遗传病行业基因编辑技术应用研究与发展方案

遗传病行业基因编辑技术应用研究与发展方案TOC\o"1-2"\h\u12705第1章引言 33071.1遗传病与基因编辑技术背景 3185241.2研究意义与目标 416059第2章基因编辑技术概述 4286072.1基因编辑技术发展历程 4310392.1.1早期基因编辑技术 4154352.1.2错配修复技术 4299352.1.3zincfingernucleases（ZFNs） 593082.1.4transcriptionactivatorlikeeffectornucleases（TALENs） 5117712.1.5CRISPRCas9系统 575762.2主要基因编辑技术介绍 5278442.2.1ZFNs 568892.2.2TALENs 572732.2.3CRISPRCas9系统 559662.3基因编辑技术的优势与挑战 6324872.3.1优势 6317332.3.2挑战 629486第3章遗传病基因编辑技术的应用 6257373.1遗传病分类与基因编辑需求 6258093.1.1遗传病分类 668143.1.2基因编辑需求 7312913.2单基因遗传病基因编辑应用 7106353.2.1基因修复 7321453.2.2基因替换 7138993.2.3基因调控 775963.3复杂遗传病基因编辑应用 7253573.3.1多基因调控 7204283.3.2基因与环境因素相互作用 811813.3.3个体化治疗 88176第4章基因编辑工具选择与优化 8245314.1常用基因编辑工具比较 8279064.1.1CRISPR/Cas9系统 860504.1.2TALEN技术 8141234.1.3ZFN技术 8308514.1.4其他基因编辑工具 866744.2基因编辑工具的优化策略 8297724.2.1提高编辑效率 966164.2.2降低脱靶效应 9311594.2.3提高基因编辑的特异性 9248334.3高效基因编辑系统的构建 9279384.3.1高效sgRNA设计 9160514.3.2病毒载体优化 9297774.3.3多功能基因编辑系统 9286634.3.4疗效评价与安全性评估 95430第5章基因编辑技术在遗传病治疗中的应用研究 9214625.1遗传病动物模型构建 9266395.1.1基因敲除和敲入模型 9270185.1.2疾病相关基因突变模型 9244075.1.3人类疾病相关基因转移模型 10125785.2基因编辑技术在遗传病治疗中的临床试验 10318395.2.1基因修复疗法 1026235.2.2基因替代疗法 10157515.2.3基因调控疗法 10189125.3治疗效果评估与安全性分析 10152205.3.1治疗效果评估 10182545.3.2安全性分析 10216805.3.3临床应用策略优化 1025000第6章基因编辑技术在遗传病诊断与筛查中的应用 119216.1基因诊断技术概述 11191106.2基因编辑技术在遗传病诊断中的应用 1162906.2.1CRISPR/Cas9系统 1121786.2.2TALEN技术 1189016.2.3锌指核酸酶（ZFN）技术 11287216.3遗传病基因筛查策略与优化 11256006.3.1高通量基因测序 1187806.3.2群体遗传学分析 12205926.3.3多组学数据整合 12103296.3.4生物信息学方法 1224908第7章基因编辑技术的伦理与法规问题 12320927.1基因编辑技术的伦理争议 12311427.1.1人类基因编辑的道德边界 12255477.1.2基因编辑与公平性问题 12222727.1.3基因编辑与生物安全 12154627.2我国基因编辑相关法规与政策 1249547.2.1我国基因编辑政策框架 12277717.2.2基因编辑技术的监管体系 13114707.2.3我国基因编辑伦理指导原则 1360477.3国际合作与交流 