肿瘤病人抗生素的合理应用

肿瘤病人抗菌药物的合理应用内容一肿瘤病人感染的特点二NCCN指南推荐药物的特点三预防及经验性应用抗菌药物

四、小结

一肿瘤病人感染的特点宿主的易感因素主要的病原学类型癌症并发感染的临床特点宿主易感因素2中性粒细胞减少3生理性局部屏障防御的破坏1与原发恶性肿瘤相关的免疫缺陷6脾切除和功能性无脾5皮质激素和其它淋巴毒性药物4骨髓造血功能低下癌症并发感染的临床特点临床表现不典型,炎症反应不完全,发热常为惟一表现1诊断困难,多次血液、体液等标本培养致病菌的阳性率不一致2感染的常见部位是呼吸道、口腔、3感染易扩散,败血症的发生率、死亡率高4病原学特点60s,70s:以G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s—至今：G+菌开始有上升的趋势原因为：广泛应用留置静脉导管广泛采用抗G-菌药物预防等G+主要有金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）、α溶血性链球菌属、肠球菌等01G-菌依然主导：大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属等真菌感染：主要致病菌为念珠菌，曲霉菌耐药菌增多：绿脓杆菌和肠杆菌对第三代头孢菌素的耐药率均达到9%～16%，个别甚至达30%以上混合感染多02030405内容肿瘤病人感染的特点NCCN指南推荐药物的特点预防及经验性应用抗菌药物小结ß内酰胺类：抗假单胞菌青霉素，头孢三、四代，碳青霉烯类氟喹诺酮类:环丙沙星等糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁氨基糖苷类：阿米卡星、依替米星、异帕米星等其他：利奈唑胺，替加环素等抗假单胞菌青霉素品种：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林特点：广谱，对部分肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属，部分G+，厌氧菌有效推荐：本类药物联合氨基糖甙类/环丙沙星可用于粒缺伴发热的经验治疗抗G+菌抗G－菌一代++++二代++三代+四代++++++++++++头孢三代的药理特点无肾毒性对β-内酰胺酶稳定，对ESBLs（超广谱β-内酰胺酶）不稳定抗菌谱：G+弱，G-强，部分有抗厌氧菌作用，如头孢哌酮、头孢曲松三代头孢01头孢他定（复达欣）02头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）03头孢曲松（罗氏芬）04头孢地嗪(高德）05头孢克肟(世福素）等

头孢他啶Ceftazidime213对G+菌的抗菌作用差对铜绿假单胞菌具强抗菌活性头孢他啶对G-杆菌的耐药性增加，达到30%以上，目前已较少用。头孢哌酮特点：抗G-强，耐药率低，可引起凝血功能障碍01凝血障碍机制：1.含有甲硫四氮唑基团，与谷氨酸分子结构相似，与VitK竞争性结合谷氨酸-羧化酶，使得依赖VitK的凝血因子生成障碍。2.抑制了肠道中合成VitK的菌群，造成VitK缺乏02凝血障碍治疗：停用头孢哌酮，应用凝血酶原复合物，补充VitK，输注新鲜冰冻血浆以补充凝血因子03

头孢四代品种：头孢吡肟(马斯平)

、头孢匹罗特点：对G－菌作用强，对铜绿假单胞菌有活性有较强抗G+菌作用，对耐药肺炎球菌、化脓性链球菌、金葡菌作用强厌氧菌推荐：中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗

耐药肺链炎球菌感染多重耐药菌所致的医院内感染碳青霉烯类

注射用比阿培南(天册)注射用美罗培南(美平)帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)亚胺培南/西司他丁钠(泰能)对产ESBLs株及高产AMPc酶的菌株有效；药理特点：1.抗菌谱极广：对G+、G-、厌氧菌均有较强作用。01两种以上复数菌感染；需氧和厌氧混合感染；病原菌未明的免疫缺陷者中重症感染的经验治疗适应证：1.多种耐药G-感染；02

