第5章-表面活性剂与药用高分子材料

第五章表面活性剂与药用高分子材料(surfactantsandpolymerinpharmaceutics)

第一节表面活性剂(surfactants)一、概述（一）定义能使溶液表面张力显著下降的两亲性化合物。（二）特点：

1、具有两亲性.

●亲油基团>C8的碳氢长链

●亲水基团如-COOM,-OH,-O-2、定向排列在界面（表面）二、常用表面活性剂（一）阴离子型：1、肥皂类：(RCOO-)nMn+●R＝C11

C17○M＝Na、K、NH4+

溶于水,O/W乳化剂

○

M＝Ca2+、Mg2+、Al3+

不溶于水，W/O乳化剂○M＝三乙醇胺溶于水，O/W乳化剂，pH7.5～8.0

●

酸和电解质使乳化力↓，Ca2+和Mg2+破坏一价皂●有一定刺激性，外用。2、硫酸酯盐ROSO3-M+R＝C12～C18●高级醇硫酸酯盐R合成的。如月桂醇硫酸酯钠

O/W乳化剂，耐酸和钙镁。大分子阳离子使沉淀●硫酸化油R为天然油脂。如硫酸化蓖麻油（土耳其红油）刺激性小，去污剂和润湿剂3、磺酸化物：RSO3-M+如十二烷基苯基磺酸钠等

稳定性好，耐Ca2+、Mg2+，洗涤剂。（二）阳离子型：●

R-N+

•X-X-为Cl-、Br-、I-

如新洁尔灭，溴化十六烷三甲胺等。●杀菌力强。0.1%用消毒杀菌剂●稳定性好。耐酸碱、热压。但不能与阴离子表面活性剂共用。（三）两性表面活性剂

1、天然的：卵磷脂O/W乳化剂，天然无毒，静脉乳剂。

2、合成的：●氨基酸型R

NH+

CH2CH2COO-

如“Tego”

●

(季铵盐)甜菜碱型R

N+

(CH3)2CH2COO-

（四）非离子型表面活性剂●亲水基团；多元醇●亲油基团；RCOOH，ROH●以酯键或醚键相连。●特点：○品种多○稳定。化学上不解离。○毒性小。外用，口服，甚至注射。○乳化剂、助悬剂、湿润剂、分散剂等。1、脱水山梨醇脂肪酸酯类；司盘（Span）2、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯类：吐温类（Tween）CH2OOCROHOHHOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHH(C2H4O)xOCH2OOCR

TweenstructureR：单月桂酸:吐温20

单棕榈酸:吐温40

单硬脂酸:吐温60

单油酸：吐温80

三油酸酯：吐温85●水溶性，增溶剂，O/W乳化剂●降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。

SpanstructureR：单月桂酸:司盘20

单棕榈酸:司盘40

单硬脂酸:司盘60

单油酸：司盘80

三油酸酯：司盘85●油溶性，W/O乳化剂。●降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。3、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽（Myrij）

RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH

如聚氧乙烯40硬脂酸酯（卖泽52）USP。水溶性乳化剂。4、聚氧乙烯脂肪醇醚通式：RO(CH2OCH2)nH水溶性乳化剂●苄泽(Brij):如Brij30,Brij35R=月桂醇n不同●西土马哥（Cetomacrogol）R=十六醇

●平平加（Pearegol）R=油醇n=15●埃莫尔弗（Emlphor）R=蓖麻油(油醇)n=20以上

●CremophoreELR=蓖麻油甘油5、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物

CH3

HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH如Poloxamer188（PluronicF68）：●溶于水，pH6.8

8，可高压灭菌，增溶剂和乳化剂●无刺激，无过敏性，毒性小，静脉注射。6、甘油脂肪酸酯：

CH2OH

CH2OH

CH2OOR

单硬脂酸甘油酯不溶于水，有弱W/O的能力。O/W乳剂的辅助乳化剂7、蔗糖的脂肪酸酯：●无毒、无味、无臭，可降解。●单酯是亲水性，乳化剂●双酯是不溶于水，润滑剂。三、基本特性：（一）胶团●低浓度时，溶液表面定向排列降低，浓度增加(表面饱和)后，胶团或胶束（Micelle）。●临界胶团浓度(CMC，CriticalmicelleConcentration）开始形成胶团时溶液的浓度

○CMC测定；如表面张力变化。○CMC值主要由表面活性剂性质决定；○CMC值受温度、pH值及电解质的影响。（二）昙点或浊点（cloudpoint）

1、克氏点（Krafftpoint,Tk）Tk,S↑↑2、昙点或浊点；某些含聚氧乙烯基的非离子型,Tc,S↓↓●起浊或起昙是一种可逆过程●昙点随聚氧乙烯聚合度n下降而下降，通常30~100