13263647.3.1国际基因编辑伦理共识 13204567.3.2国际法规与政策对比 13155627.3.3国际合作与交流策略 1314626第8章基因编辑技术在产业界的应用与转化 1334068.1遗传病基因编辑技术产业现状 13160338.1.1技术发展概况 13176238.1.2产业布局与竞争态势 13144838.1.3存在问题与挑战 1429318.2基因编辑技术的市场前景与投资分析 1412888.2.1市场前景 1431678.2.2投资分析 14312358.3产业转化策略与案例分享 14179928.3.1产业转化策略 143428.3.2案例分享 144680第9章基因编辑技术的未来发展趋势 14297169.1基因编辑技术的创新方向 14163769.1.1提高编辑效率和特异性 14150719.1.2降低脱靶效应风险 15223079.1.3发展单细胞水平基因编辑技术 1585429.1.4实现长片段DNA的精准插入与删除 15214519.1.5发展非病毒载体介导的基因编辑方法 15324089.2跨界融合技术的发展 1560549.2.1基因编辑与合成生物学的结合 1584659.2.2基因编辑与CRISPRCas系统的拓展应用 15256639.2.3基因编辑技术在药物研发中的应用 1594309.2.4基因编辑与纳米技术的交叉融合 1529089.2.5基因编辑技术在农业领域的拓展 15191639.3国际竞争与合作趋势 15121229.3.1各国政策对基因编辑技术发展的影响 15256889.3.2国际领先研究团队与机构的竞争格局 15316439.3.3全球基因编辑技术专利竞争现状与趋势 15148609.3.4国际合作模式与案例分析 15156789.3.5我国在基因编辑技术领域的战略布局与发展方向 1522152第10章总结与展望 151810310.1研究成果总结 15511210.2遗传病基因编辑技术的发展前景 15742210.3持续推进遗传病防治事业的努力方向 16第1章引言1.1遗传病与基因编辑技术背景遗传病是由遗传因素引起的疾病，其发病机制与基因突变密切相关。生物科学领域的不断发展，人们对遗传病的认识逐渐深入，但许多遗传病目前尚无有效治疗方法。基因编辑技术作为一种革命性的生物技术手段，为遗传病治疗带来了新的希望。基因编辑技术是指通过特定酶切酶对DNA或RNA分子进行特定位置修饰的技术。以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术取得了突破性进展，为遗传病治疗提供了可能。该技术可在DNA水平上实现对基因序列的精确修改，从而修复或纠正致病基因，为遗传病的研究与治疗开辟了新的途径。1.2研究意义与目标本研究旨在探讨基因编辑技术在遗传病治疗领域的应用及其发展前景，具体研究意义与目标如下：（1）分析基因编辑技术在遗传病治疗中的应用现状，总结已取得的研究成果及存在的问题。（2）探讨基因编辑技术在遗传病治疗中的潜在价值，包括对单基因遗传病和多基因遗传病的治疗策略。（3）研究基因编辑技术在遗传病治疗中的安全性、有效性和伦理问题，为临床应用提供理论依据。（4）针对我国遗传病特点，提出基因编辑技术在遗传病治疗领域的发展策略，为政策制定提供参考。通过本研究，旨在为基因编辑技术在遗传病治疗领域的应用提供科学依据，推动我国遗传病研究与治疗的发展。第2章基因编辑技术概述2.1基因编辑技术发展历程基因编辑技术自20世纪末兴起以来，已历经多个阶段的发展。从早期的基因敲除、基因插入，到如今的精确基因编辑，技术在不断地创新与突破。本章将简要回顾基因编辑技术的发展历程，梳理其中的重要里程碑。2.1.1早期基因编辑技术早期的基因编辑技术主要包括基因敲除和基因插入。这些技术主要通过基因工程技术实现，如基因枪法、农杆菌介导转化法等。但是这些技术存在一定的局限性，如编辑效率低、靶向性差等问题。2.1.2错配修复技术20世纪90年代，错配修复技术（MismatchRepair,MMR）的出现，为基因编辑技术带来了新的突破。