美罗培南亚胺培南帕尼培南美平泰能克倍宁

G++~++++++~+++

肠杆菌科+++++++++~++++

绿脓杆菌+++++~+++++

厌氧菌+++++++++

中枢毒性++++比阿培南抗菌活性与亚胺培南相似，对G-略强注意事项不用于治疗轻症感染和预防性用药，易引起耐药01亚胺培南不适用于中枢神经系统感染，可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应02ESBLs(＋)菌株的治疗建议ESBLs：“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”G-需氧菌产生如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，灭活青霉素类，头孢菌素类；不灭活碳青霉烯类和头霉素类可被酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制

ESBLs(＋)菌株的治疗建议加酶抑制剂的复合药：01阿莫西林/克拉维酸02哌拉西林钠/三唑巴坦(特治星，康得力）03头孢哌酮/舒巴坦（舒普深），04头孢哌酮/他唑巴坦（凯斯）05头霉素类：头孢美唑(先锋美他醇），头孢米诺06严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南07喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星08氨基糖苷类：阿米卡星，依替米星09氟喹诺酮类药物的新分类方法第一代第二代第三代第四代代表药物荼啶酸氧氟沙星左氧帕珠沙星吡哌酸环丙沙星依诺沙星莫西沙星抗菌谱G-杆菌G-杆菌为主G-杆菌G-杆菌G+球菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路与肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染药理特点：1.抗菌谱广，尤其对G-杆菌活性强；对结核杆菌，伤寒杆菌有效，对军团菌、沙门菌、支原体、衣原体等作用良好；体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高；半衰期较长，每日给药次数少；口服生物利用度高，可用于序贯治疗喹诺酮类Quinolones不良反应中枢神经系统反应：失眠、头晕、头痛较严重：幻觉、烦躁、焦虑、抽搐、癫痫样发作肌肉骨骼系统：不用于<18岁儿童其他：肝肾功能损害、光敏反应、过敏反应等010302常用品种01020304左氧氟沙星（可乐必妥，左克）乳酸环丙沙星注射液(西普乐)葡萄糖酸依诺沙星注射液(诺佳)甲磺酸帕珠沙星氯化钠05莫西沙星（拜复乐）左氧氟沙星A抗菌谱：对G-菌和不典型病菌（如军团杆菌）有较好活性，抗G+活性比环丙沙星强B推荐：用于中性粒细胞减少病人的预防C有关经验性治疗用于发热和中性粒细胞减少病人的研究有限环丙沙星抗菌谱：对G-菌和不典型病菌强，对G+差指南推荐：可用于粒细胞减少伴发热的低危病人的口服抗生素治疗（加阿莫西林/克拉维酸或克林霉素）；对高危病人，与抗绿脓杆菌青霉素联合使用12特点：抗菌谱广主要作用于G-菌，对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌有效对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强对厌氧菌无作用胃肠道吸收差；不易透过血脑屏障具有耳肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用常用品种：2硫酸阿米卡星注射液3硫酸依替米星氯化钠注射液1硫酸庆大霉素（片，缓释片，注射液）5硫酸异帕米星注射液(依克沙)4硫酸依替米星（悉能）用于各种G-菌感染1与抗绿脓杆菌青霉素+/-β内酰胺酶抑制剂或广谱头孢菌素联合使用，可用于粒细胞减少伴发热的经验治疗2适应症：糖肽类Glycopeptides品种万古霉素Vancomycin去甲万古霉素Norvancomycin替考拉宁Teicoplanin特点窄谱强效：主要作用于各种G＋菌，特别是MRSA、MRCNS（甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌）、PRSP及肠球菌，难辨梭状芽孢菌万古及去甲万古有明显耳毒性和一定肾毒性糖