中枢神经系统病毒感染性疾病的诊治

中枢神经系统

病毒感染性疾病汇报人：医学生文献学习中枢神经系统感染性疾病病原微生物侵犯中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）的实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性（或非炎症性）疾病即为CNS感染性疾病。这些病原微生物包括病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫、立克次体和朊蛋白等。概念中枢神经系统感染性疾病临床中依据CNS感染部位的不同可分为：①脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎：主要侵犯脑和 / 或脊髓实质；②脑膜炎、脊膜炎或脑脊膜炎：主要侵犯脑和 / 或脊髓软膜；③脑膜脑炎：脑实质与脑膜合并受累。疾病分类中枢神经系统感染性疾病病原微生物主要通过三种途径进入CNS：①血行感染：病原体通过昆虫叮咬、动物咬伤损伤皮肤黏膜后进入血液或使用不洁注射器、输血等直接进入血流，面部感染时病原体也可经静脉逆行入颅，孕妇感染的病原体可经胎盘传给胎儿；②直接感染：穿透性颅外伤或邻近组织感染后病原体蔓延进入颅内；③神经干逆行感染：嗜神经病毒（neurotropic virus）如单纯疱疹病毒、狂犬病毒等首先感染皮肤、呼吸道或胃肠道黏膜，经神经末梢进入神经干，然后逆行进入颅内。感染途径中枢神经系统感染性疾病以脑炎为代表的中枢神经系统感染性疾病是神经科医生经常面对的急难重症，及时和正确的诊断是实施有效治疗的前提。病史和体征可以提供重要的诊断线索，脑脊液检查、神经影像学检查和脑电图检查是必要的辅助手段和决策依据。病原学的确定主要依靠：①脑脊液病原学染色、培养和鉴定；②血液和脑脊液检测特异性抗体；③PCR技术或宏基因组学第二代测序（mNGS）技术检测脑脊液病原体核酸；④脑活体组织病理等。诊断方法

病毒感染性疾病病毒感染性疾病神经系统病毒感染是指病毒进入神经系统及相关组织引起的炎性或非炎性改变。根据病原学中病毒核酸的特点，病毒可以分为DNA病毒和RNA病毒。能够引起神经系统感染的病毒很多，具有代表性的引起人类神经系统感染的病毒有：DNA病毒中的单纯疱疹病毒、水痘- 带状疱疹病毒等；RNA病毒中的脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、人类免疫缺陷病毒等。概述病毒感染性疾病单纯疱疹病毒性脑炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）是由单纯疱疹病毒（herpessimplex