该技术利用细胞自身的错配修复机制，实现了对特定DNA序列的修复。但该技术的应用范围有限，仍无法满足精确编辑的需求。2.1.3zincfingernucleases（ZFNs）2001年，zincfingernucleases（ZFNs）技术的出现，标志着基因编辑技术进入了一个新的阶段。ZFNs通过融合锌指蛋白和核酸内切酶，实现对特定DNA序列的识别和切割。这一技术在一定程度上提高了基因编辑的靶向性和效率。2.1.4transcriptionactivatorlikeeffectornucleases（TALENs）2010年，transcriptionactivatorlikeeffectornucleases（TALENs）技术问世。TALENs利用转录激活因子样效应子（TALE）与核酸内切酶的融合蛋白，实现对DNA序列的精确编辑。与ZFNs相比，TALENs的靶向性更高，应用范围更广。2.1.5CRISPRCas9系统2012年，CRISPRCas9系统被成功应用于基因编辑，成为当前最热门的基因编辑技术。CRISPRCas9系统利用CRISPR序列与Cas9蛋白的相互作用，实现对DNA的精确切割。该技术具有操作简便、靶向性强、效率高等优点，为遗传病治疗等领域的研究提供了有力工具。2.2主要基因编辑技术介绍本章将重点介绍目前应用最为广泛的基因编辑技术：ZFNs、TALENs和CRISPRCas9系统。2.2.1ZFNsZFNs由锌指蛋白和FokI核酸内切酶组成。锌指蛋白具有识别特定DNA序列的能力，而FokI核酸内切酶则负责切割DNA。通过设计不同的锌指蛋白，实现对不同DNA序列的靶向编辑。2.2.2TALENsTALENs由TALE蛋白和FokI核酸内切酶组成。TALE蛋白由多个重复单元组成，每个重复单元可识别一个特定的碱基。通过设计不同的重复单元组合，实现对特定DNA序列的识别和编辑。2.2.3CRISPRCas9系统CRISPRCas9系统由CRISPR序列、Cas9蛋白和指导RNA（gRNA）组成。CRISPR序列由重复序列和非重复序列组成，可识别并结合目标DNA序列。Cas9蛋白在gRNA的引导下，实现对目标DNA的精确切割。CRISPRCas9系统具有操作简便、靶向性强、效率高等优点，被广泛应用于基因编辑研究。2.3基因编辑技术的优势与挑战2.3.1优势（1）精确性：基因编辑技术可实现特定DNA序列的精确编辑，降低脱靶效应。（2）效率：与早期基因编辑技术相比，现代基因编辑技术如CRISPRCas9具有更高的编辑效率。（3）广泛性：基因编辑技术可应用于多种生物体，包括人类、动植物等。（4）操作简便：CRISPRCas9等技术操作简便，易于上手，降低了实验门槛。2.3.2挑战（1）脱靶效应：尽管现代基因编辑技术已降低脱靶效应，但仍无法完全避免。（2）递送系统：将基因编辑工具安全、高效地递送到目标细胞，仍是一大挑战。（3）伦理问题：基因编辑技术在治疗遗传病的同时也可能引发伦理问题。（4）免疫反应：基因编辑技术可能引发机体的免疫反应，影响治疗效果。（5）技术成熟度：尽管基因编辑技术取得显著进展，但仍需进一步优化和改进。第3章遗传病基因编辑技术的应用3.1遗传病分类与基因编辑需求遗传病是由遗传因素引起的疾病，根据遗传模式可分为单基因遗传病、复杂遗传病和染色体异常遗传病等。各类遗传病对人类健康造成严重影响，基因编辑技术为这些疾病的治疗提供了新思路。本章主要探讨基因编辑技术在遗传病中的应用，首先对遗传病进行分类，并分析各类遗传病对基因编辑技术的需求。3.1.1遗传病分类根据遗传病的特点和遗传模式，将其分为以下几类：（1）单基因遗传病：由单个基因突变引起的遗传病，如囊性纤维化、镰状细胞贫血等。（2）复杂遗传病：由多个基因和环境因素共同作用引起的遗传病，如心血管疾病、糖尿病等。（3）染色体异常遗传病：由染色体结构或数目异常引起的遗传病，如唐氏综合征、克隆病等。