非无菌工艺验证课件

非无菌制剂工艺验证非无菌工艺验证验证的定义

建立文件证明，证实一个特定的工艺能始终如一的生产一种符合预定规格及质量特性的产品提供高度保证非无菌工艺验证为什么要验证

大多数工艺过程不能100％被核实大多数产品不能100％被检验确保系统、物料、方法及产品能按照预期的要求实施和运行，具有可靠性、重现性、一致性确保产品质量，降低不合格率，有利于在工艺过程中出现故障时及时处理非无菌工艺验证验证是因为

产品质量－高质量的产品确保客户的满意度－将召回的风险减到最少了解设备，系统，过程简单化：故障处理，工艺改进，产品转移，后续相关产品启动法规及GMP要求

非无菌工艺验证验证－好的商业理念

我们从不同程度都已经证实，如果用不熟悉的设备生产产品，让不能胜任工作的人去工作，不实施生产过程的监控或检查，那么要想生产出符合质量标准的产品是不可能的。非无菌工艺验证验证－好的商业理念

文件化的证明验证主计划，验证方案，执行的检验计划及验证报告。工艺一致性的高度保证实施运行确认和工艺验证连续的成功试验。具有符合预先确定标准及质量特性的能力验证主计划和验证方案可接受标准包括设计标准的信息，操作参数及产品标准。非无菌工艺验证验证－好的商业理念验证是…………提供文件化的证明

…..证实某一工艺过程受控非无菌工艺验证验证－好的商业理念

验证不是研发，不是优化，不是调查研究验证以前期工作为基础，前期工作可以包括研发，优化或调查非无菌工艺验证验证的关键阶段

安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）工艺及产品验证（PV）非无菌工艺验证确认/验证的生命周期

质量管理过程始于最早的设计/开赴阶段继续在日复一日操作过程有计划性的在将来维持质量非无菌工艺验证确认/验证的生命周期

生命周期由三个阶段确定－－定义/设计－－试验、测试－－操作实施/维护

由多部门参与非无菌工艺验证确认/验证的生命周期

已验证状态发生变化及挑战的因素－－不当的维护－－改着升级－－革新－－换生产线上述每一项变化都意味着可能对原受控过程产生正面或负面的影响。非无菌工艺验证设计阶段需要考虑…QA的角色－－参与制图，标准，项目和工程回顾会议

……提供：GMP及过程控制输入－－评估：供方包装符合性/质量－－提供GMP方面的协助审计－－定义可行的行业标准非无菌工艺验证设计阶段需要考虑…

设计阶段的验证－－工程建筑完工－－人流/物流，操作入口/维修入口，循环－－平面图，设备安置－－HVAC设计，关于管道，分区，洁净级别，空气流向，加压（法规要求/行业趋势）－－公用工程，供应及质量

……考虑过程的控制非无菌工艺验证设计阶段需要考虑…

验证有助于作出合理的，使用的决定－－仪器的摆放，可行性，检验要求….重要的/次要的－－取样口－－监测和控制系统硬件，软件及操作界面（PLC，等）－－消毒，清洁及钝化要求－－校验及维护－－变更控制文件非无菌工艺验证验证方法：预先验证

新工艺、设备或系统实施的验证，产品投放市场前。－－3批，验证研究没完成，产品不释放－－主动的行为－－在使用前进行－－好处：结果失败，不代表此前生产的批次有问题非无菌工艺验证验证方法：同步验证

现有的工艺、设备、系统的验证在进行中实施。－－生产3批，每批按照常规QA/QC流程释放－－不如预先验证可取－－常用在小量或不常生产的产品－－可用在设备和工艺有较小变化时－－风险：如果失败，可能前面已生产的产品有问题非无菌工艺验证验证方法：回顾性验证

在生产之后的验证，需要收集以生产产品的数据并进行统计分析。－－关注重要工艺控制参数的统计，远远多余三批－－最不可取，最少使用的验证方法，除非当有支持预先验证或现行验证的数据时－－用于现有工艺过程－－工艺无变化，且符合规定－－风险：法规不容易接受非无菌工艺验证验证方法的选择验证时间新工艺产品转移现有产品预先验证最好最好不适用同步验证说服力不强－一个数据支持没有保证或许OK，如工艺没有改变，文件证明工艺受控可接受，如有满意的历史数据回顾性验证不适用

