACTHGCS

长负反馈短负反馈第32章肾上腺皮质激素类药物

2.停药反应

（2）反跳现象及停药症状

因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。第32章肾上腺皮质激素类药物适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？

[禁忌证]

精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术；骨折，创伤修复期；严重高血压；糖尿病；孕妇；抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。第32章肾上腺皮质激素类药物