3.1.2基因编辑需求各类遗传病对基因编辑技术的需求如下：（1）单基因遗传病：基因编辑技术可针对具体突变基因进行修复或替换，实现治愈。（2）复杂遗传病：基因编辑技术可针对多个相关基因进行调控，改善疾病症状。（3）染色体异常遗传病：基因编辑技术可针对染色体异常进行修复，恢复正常遗传结构。3.2单基因遗传病基因编辑应用单基因遗传病基因编辑应用主要包括以下几个方面：3.2.1基因修复针对单基因遗传病的基因突变，基因编辑技术可精确识别并修复突变基因，恢复正常基因功能。如利用CRISPR/Cas9系统修复β地中海贫血患者的β珠蛋白基因突变。3.2.2基因替换对于某些无法修复的基因突变，基因编辑技术可实现基因替换，使患者获得正常基因。如利用CRISPR/Cas9系统在造血干细胞中替换致病基因，治疗囊性纤维化等疾病。3.2.3基因调控基因编辑技术还可通过调控基因表达，实现对疾病相关基因的抑制或激活，从而治疗疾病。如利用CRISPR/Cas9系统抑制BCL11A基因表达，提高胎儿血红蛋白水平，治疗镰状细胞贫血。3.3复杂遗传病基因编辑应用复杂遗传病基因编辑应用主要包括以下几个方面：3.3.1多基因调控针对复杂遗传病的多基因特征，基因编辑技术可同时对多个基因进行调控，改善疾病症状。如利用CRISPR/Cas9系统调控多个心血管疾病相关基因，降低疾病风险。3.3.2基因与环境因素相互作用基因编辑技术可研究基因与环境因素在复杂遗传病中的作用，为疾病治疗提供新靶点。如利用CRISPR/Cas9系统研究糖尿病相关基因与环境因素的相互作用，为糖尿病治疗提供依据。3.3.3个体化治疗基于基因编辑技术的个体化治疗，可根据患者的遗传背景和疾病特点进行精准治疗。如利用CRISPR/Cas9系统为患者定制个性化治疗方案，提高治疗效果。（本章完）第4章基因编辑工具选择与优化4.1常用基因编辑工具比较4.1.1CRISPR/Cas9系统CRISPR/Cas9系统作为一种革命性的基因编辑技术，具有操作简便、编辑效率高等特点。该系统通过设计特定的单链引导RNA（sgRNA），实现对目标DNA序列的识别和切割，进而实现基因编辑。4.1.2TALEN技术TALEN技术通过设计特定的转录激活因子样效应结构域（TALE）蛋白，与目标DNA序列结合，实现对基因的特异性编辑。相较于CRISPR/Cas9系统，TALEN技术的编辑精度更高，但操作复杂度也相应增加。4.1.3ZFN技术锌指核酸酶（ZFN）技术是较早的一种基因编辑方法，通过锌指蛋白与目标DNA序列结合，实现对基因的编辑。但是ZFN技术的编辑效率相对较低，且存在一定的脱靶效应。4.1.4其他基因编辑工具除了上述常用基因编辑工具外，还有如单链DNA引导的CRISPR/Cas系统、基因编辑酶等新型工具正在研究之中。4.2基因编辑工具的优化策略4.2.1提高编辑效率通过优化sgRNA设计、提高Cas9蛋白活性、增加编辑酶与DNA结合的亲和力等方法，提高基因编辑工具的编辑效率。4.2.2降低脱靶效应通过改进基因编辑酶的结构、设计更精确的引导序列、引入安全开关等策略，降低基因编辑过程中的脱靶效应。4.2.3提高基因编辑的特异性通过优化基因编辑工具与目标DNA的结合区域、利用细胞类型特异性启动子调控基因编辑酶的表达等方法，提高基因编辑的特异性。4.3高效基因编辑系统的构建4.3.1高效sgRNA设计结合生物信息学方法，设计具有高活性的sgRNA，提高基因编辑效率。4.3.2病毒载体优化选择适宜的病毒载体，提高基因编辑工具在细胞内的传递效率和稳定性。4.3.3多功能基因编辑系统将基因编辑酶与其他功能蛋白融合，实现对基因的精确编辑和调控。4.3.4疗效评价与安全性评估对构建的高效基因编辑系统进行疗效评价和安全性评估，保证其在遗传病治疗中的应用前景。第5章基因编辑技术在遗传病治疗中的应用研究5.1遗传病动物模型构建为了深入研究遗传病的发病机制及摸索基因编辑技术在治疗遗传病中的应用，构建合适的遗传病动物模型。本节主要介绍以下几种遗传病动物模型的构建方法：5.1.1基因敲除和敲入模型通过基因编辑技术如CRISPR/Cas9系统，对特定基因进行敲除或敲入，构建与人类遗传病相似的动物模型。