virus，HSV）感染引起的一种急性CNS感染性疾病病变主要侵犯颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血坏死和 / 或变态反应性脑损害。是病毒性脑炎中最常见的类型一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【病因与发病机制】 HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型，即HSV-1和HSV-2。患者和无症状病毒携带者是主要传染源，HSV-1主要通过密切接触或飞沫传播，HSV-2主要通过性接触或垂直传播。人类绝大多数（90%）HSE是由HSV-1引起的。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【病因与发病机制】 HSV首先在口腔和呼吸道（HSV-1）或生殖器（HSV-2）引起原发感染，机体迅速产生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病毒以潜伏状态长期存在体内，而不引起临床症状。神经节中的神经细胞是病毒潜伏的主要场所，HSV-1主要潜伏在三叉神经节，HSV-2潜伏在骶神经节。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【病因与发病机制】 约半数以上的HSV-1脑炎是由病毒再活化感染而引起的，当人体受到各种非特异性刺激使机体免疫力下降时，潜伏的病毒再度活化，经三叉神经轴突进入脑内，引起颅内感染；另外25%由HSV-1原发感染引起。而HSV-2脑炎则大多数由病毒原发感染引起，HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生儿通过产道时被HSV-2感染所致。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【病理】 病理改变主要是脑组织水肿、软化、出血、坏死，双侧大脑半球均可弥漫性受累，常呈不对称分布，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最为明显，亦可累及枕叶，其中脑实质中发生出血性坏死是一重要病理特征。镜下可见血管周围有大量淋巴细胞浸润形成袖套状，小胶质细胞增生，神经细胞弥漫性变性坏死。神经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原，是其最有特征性的病理改变。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【临床表现】1. Ⅰ型单纯疱疹病毒性脑炎发病无季节性、地区性、性别差异，任何年龄均可发病。原发感染的潜伏期为2～21天，平均6天，常见的前驱症状有头痛、发热（38～40℃）、咳嗽等表现；急性起病，病程为数日至1～2个月，1/4患者有口唇疱疹病史；一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【临床表现】1. Ⅰ型单纯疱疹病毒性脑炎症状：多表现为额颞叶及边缘系统损害，常见精神和行为异常，如人格改变、反应迟钝、情感淡漠，甚至缄默、行为异常等，部分患者以精神行为异常为首发症状或唯一症状就诊于精神科；认知功能障碍，如记忆力下降、定向力障碍等；癫痫发作，1/3的患者可出现，多为全身强直- 阵挛发作，严重者呈癫痫持续状态；不同程度意识障碍，意识模糊或谵妄，随病情加重可出现嗜睡、昏睡、昏迷或去皮质状态，意识障碍（特别是昏迷）的出现提示病情严重；颅内压增高，如头痛、呕吐；局灶神经系统症状，如偏瘫、失语等。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【临床表现】1. Ⅰ型单纯疱疹病毒性脑炎在所有临床症状中，精神行为异常是最为特征性的表现，临床医师应精准识别，在医疗过程中关爱患者并做好保护措施，以免发生自伤或伤他行为。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【临床表现】2. Ⅱ型单纯疱疹病毒性脑炎多见于新生儿和青少年。临床特点：①急性暴发性起病。②主要表现为肝、肺等广泛的内脏坏死和弥漫性的脑损害。患儿出现难喂养、易激惹、嗜睡、局灶性或全身性抽搐等表现。③子宫内胎儿感染可造成婴儿先天畸形，如精神迟滞、小头畸形、小眼球、视网膜发育不全等。新生儿发病后的死亡率极高。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【辅助检查】1. 血常规检查可见白细胞计数轻度增高。2. 脑电图检查常出现弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常更为明显，甚至可出现颞区的尖波或棘波。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【辅助检查】3. 影像学检查疾病早期CT可完全正常，发病约5天后颞叶和 / 或额叶可出现低密度改变，伴有不规则高密度点、片状出血影和占位效应。典型病例在疾病早期即可在颅脑MRI中发现单侧或双侧颞叶中部、额叶眶面或岛叶等处FLAIR及T2呈高信号。尽管颅脑MRI对早期诊断和显示病变区域帮助较大，但MRI正常不能排除诊断。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【辅助检查】4. 脑脊液常规检查压力正常或轻度增高，重症者可明显增高；白细胞数可正常或轻度增高，多在（50～100）×106/L，个别可高达1000×106/L，以淋巴细胞为主可有红细胞数增多，除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎；蛋白质含量正常或呈轻、中度增高，糖与氯化物正常。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【辅助检查】5. 脑脊液病原学检查①病原体核酸检测：主要采用聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）或宏基因组学第二代测序（mNGS）技术等方法，主要对脑脊液进行检查，也可以对脑组织等其他标本进行检测；一般而言，脑脊液PCR检测到HSVDNA或mNGS技术检测到特异性病毒序列数≥3条时具有诊断意义，但需要排除假阳性，对于HSV脑炎，CSF-PCR可视为替代脑活检的HSE诊断的“金标准”。②检测脑脊液中HSV特异性IgM、IgG抗体，病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增高，有确诊价值。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【辅助检查】6. 脑活检可发现非特异性的炎性改变，细胞核内出现嗜酸性包涵体，电镜下可发现细胞内病毒颗粒。但因其属于创伤性检查、费时且无助于早期诊断，故虽然是诊断HSE的“金标准”，但临床上仅用于少数病例一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【诊断】①口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有皮肤、黏膜疱疹；②起病急，病情重，有发热、咳嗽等上呼吸道感染的前驱症状；③明显精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现局灶性神经系统损害体征；④脑脊液常规检查白细胞数正常或轻度增多，有灶性出血时红细胞数增多，糖和氯化物正常⑤脑电图以颞、额区损害为主的脑弥漫性异常；⑥颅脑CT或MRI发现颞叶、额叶及边缘叶的炎症性异常信号或局灶性出血性坏死灶；⑦特异性抗病毒药物治疗有效支持诊断。但本病病因确诊尚需依靠脑脊液HSV-PCR或mNGS技术发现该病毒DNA，或通过双份抗体检测、脑组织活检等病原学检查确诊。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【鉴别诊断】1.其他病毒脑炎：包括带状疱疹病毒性脑炎、巨细胞病毒性脑炎、流行性乙型脑炎、麻疹病毒脑炎等。单纯疱疹病毒性脑炎往往急性起病、进展迅速，但与其他病毒性脑炎相比其临床特征并没有特殊之处，往往需要从发病季节、地理特征、流行病学史（如动物咬伤）、基础疾病等获得鉴别依据，而最终诊断需要依靠病原学检查。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【鉴别诊断】2.自身免疫性脑炎：泛指由自身免疫机制介导的脑炎，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床表现，早期症状与病毒性脑炎相似，不易鉴别可通过自身免疫性脑炎特异性抗体检测确诊可合并肿瘤或系统性免疫性疾病，抗病毒治疗无效，须进行大剂量激素、免疫抑制剂治疗。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【鉴别诊断】3.急性播散性脑脊髓炎：急性起病，病前常有感染或疫苗接种史，表现为脑实质、脑膜和脊髓等损害的症状和体征，重症者也可有意识障碍和精神症状。因病变主要在脑白质，癫痫发作少见。影像学显示皮质下脑白质多发病灶，以脑室周围多见，病毒学和相关抗体检查阴性，大剂量激素等治疗有效。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【治疗】 

