乙肝诊治课件

叶晓光教授

广州医学院第二附属医院感染病科乙型肝炎诊断和治疗的一些问题乙肝诊治内容乙肝的流行情况乙肝的传播方式及危害乙肝相关检查报告乙肝的治疗进展乙肝的免疫预防乙肝诊治乙型肝炎是什么？

乙型肝炎是感染乙肝病毒后引起的一种具有致命性的肝脏疾病，是世界上最常见的传染病之一。乙肝诊治乙肝的流行状况20亿人有HBV感染的证据3～4亿慢性HBV感染者25%～40%死于肝癌和肝硬化每年有750000人死于乙肝全球乙肝诊治

中国的乙肝病人占全世界的三分之一

全国血清流行病学调查1995年:全国1.2亿慢性乙肝病毒携带者10%

广东省:17.8%最新数据:2006年:全国7.9-8.0%9千6百万HBV-ER广东省:2005-2006年12.7%乙肝诊治1992与2002年全国一般人群HBsAg携带率年龄分布1992－1995，2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查10年乙肝疫苗接种的实施，儿童HBsAg流行率有大幅度下降，但15岁以上人群仍没有明显的改善。乙肝诊治乙型肝炎的传播途径及危害乙肝诊治HBV感染的传播方式无处不在母婴注射输血剃须穿耳血透纹身拔牙伤口性交乙肝诊治母婴传播主要有:产前宫内传播分娩时和产后接触HBV阳性母亲的血液和体液传播母婴传播：乙肝诊治经破损的皮肤和粘膜传播：

未严格消毒的医疗器械侵入性诊疗操作和手术医务人员工作中的意外暴露

乙肝诊治输血或血制品：对献血员筛查HBsAg后传播率已显著降低！乙肝诊治经破损的皮肤和粘膜传播：修足、纹身、扎耳环孔

乙肝诊治经破损的皮肤和粘膜传播：

未严格消毒的注射器

乙肝诊治经破损的皮肤和粘膜传播：

共用剃须刀和牙刷等乙肝诊治性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高婚检制度取消带来的负面效应之一：乙肝水平传播风险升高？乙肝诊治乙型肝炎的传播途径及危害通过血液、体液、性行为、母婴垂直传播，传染性比HIV高100倍引起暴发性肝炎、肝硬化、肝癌，全球每年有100-200万人的死亡与感染乙肝相关80%的肝癌与乙肝有关；乙肝是仅次于烟草的第二大致癌物乙肝诊治乙型肝炎病毒感染的结局＃急性感染＃慢性感染慢性携带者——无症状HBV感染慢性肝炎——伴有明显的肝功能损害肝炎肝硬化——长期或反复肝损害的结果肝细胞癌——最严重的最后结局乙肝诊治乙型肝炎的诊断依据

乙肝接触史等流行病学资料乙肝的临床表现乙肝的相关化验检查

诊断乙肝同时需要考量的指标:年龄，性别，饮酒，抽烟，e抗原阳性，HBV基因型，肝组织的炎性改变，纤维化或硬化，HBV-DNA水平。

乙肝诊治乙型肝炎的实验室诊断依据

肝脏损害的指标（ALT、AST、GGT…）肝病慢性化指标（纤维化：病理、血清学）HBV血清学指标

乙肝诊治肝组织病理学活检优点:肝组织活检是肝纤维化诊断办法之一存在问题：肝脏病变的不均匀性而导致取样误差有创伤性，患者难以接受，很难反复取材不能动态地观察肝纤维化及纤维化形成的情况不能确定肝组织胶原的含量，仅根据肝内纤维增生的情况进行大概的估计乙肝诊治血清学纤维化指标：肝纤四项

肝纤维化指标随着肝炎慢性化程度加重而升高!肝纤指标的检测是判断抗肝炎疗效重要的一环!与肝活检相比，基本是无创的!抗肝纤治疗使肝纤维化指标下降的意义是:

肝脏向肝硬化发展的进程被延缓。应该定期动态检测。Fiberscan正在推广乙肝诊治3.病原学诊断－HBV感染的确认乙肝两对半：ELISA定性:只适合作筛选

MEIA定量:灵敏度高500倍以上HBVDNA的检测（PCR定性、定量）乙肝诊治两对半定量检测的优越性1、HBsAg1）疑有HBV感染或已经诊断有HBV感染后2）鉴定HBV感染的血液和血制品，阻止病毒传播高灵敏度3）术前与HIV抗体一同检测，防止院内感染4）监测急、慢性HBV感染的病程5）抗HBV治疗的终点:HBsAg阴转。为什么要做定量检测?乙肝诊治两对半定量检测的优越性

2、Anti-HBs

1)确认急性或慢性HBV感染进入临床恢复期2）检测疗效3）确认是否需要接种疫苗4）确认乙肝疫苗接种是否成功，接种成功者能检测到anti-HBs（评价疫苗的效果的时间:笫三针疫苗注射4周后检测anti-HBs的滴度）

是否具有保护能力取决于anti-HBs的水平是否高于10iU/ml。在一年之内监测anti-HBs滴度，如果<

100iU/ml。建议进行重新疫苗接种。

HBV感染康复后的病人血中anti-HBs和anti-HBc同时阳性。乙肝诊治单一HBsAb阳性的意义注射HB疫苗或高价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，为正常现象正常人群(非人工免疫)有5～10%的阳性率如浓度较低,注意非特异性反应乙肝诊治

几种不同情况的乙肝疫苗注射方法正常人：0、1、6e抗原阳性孕妇：婴儿出生24h内注射1针HBIG和4针疫苗（0、1、2、6）。e抗原阴性孕妇：婴儿按0、1、6。HBIG？乙肝诊治疫苗评价推荐无应答者:无抗体产生—复种并随访Anti-HBs低应答者:10-49mIU/ml—复种并随访Anti-HBs中应答者:50-100mIU/ml—每3～6个月Anti-HBs评估高应答者:>100mIU/ml—10年后复种乙肝诊治两对半定量检测的优越性

3、HBeAg判断传染性的大小，与病毒复制相关,常与HBV-DVA水平一致抗病毒治疗过程，注意观察HBeAg滴度下降的幅度乙肝诊治4、anti-Hbe同时检测HBeAg与anti-HBe是必需的：1）监测急性、慢性感染病程2）监测抗病毒治疗的效果3）提示存在HBV野生型或核前变异HBeAg转换为anti-Hbe通常是与血清中的病毒数量降低（从108降至105cps/ml）或消失相关。HBeAg转换为anti-Hbe阳性—血清学转换！两对半定量检测的优越性乙肝诊治治疗过程中HBeAg转阴，抗-HBe转阳的患者HBsAg转阴率更高HBeAg应答者发生HBsAg转阴的比例为52%，显著高于无HBeAg应答者9%,P<0.001。*HBeAg应答者指治疗中或治疗结束12个月内HBeAg转阴的患者VanZonneveldetal.Hepatology2004HBeAg应答者*无HBeAg应答者*HBsAg转阴的患者比例从治疗开始的时间（年）01234567891011121314150.00.20.40.60.81.0乙肝诊治40岁前实现HBeAg血清学转换的患者

肝硬化的发生率显著降低Chu,etal.JVH2007.154.127.333.31.1≥5030-3940-49<30051025352030%ofpatientswithcirrhosisAgeofHBeAgseroconversion(years)乙肝诊治Anti-HBc高滴度的Anti-HBc常标志当前肝脏损害，常有肝功能异常；低滴度的Anti-HBc标志过去感染。Anti-HBc滴度降低与肝功能逐渐恢复一致。1）诊断急、慢性或继往HBV感染2）确认某一人群中的HBV流行情况3）确认是否需要接种疫苗4）与HBsAg同时检测可鉴定血制品的HBV污染血两对半定量检测的优越性