这些模型有助于研究遗传病的发生、发展过程，为基因编辑治疗策略提供实验依据。5.1.2疾病相关基因突变模型通过基因编辑技术在疾病相关基因中引入特定的突变，模拟人类遗传病的病理过程。此类模型有助于揭示遗传病的分子机制，为基因编辑治疗提供理论支持。5.1.3人类疾病相关基因转移模型将人类疾病相关基因转移到动物体内，使动物表现出与人类遗传病相似的症状。这种模型有助于研究基因编辑技术在遗传病治疗中的应用前景。5.2基因编辑技术在遗传病治疗中的临床试验基因编辑技术在遗传病治疗领域具有广泛的应用前景。本节主要介绍以下几种基因编辑技术在遗传病治疗中的临床试验：5.2.1基因修复疗法利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术修复遗传病相关基因的突变，从而恢复正常基因功能。临床试验已在不同类型的遗传病中展开，如血友病、杜氏肌营养不良等。5.2.2基因替代疗法将正常基因导入患者体内，替代突变基因的功能。基因编辑技术可实现精确的基因插入，提高基因替代疗法的成功率。临床试验已在β地中海贫血、腺苷脱氢酶缺乏症等疾病中进行。5.2.3基因调控疗法通过基因编辑技术调控遗传病相关基因的表达，从而达到治疗目的。例如，利用CRISPR/Cas9技术调控基因转录，治疗某些遗传性代谢病。5.3治疗效果评估与安全性分析在基因编辑技术在遗传病治疗中的应用研究中，评估治疗效果和安全性。5.3.1治疗效果评估通过对遗传病患者的临床观察、实验室检测和功能评估，评价基因编辑治疗的效果。治疗效果评价指标包括症状改善、生理功能恢复、基因突变修复等。5.3.2安全性分析基因编辑技术治疗遗传病的安全性分析主要包括：基因编辑脱靶效应、免疫反应、基因插入突变等潜在风险。通过严格的临床试验和长期随访，评估基因编辑治疗的安全性。5.3.3临床应用策略优化根据治疗效果和安全性分析结果，优化基因编辑技术的临床应用策略，提高治疗遗传病的有效性和安全性。同时开展多学科合作，摸索基因编辑技术在遗传病治疗中的最佳应用方案。第6章基因编辑技术在遗传病诊断与筛查中的应用6.1基因诊断技术概述基因诊断技术是指通过检测和分析个体基因信息，对遗传病进行诊断的方法。分子生物学和基因组学的发展，基因诊断技术在遗传病领域发挥着越来越重要的作用。本节主要介绍基因诊断技术的基本原理、方法及其在遗传病诊断中的应用。6.2基因编辑技术在遗传病诊断中的应用基因编辑技术是一种精确、高效的基因修饰手段，近年来在遗传病诊断领域取得了显著成果。本节主要讨论以下几种基因编辑技术在遗传病诊断中的应用：6.2.1CRISPR/Cas9系统CRISPR/Cas9系统是一种基于RNA引导的基因编辑技术，具有操作简便、高效率和低脱靶效应等特点。在遗传病诊断中，CRISPR/Cas9技术可用于检测遗传病相关基因突变，为早期诊断和精准医疗提供依据。6.2.2TALEN技术TALEN（转录激活因子样效应蛋白核酸酶）技术是一种基于DNA结合蛋白的基因编辑技术。通过设计特定的DNA结合域，TALEN技术可以实现高精度的基因修饰。在遗传病诊断中，TALEN技术可用于识别和验证遗传病相关基因突变。6.2.3锌指核酸酶（ZFN）技术锌指核酸酶技术是一种较早的基因编辑技术，通过设计特定的锌指蛋白与DNA结合，实现对基因的精确编辑。在遗传病诊断中，ZFN技术可用于检测遗传病相关基因突变，为遗传咨询和临床治疗提供参考。6.3遗传病基因筛查策略与优化遗传病基因筛查旨在发觉和识别遗传病相关基因突变，为疾病预防、诊断和治疗提供依据。以下为遗传病基因筛查策略与优化的几个方面：6.3.1高通量基因测序高通量基因测序技术可在短时间内对大量基因进行测序，为遗传病基因筛查提供了高效、快速的手段。通过优化测序策略和数据分析方法，可以提高遗传病基因筛查的准确性和灵敏度。6.3.2群体遗传学分析群体遗传学分析有助于发觉遗传病在人群中的分布规律，为遗传病基因筛查提供科学依据。