早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键，主要包括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治疗。1. 抗病毒药物治疗阿昔洛韦（acyclovir）：为一种鸟嘌呤衍生物，能抑制病毒DNA的合成。常用剂量为15～30mg/（kg·d），分3次静脉滴注，连用14～21天。若病情较重，可延长治疗时间或再重复治疗1个疗程。不良反应少，但须注意肝肾功能受损。对临床疑诊又无条件作病原学检查的病例可用阿昔洛韦进行诊断性治疗。近年已发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可试用膦甲酸钠和西多福韦治疗。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【治疗】 2. 糖皮质激素对应用糖皮质激素治疗本病尚有争议。理论上，糖皮质激素可抑制神经炎症反应而获益，但同时也会加剧CNS的病毒感染而加重病情。故临床应视病情酌情使用。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【治疗】 3. 对症支持治疗对重症患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。高热者给予物理降温，合并癫痫发作者给予抗惊厥治疗；颅内压增高者及时给予脱水降颅内压治疗。同时须加强护理，预防压疮及呼吸道感染等并发症。恢复期可进行康复治疗。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病【预后】 预后取决于疾病的严重程度和治疗是否及时。本病如未经抗病毒治疗、治疗不及时或不充分，病情严重则预后不良，死亡率可高达60%～80%。如发病前几日内及时给予足量的抗病毒药物治疗或病情较轻，多数患者可治愈，但仍有部分患者死亡或遗留不同程度的运动障碍、智能障碍、癫痫等后遗症。一、单纯疱疹病毒性脑炎病毒感染性疾病病毒性脑膜炎（viralmeningitis）是一组由各种病毒感染引起的脑膜急性炎症性疾病，临床以发热、头痛和脑膜刺激征为主要表现。本病大多呈良性过程。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病【病因与发病机制】一般多由肠道病毒（柯萨奇病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒）所引起，其次为虫媒病毒、带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒等。肠道病毒主要经粪口途径传播，在下消化道发生最初的感染，肠道细胞上有与肠道病毒结合的特殊受体，病毒经肠道入血，产生病毒血症，经脉络丛进入脑脊液侵犯脑膜引发炎症改变。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病【病理】