不能用无历史数据说服力不强非无菌工艺验证验证方法的选择现有产品变更验证方法大变更小变更预先验证最好相当于新工艺最好若变更真的小，可能过了同步验证说服力不强，数据不能提供重要的保证若变更真的小，OK不影响关键特性回顾性验证不用，不专业没有比较的基础不用，不专业没有比较的基础非无菌工艺验证三个同义词GMP

目标是以预防为主将生产过程中可能的差错、混淆、污染的风险降到最低限度非无菌工艺验证三个同义词

质量保证－－质量、安全性、有效性必须在设计中确定，并在产品中体现－－产品质量不能靠最终产品检验结果确定－－工艺过程的每一步都应控制，以最大限度的使产品符合其预定的质量特性核设计标准非无菌工艺验证三个同义词PQ/PV(工艺过程验证)

证实工艺过程的可靠性与重现性非无菌工艺验证!!!!

验证，GMP及质量体系形成了持续保持产品质量的基础非无菌工艺验证第二部分工艺过程验证非无菌工艺验证

内容

定义及法规要求预验证控制限度开发实施计划影响验证因素工艺过程验证流程再验证非无菌工艺验证声明

注：工艺过程验证此片中该术语是描述所要求的一件事情的进展。目的是对工艺过程建立信心：可靠性及重现性。非无菌工艺验证定义

建立文件证明提供高度保证确保一个特定的工艺过程能始终如一的生产出产品符合预定标准及质量特性的产品通过执行验证方案，主计划挑战工艺所有变化范围，重复试验，收集成倍的样品文件化、批准的可接受标准，产品/工艺规程(从R&D和预验证）非无菌工艺验证预验证

操作变量－－已指定，必须有控制范围，有可接受限度－－若超限，产品和工艺和潜在失败的风险－－这些参数对产品质量很重要关键操作工艺参数是通过工艺研发，专项研究－－预确认过程试车确定如：加热温度，装量，粘度非无菌工艺验证预验证

定义：关键的产品标准

根据一产品特性确定限度，这些限度的控制对产品安全性，有效性等有重要影响。如：纯度，无菌性非无菌工艺验证确定控制限度及定义操作范围操作范围控制范围试验证实的可接受范围最差条件操作下限控制下限试验可接受范围下限失败边缘下限操作上限控制上限试验可接受范围上限失败边缘上限非无菌工艺验证总验证计划包括验证计划工艺验证：PVIQ、OQ。PQ非无菌工艺验证新设备和工艺验证

新设备，修改的工艺，产品预先验证及同步验证可遵循以下：确定验证和法规的要求描述工艺总需求，工艺和产品的标准，设备和程序确定工艺过程（一步一步）确认设备的设计和标准开发操作程序和标准非无菌工艺验证新设备和工艺验证（续）

主计划

IQ/OQ/PQ方案厂家可接受测试买方可接受测试

IQ/OQ/PQ执行

IQ/OQ/PQ总结报告非无菌工艺验证三个验证批

准备详细的验证方案至少三批工艺批稳定性监测准备验证报告非无菌工艺验证工艺过程验证影响因素

验证前必备条件，否则不能实施验证确定的工艺批准的方案：包括取样/测试确定标准确定工艺参数确定设备非无菌工艺验证工艺过程验证影响因素

资源是可变的－－外部资源如水系统，空气处理系统，光线－－内部变化

冲模和工具的机械磨损－－产品参数因物料而波动

原辅料变化，人员操作非无菌工艺验证工艺过程验证影响因素

下列潜在的影响－－多批连续生产的影响－－换班和人员更换－－日常模具磨损和设备更换－－原辅料变化－－生产环境变化非无菌工艺验证工艺验证主要文件

准备的验证方案生产至少连续的三批，使用SOP，按照方案取样完成批记录及验证记录检验并确认符合标准要求，符合关键质量特性验证报告准备，批准并签字最初工艺批次的稳定性研究非无菌工艺验证工艺过程验证的基础最基本、最主要的：－－SOPs、相关培训记录－－批记录/设备历史记录－－任何附加的预验证记录－－原辅料，成分及成品标准－－QC取样计划－－验证过的检验方法、相关的方法验证及培训记录－－清洁验证研究及方法非无菌工艺验证工艺过程验证流程工艺流程确认及评价工艺过程标准评价选择关键工艺参数验证试验设计决定取样计划选择分析方法确认IQ/OQ/PQ状态工艺过程仪器校验及文件化批记录评价SOP/培训记录评价取样方法及分析方法验证非无菌工艺验证工艺过程验证流程（续）准备：方案开发评价方案最终方案方案执行及总结报告非无菌工艺验证工艺过程验证职责