结合基因编辑技术，可以针对特定群体进行遗传病基因筛查和风险评估。6.3.3多组学数据整合通过整合基因组、转录组、蛋白质组等多组学数据，可以全面揭示遗传病发生的分子机制，为基因筛查和诊断提供更丰富的信息。多组学数据整合有助于优化基因筛查策略，提高诊断准确性。6.3.4生物信息学方法生物信息学方法在遗传病基因筛查中发挥着重要作用。通过开发针对基因编辑技术的生物信息学工具，可以实现基因突变的快速识别、验证和分类，提高遗传病诊断的效率。第7章基因编辑技术的伦理与法规问题7.1基因编辑技术的伦理争议7.1.1人类基因编辑的道德边界基因编辑技术在治疗遗传病方面的应用，涉及到人类基因的改变，引发对其道德边界的讨论。探讨基因编辑技术在何种程度内可接受，以及可能引发的道德风险。7.1.2基因编辑与公平性问题基因编辑技术的高昂成本可能导致社会贫富差距加大。探讨如何平衡基因编辑技术的普及与公平性，以保证所有人受益。7.1.3基因编辑与生物安全基因编辑技术可能带来生物安全风险，如基因突变、基因污染等。分析基因编辑技术在实际应用中应如何保证生物安全，防范潜在风险。7.2我国基因编辑相关法规与政策7.2.1我国基因编辑政策框架介绍我国现有的基因编辑政策框架，包括法律法规、部门规章等。阐述我国对基因编辑技术的研究与发展的支持与规范。7.2.2基因编辑技术的监管体系分析我国基因编辑技术的监管体系，包括审批流程、监管机构等。讨论监管体系中存在的问题与挑战，以及改进方向。7.2.3我国基因编辑伦理指导原则阐述我国关于基因编辑技术的伦理指导原则，旨在保障研究与应用的合规性。探讨如何在实际操作中贯彻伦理原则，保证基因编辑技术的合理应用。7.3国际合作与交流7.3.1国际基因编辑伦理共识介绍国际范围内关于基因编辑技术的伦理共识，为我国参与国际合作提供参考。分析国际伦理共识对我国基因编辑技术发展的影响。7.3.2国际法规与政策对比对比分析我国与发达国家在基因编辑技术法规与政策方面的差异。借鉴国际经验，为我国基因编辑技术法规与政策的完善提供借鉴。7.3.3国际合作与交流策略提出我国在基因编辑技术领域国际合作与交流的策略，包括参与国际项目、引进国外先进技术等。分析如何在国际合作中发挥我国优势，推动基因编辑技术的研究与发展。第8章基因编辑技术在产业界的应用与转化8.1遗传病基因编辑技术产业现状8.1.1技术发展概况基因编辑技术在遗传病治疗领域取得了显著成果。以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术，为遗传病的根治提供了可能。我国在基因编辑技术研究方面与国际先进水平保持同步，部分成果已实现产业转化。8.1.2产业布局与竞争态势在全球范围内，基因编辑技术产业竞争激烈，国内外企业纷纷加大研发投入，争夺市场份额。我国高度重视基因编辑技术产业的发展，出台了一系列政策支持措施，推动产业快速发展。8.1.3存在问题与挑战尽管基因编辑技术在遗传病治疗领域取得了一定成果，但仍面临诸多问题与挑战，如技术安全性、伦理道德、监管政策等。基因编辑技术的产业化进程也受到成本、市场接受度等因素的制约。8.2基因编辑技术的市场前景与投资分析8.2.1市场前景基因编辑技术的不断成熟，其在遗传病治疗领域的应用前景日益广阔。预计未来几年，全球基因编辑技术市场将保持高速增长，为投资者带来巨大商机。8.2.2投资分析（1）投资机会：基因编辑技术在遗传病治疗、药物研发等领域具有广泛应用前景，相关企业及产业链上下游企业值得关注。（2）投资风险：基因编辑技术仍处于快速发展阶段，存在一定的不确定性和风险。投资者需关注技术进步、政策变化、市场竞争等因素。8.3产业转化策略与案例分享8.3.1产业转化策略（1）加强产学研合作，推动技术创新与产业升级。（2）重视人才培养，提高企业竞争力。（3）积极参与国际竞争，拓展海外市场。（4）加强与医疗机构、药企等合作，实现产业链上下游整合。8.3.2案例分享（1）某基因编辑技术企业通过与国际知名科研机构合作，成功研发出针对某遗传性疾病的基因治疗药物，实现产业化生产。（2）