我国正常人群中有10%的单一HBcAb(+)国产试剂有20%不能重复，有很高的假阳性乙肝诊治是否可能出现单项HBsAg阳性？单项HBsAg阳性可以在病毒孵育期出现。在有免疫抑制的患者中，免疫反应可能延迟或不出现。（这意味着a-HBcIgM和a-HBc不能被检出）。为进一步确认，动态作定量两对半检测。HBsAg和anti-HBs是否可能同时出现？是。在以下情况可以同时被检测到：

a)处于HBV感染恢复期的患者；

b)部分HBsAg携带者；

c)存在两种不同亚型感染的患者；

d)野生突变异种感染的患者；乙肝两对半检测问题解答乙肝诊治HBV感染,但HBcAb(-)抗原复合:高HBV复制,HBcAb被过量的HBcAg所掩蔽种族差异:我国7个民族的HBV感染,HBcAb缺失3.4-40%免疫缺陷:缺乏HBcAg特异的T细胞,体外无淋巴细胞增殖反应,单核细胞不能吞噬HBcAg颗粒,可能是抗原提呈细胞的缺陷HBsAg携带母亲出生的婴儿,由于母体的HBcAb的阻断,可无HBcAb的应答在免疫缺陷病人中出现肿瘤病人化疗所引起的免疫耐受病毒变异:前C区缺失和其它变异乙肝诊治出现如下情况，怎么解释?HBsAg（＋）

HBeAg（＋）

Anti-HBc（＋）

HBV-DNA阴性为什么HBV-DNA会阴性?是检测出现错误?乙肝诊治检测HBVDNA的重要性更直接的反映慢乙肝疾病进展的指标研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系因此，检测HBVDNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标乙肝诊治HBV-DNA检测（荧光定量PCR法)：阴性<1×103拷贝/ml。复制静止，传染性微阳性

>1×103拷贝/ml。复制活跃，传染性强低度：>103～104拷贝/ml中度：>105～106拷贝/ml高度：>107～109拷贝/ml

罗氏公司COBASAMPLICOR检测范围50-1012copys/ml乙肝诊治判断乙肝是否活动的标准

HBeAg(+)CHB:HBV-DNA>105拷贝/mlHBeAg(-)CHB:HBV-DNA>104拷贝/ml无论HBe阳性或HBe阴性，HBVDNA>105拷贝/ml

的CHB患者都要考虑抗病毒治疗乙肝诊治乙肝病毒载量高，肝癌的发生率就高

testoftrendp<0.01

ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01乙肝诊治ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362HBV负荷决定了肝癌的死亡率DNALow<105cps/mLRR=1.8(0.5-5.8)HBVDNA≥105cps/mLRR=9.9(3.2-31.0)HBVDNA<103cps/mL生存分布函数生存时间(年)基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率乙肝诊治基线HBVDNA水平较低者达到标准

停药后的复发率低

拉米夫定治疗后达到HBeAg血清转换及持续病毒抑制的CHB患者，n=71

间隔至少6个月的两次检测中HBVDNA均低于检测低限后停用拉米夫定随访6-72个月，中位数15个月HBVDNA≤108cps/mLHBVDNA>108cps/mL停药后随访时间(月)应答患者比例(%)P=0.003HsuCW,YehCT,ChenYC,etal.LamivudineWithdrawalinChronicHepatitisBPatientsAfterAchievingEffectiveMaintainedVirologicalSuppression.AASLD2008.Abstract93110080604020010203040506070乙肝诊治乙型病毒性肝炎的治疗乙肝诊治慢性乙肝的治疗目的抑制病毒复制，促进病毒清除减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复阻止或延缓发展为肝硬化减少HBV相关性肝癌的发生率改善患者的生活质量，延长生存期缓解、减轻临床症状乙肝诊治乙肝诊治

抗病毒治疗目前认为，形成肝炎慢性化主要是由于病毒持续感染，且可导致肝硬化和肝细胞癌，因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。乙肝诊治持续抑制病毒复制

可以延缓乙肝疾病进程Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.出现疾病进展的比例疾病进展的时间(月)p=0.00118%8%安慰剂(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)安慰剂拉米夫定乙肝诊治目前SFDA批准以下药物

用于乙肝治疗

PEG-IFN拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定乙肝诊治

皮下注射抑制HBVDNA较弱抗病毒和免疫调节双重机制副作用较多没有耐药风险HBsAg血清学转换较多有限疗程核苷类：直接抗病毒干扰素治疗

口服

强力抑制HBVDNA没有免疫调节作用付作用少有耐药风险HBsAg血清学转换少长疗程–药物疲劳两类治疗乙肝药物的比较乙肝诊治3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月

监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程乙肝诊治治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT,AST，胆红素、白蛋白前3个月每月