脑膜弥漫性增厚，镜下可见脑膜有炎性细胞浸润，脉络丛亦可有炎性细胞浸润伴室管膜内层局灶性破坏的血管壁纤维化以及纤维化的软脑膜炎。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病【临床表现】

肠道病毒所致者好发于夏、秋季；腮腺炎病毒性脑膜炎多在冬、春季发病；淋巴细胞性脉络丛脑膜炎多发于秋、冬季；单纯疱疹病毒性脑膜炎的发病无明显季节性。各种病毒性脑膜炎的临床表现基本相似，通常急性或亚急性起病，可有发热、咽痛、项背疼痛、全身肌肉痛、倦怠无力、腹痛及腹泻等一般病毒感染症状，部分患者可有恶心、呕吐等。患者大多有头痛及脑膜刺激征。少数严重者可有抽搐、瘫痪及意识障碍等脑部受损症状。腮腺炎病毒性脑膜炎常伴有腮腺炎、卵巢炎或睾丸炎。疱疹病毒性脑膜炎可伴有皮肤黏膜疱疹。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病【辅助检查】

脑脊液压力正常或增高，白细胞数增高，可达（10～500）×106/L，一般不超过1 000×106/L，以淋巴细胞增多为主，早期可有极短暂的中性粒细胞增多蛋白水平正常或轻度增高，糖和氯化物含量正常部分患者脑脊液PCR或mNGS可有病原学提示。颅脑CT或MRI平扫一般没有阳性发现，部分患者颅脑MRI增强扫描可见软脑膜线样强化。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病【诊断】

本病诊断主要根据急性或亚急性起病的全身感染中毒症状、脑膜刺激征、脑脊液淋巴细胞数轻中度增高并除外其他疾病等确诊需脑脊液病原学检查。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病【治疗】 单纯疱疹病毒与水痘- 带状疱疹病毒感染首选阿昔洛韦治疗。肠道病毒无特异性的抗病毒药物，以对症支持治疗为主。多数的病毒性脑膜炎具有自限性，预后良好。二、病毒性脑膜炎病毒感染性疾病（一） 带状疱疹病毒脑炎带状疱疹病毒脑炎是水痘- 带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）感染所致的脑炎。VZV可引起两种不同临床表现的疾病，即水痘和带状疱疹。VZV初次感染表现为水痘，最常集中在面部和躯干，感染后病毒潜伏于三叉神经节和脊髓后根神经节，潜伏的VZV再活化可导致带状疱疹和CNS感染。CNS感染主要有脑膜炎、脑炎、脑血管炎与脊髓炎。其中VZV脑炎可出现脑膜刺激征、精神或认知症状、锥体束受累、脑神经麻痹、共济失调等表现。三、其他病毒感染性脑炎或脑病病毒感染性疾病（一） 带状疱疹病毒脑炎辅助检查：颅脑MRI可正常。脑脊液白细胞数增高，常为（10～100）×106/L，以淋巴细胞为主，蛋白水平可轻度增高，糖和氯化物含量正常。脑脊液PCR检测到病毒DNA可确诊，mNGS阳性具有诊断价值，脑脊液或血清抗VZV抗体IgM阳性也有诊断意义。治疗主要为抗病毒和对症支持治疗，建议辅以小剂量激素使用，预后相对较好。三、其他病毒感染性脑炎或脑病病毒感染性疾病（二） 进行性多灶性白质脑病进行性多灶性白质脑病（progressivemultifocalleukoencephalopathy，PML）是一种由人类多瘤病毒中的JC病毒（又称乳头多瘤空泡病毒）引起的罕见的亚急性致死性的脱髓鞘疾病，常发生于细胞免疫功能低下的患者。病理改变以CNS脑白质内广泛多灶性部分融合的脱髓鞘病变为主。亚急性或慢性起病，常以人格改变和智能减退起病，其他神经系统症状和体征包括偏瘫、感觉异常、视野缺损、共济失调等。三、其他病毒感染性脑炎或脑病病毒感染性疾病（二） 进行性多灶性白质脑病脑电图显示非特异的弥