设备设施的IQ/OQ/PQ阶段

工程部/生产部是重要角色，确保系统运行符合其技术规范要求。工艺过程验证阶段－－生产部门仍是重要角色，操作设备，够资格的操作工－－开发及技术部门多数是在过程和产品的危险性决策方面提供协助

以上尤其对新产品及新技术转移方面适用非无菌工艺验证准备：设备IQ/OQ状态确认

在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围运行。确认IQ/OQ/PQ已经完成，并符合必须的可接受标准要求非无菌工艺验证准备：设备IQ/OQ状态确认（续）

确认运行范围－最大与最小范围区间，能确保进行始终如一的操作设备SOP、CLP及预防维修计划非无菌工艺验证准备：校准仪表并记录

检查工艺过程及设备相关的各种仪表，确保仪表均在效期范围之内审查以前的校准记录，确保校准过程中的所有数据判定都正确无误非无菌工艺验证准备：校准仪表并记录（续）

如果超出允差，应审核纠正措施。检测/控制关键工艺参数的仪器，需对生产的受影响批次进行审核。非无菌工艺验证准备：批记录评价

收集与工艺过程相关的所有批记录审核批记录的下列内容：－－与实际工艺步骤，与操作人员实际操作相符－－包含并记录了所有关键工艺步骤－－对重量，计算及关键判断项进行复核及批准的必要要求－－关键工艺步骤要足够详细，确保其操作性非无菌工艺验证准备：批记录评价典型的批记录错误－－设定值是单值－－原辅料/成分供应商二选一时没有明确指定正确的条件－－所有点都应包括一个范围或允许误差－－供应商和允许的标准必须明确指定非无菌工艺验证准备：SOP和培训记录复核

收集工艺及准备的现行确认每一个人都培训了每一个程序如果操作设置点或参数包括在SOP中，而不在批记录中，这些参数必须有同样的要求（是范围）如可能，相关SOP和批记录结合在一起来确认所有必要的生产步骤非无菌工艺验证准备：标准复核

识别所有关键的过程标准和成品标准决定取样要求及取样方法，应在过程中每一点及结束时取样识别关键的产品特性，它们在过程中及产品释放要求都很重要非无菌工艺验证准备：标准复核

关键产品特性确保产品功能和疗效有些特性，如气味、粘度等对客户满意来说也是必须的，但不一定会改变产品功能及疗效非无菌工艺验证工艺过程验证文件化

验证过程要正规记录记录工艺参数，确保验证试验完全执行可以使用特别的批记录，记录附加的检查和取样，或者记录在另一份数据表上非无菌工艺验证工艺过程验证文件化

批记录或附加数据表上，必须包括所有取样点和可接受标准执行验证方案过程中，包括批记录及数据表格的复印件非无菌工艺验证文件准备：取样计划

决定过程中及成品的取样数量及类型，在方案中明确，取样要有记录成品取样计划常超出常规的成品取样量保证足够的样品量，满足对工序能力，标准及特性符合性评价非无菌工艺验证文件准备：取样计划

详细描述取样操作，取样目的，明确在方案及批记录中描述：－－合适的取样器；一般取样器，单剂量取样器－－防污染保护－－样品收集的容器－－贴签要求－－取样量，数量及位置确保足够的样品量：一般3倍非无菌工艺验证文件准备：检验方法的选择

每一样品有合适的检验方法有时，过程检验不充分，额外的检验必须执行

如：提高搅拌速度达到最大允许限度，可能引起产生气泡，而导致过长的脱气泡时间，当取样检查时产品表面有气泡，样品中有过多气泡非无菌工艺验证文件准备：检验方法的选择

审核检验方法验证文档，确认每一个分析方法和所选的取样方法都有方法验证报告支持确保实验室人员具备检验资格，经过培训及评价更重要的是确认成品方法验证文档对过程中关键决策点的试验方法，也应确认其方法验证非无菌工艺验证验证方案开发

原则与IQ/OQ/PQ

一般格式包括描述检验，可接受标准。包括用于记录过程数据和检验数据的附件。如果采用的工艺参数，取样计划，可接受标准是依据其他的科学原理，在方案中应注明包括检验仪器和过程中使用的仪器，并校验过非无菌工艺验证验证方案开发－SOP

批准的SOP：生产，取样及检验如果有委托加工，应确认这些SOP列入在合同加工方的培训计划中非无菌工艺验证