肽类Glycopeptides万古霉素（稳可信）&去甲万古霉素（万讯）适应证耐药G+菌及肠球菌所致各种感染粒细胞缺乏者感染口服治疗难辨梭状芽孢菌所致伪膜性肠炎抗菌谱与万古相似，可用于各种耐药G+菌感染毒性较万古小，不良反应少见粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染010203替考拉宁（他格适）利奈唑胺（Linezolid）(斯沃)对G+包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用适用于：用于各种耐药G+菌引起的感染，包括医院及社区获得性肺炎，皮肤软组织感染严重感染，VRE(万古霉素耐药肠球菌感染）等粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染不良反应：胃肠道反应、头痛、失眠、皮疹，血胆红素升高、肌酐升高等利奈唑胺NCCN指出，不应常规用于中性粒细胞减少性发热的经验治疗，防止出现耐药。01长期使用（>14d)利奈唑胺与骨髓毒性有关,最常见的是血小板减少（0.3-10%）02替加环素广谱抗菌，对G-，厌氧菌，临床相关性耐药G+菌（包括VRE和MRSA）有效；01其对复杂软组织和腹内感染有效。02NCCN指南推荐的抗真菌药物三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑棘白球菌素类：卡泊芬净（科赛斯），米卡芬净（米开民）两性霉素B：两性霉素B脂质体L-Amb（锋克松），两性霉素B胆固醇脂质复合体ABCD（安浮特克）氟康唑Fluconazole（大扶康，唯力佳）主要抗菌作用深部念珠菌病、侵袭性念珠菌病的预防和治疗，急性隐球菌性脑膜炎、对多数新生隐球菌有抗菌作用。对曲霉耐药。适应症：IDSA指南推荐用于念珠菌感染的预防或经验性治疗一线用药伊曲康唑（Itraconazole）主要抗菌作用对白念、组织胞浆菌、曲霉、新生隐球菌均具有抗菌作用。适应证适应于粒细胞缺乏患者怀疑真菌感染的经验治疗。不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的曲霉病。伏立康唑（Voriconazole）抗菌谱抗菌谱广，几乎覆盖所有真菌（毛霉菌外）对曲霉属有杀菌作用，对临床难治烟曲霉有较好疗效。对念珠菌属、隐球菌属的活性比氟康唑高8-130倍，对氟康唑耐药菌依然有效;适应证主要适应于治疗免疫功能减退患者威胁生命的感染。侵袭性曲霉菌的首选标准治疗不良反应一过性肝损害消化道反应可逆性视力损害010203棘白菌素类卡泊芬净（科赛斯），米卡芬净（米开民），阿尼芬净1治疗由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病，对氟康唑和伊曲康唑耐药的念珠菌有强效2对隐球菌属无效3毒副反应小02010304卡泊芬净（Caspofungin）科赛斯适应证主要用于粒细胞缺乏发烧患者的经验治疗。肝功不全维持量35mgqd用法：70mgqd×1→50mgqd注意事项：不用葡萄糖配制2341两性霉素B广谱，几乎对所有真菌有活性，毛霉菌属唯一可选药物；不良反应多：静滴过程中发生寒战、发热、头痛、呕吐等；给药前可给解热镇痛药和抗组胺药肾损伤：几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，肝毒性少见。低血钾症，贫血等两性霉素B含酯复合制剂种类两性霉素B脂质体（L-AmB）两性霉素B胆固醇复合体（ABCD）两性霉素B脂质复合体（ABLC）抗菌作用同两性霉素B特点：不良反应小，脂质体制剂副作用明显比两性霉素B小，尤其是肾毒性和输液反应适应证1.不能耐受两性霉素B的患者01.L-AmB适用于粒细胞缺乏患者发热02.疑为真菌感染的经验治疗03.抗真菌药注意事项基本上大部分通过肝脏P450代谢，所以肾功不全时一般无需剂量调整（除两性霉素B），而肝功不全时需调整需较长疗程长，症状消失后仍需继续用药。0201内容5%55%30%10%肿瘤病人感染的特点预防及经验性应用抗菌药物NCCN指南推荐药物的特点小结三预防及经验性用药预防用药1经验性抗感染治疗2抗真菌治疗3是否需要预防用药？01ANC为一重要指标02ANC<500～1000/mm3时，感染的发生率为14%，03ANC<100/mm3时，感染发生率将增加到24%～60%感染风险评估低危大多数实体瘤的标准化疗方案预计中性粒细胞减少<7d

中危淋巴瘤,多发性骨髓瘤，CLL等预计中性粒细胞减少7-10d

高危急性白血病，淋巴毒性药治疗后等预计中性粒细胞减少>10d

是否需要预防？无须预防氟喹诺酮类三唑类/棘白菌素可用氟喹诺酮或否氟康唑经验性治疗粒缺，无发热：ANC减少以及有感染的症状和体征（如腹痛，严重粘膜炎，肛周疼痛），应考虑有活动性感染03发热，无粒缺：病人高度免疫妥协，如接受大剂量皮质激素、嘌呤类似物和阿仑单抗治疗02粒缺+发热：宜使用广谱抗生素01消化系、泌尿系感染经验性选用喹诺酮类或氨基糖甙类；呼吸系及其他部位感染选用头孢；病灶不明，抗生素应选择最大抗菌谱病原菌不明确：对G-需氧杆菌和厌氧菌，多药联合应用较单药治疗为好，尤其是联合应用β内酰胺酶抑制剂，可减少耐药菌株的出现对G+,克林霉素或万古霉素，疗效显著明确病原菌：首选二药经验治疗最适于临床不稳定的病人和高耐药病原经常发生的机构。如果必要的话图1粒细胞减少性发热起始治疗指南发热（一次≥38.3℃或≥38.0℃至少1小时）和中性粒细胞减少（≤500/uL）评估是否需用万古指征无指征临床不稳定血中分离到G+菌其他β-内酰胺过敏（可用万古霉素+氨曲南）严重粘膜炎（和Ara-c有关）*喹诺酮类（环丙、氧氟、诺氟）预防者静脉内导管相关蜂窝组织炎或窦道感染MRSA、耐青霉素-头孢菌素的肺炎链球菌高发机构单药二药头孢他啶头孢吡肟亚胺培南美罗培南氨基糖苷类+抗假单胞菌β内酰胺类+万古霉素图2抗生素起始治疗3天内退热治疗3天内退热低危:临床情况稳定未发现病因高危:ANC<100/mm3粘膜炎不稳定的体征发现病因调整至最适宜治疗改用口服抗生素(头孢克肟或喹诺酮类)继续原抗生素治疗7-10天停药图3最初3天治疗后持续发热:不明原因最初3天治疗后持续发热:不明原因重新评估维持起始抗生素治疗广谱覆盖包括厌氧菌﹑耐药G-杆菌和耐药G+菌确保覆盖真菌咨询感染性疾病专科

临床稳定临床不稳定

考虑+抗真菌治疗

改变抗生素方案对广谱抗细菌药无反应的持续性发热性中性粒细胞减少病人应采用经验性抗真菌治疗，因为有侵袭性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的风险，临床对这些感染的早期检测不够敏感。IDSA（美国抗感染协会）对于ANC缺乏患者且疑似为念珠菌感染的经验性治疗推荐:

两性霉素B脂质体（3-5mg/kg每日）卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）伏立康唑（400mg，每日两次，维持200mg每日两次）氟康唑（首剂负荷剂量800mg,维持400mg/d）伊曲康唑（200mg每日两次）IDSA推荐对于中性粒细胞缺乏患者的念珠菌感染治疗

选药：01棘白菌素类和脂质体两性霉素B推荐用于大部分患者；病情较轻以及近期未使用过氟康唑的患者，可选择氟康唑02疗程：03推荐疗程血培养结果转阴，相关症状体征消失，中性粒细胞恢复后继续治疗14天04侵袭性曲霉菌病040301一线：两性霉素B，伏立康唑二线：卡泊芬净伏立康唑可作为粒缺伴发热患者或需要覆盖曲霉