C。

●PluronicF-68没有起昙现象。●注意加热（灭菌）对物理稳定性的影响。(三)亲水亲油平衡值(Hydrophil-Lipophilalancevalue,HLB值）

HLB↑，亲水性↑；HLB↓，亲油性↑。1、HLB值加和性

HLB1

W1+HLB2

W2+

HLBn

WnHLBn=—————————————————W1+W2+

+Wn2、测定HLB新。复合乳化剂乳化标准油(乳化该油所需HLB已知)，测定HLB新。例如：45%新表面活性剂和55%吐温60（HLB=14.9）组成复合乳化剂，乳化硅油（从手册查硅油所需HLB=10.5）。求该表面活性剂HLB新答：10.5=（HLB新

0.45）+（14.9

0.55）

HLB新=5.13、不同HLB值的表面活性剂的用途增溶剂HLB值15~18

去污剂13~16O/W乳化剂8~16

润湿剂与铺展剂7~9W/O乳化剂3~8

消泡剂0.8~3四、表面活性剂的生物学性质（一）对吸收的影响：可以促进也可以延缓药物吸收。1、浓度影响●低浓度（<CMC），吸收增加。如0.1%吐温80-非那西丁。●高浓度（>CMC），药物包在胶团中○药物不易释放，吸收下降。如吐温80-水杨酰胺。○药物容易释放，吸收增加。如去氧胆酸钠-灰黄霉素。2、生物膜通透性的影响溶解类脂，增加通透性，吸收增加。如头孢菌素钠、四环素。3、对胃排空的影响形成高粘度的团块，胃排空降低，增加吸收，如Vb12的吸收。但药物扩散受阻，降低吸收。（二）表面活性剂与蛋白质的反应：1、离子型的:破坏蛋白质的一级结构2、各种类型的:破坏蛋白质二维结构，使蛋白质变性。（三）毒性1、刺激性阳离子型>阴离子型>非离子型2、毒性：阳离子型>阴离子型>非离子型如脂肪酸磺酸钠口服LD501600-6500；而吐温>250003、溶血●阳离子型和阴离子型强溶血，不得用于注射●非离子型○聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类

○吐温20>吐温60>吐温40>吐温80

但0.25%吐温80出现溶血，吐温80仅用于肌注。●静脉注射；Poloxamer188和磷脂。五、应用（一）直接作为药：阳离子型用于消毒、杀菌、防腐（二）增溶剂

1、增溶

2、增溶剂。HLB15~19非离子型表面活性剂。

3、增溶质。（三）乳化剂

1、乳化

2、乳化剂；HLB3~8W/O；8~16O/W

复合乳化剂，较单一乳化剂效果好。（四）润湿剂

1、润湿

2、润湿剂HLB7~93、接触角

<90

，称为润湿；

>90

称为不润湿，

0

完全润湿；

180

完全不润湿甲基泼尼松微粉

>90

，若加入吐温80，

=0

。（五）起泡剂与消泡剂●泡沫●起泡剂如外用避孕泡腾片另泡沫给中草药提取、浓缩操作带来困难。●消泡剂。HLB1~3如硅酮、辛醇等。（六）去污剂与洗涤剂

●去污剂与洗涤剂:HLB13~16

一价肥皂、十二烷基硫酸钠等●去污作用（七）其他●透皮促进剂1~2%●晶型稳定剂第二节药用高分子材料(polymerinpharmaceutics)一、定义、命名、分类（一）定义高分子化合物(macromolecules)又称为聚合物(polymer):

若干重复单元形成的长链结构的大分子量化合物。104~1061、结构式［重复单元］nn称为聚合度。如［CH2－CH］n∣Cl2、具有独特的物理－力学性质：●粘稠的液态和固态。不能气化。●固态具有粘弹性。高机械强度、高弹性和可塑性等，优良的载体材料。●溶剂中溶胀特性，溶解后高粘度。加工成纤维和薄膜。（二）命名

1、天然聚合物有专门的名称。

2、合成聚合物●一种单体聚合的高分子。“聚”单体。如聚乳酸。●二种单体缩聚的高分子，“聚”链节。●二种或二种以上单体聚合的高分子。后缀“共聚物”。

3、商品名。如”Pluronic”聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。

4、系统命名法二、物理化学性质（一）分子量和分子量分布1、分子量表示方法（1）数均分子量（Number-averagemolecularweight，Mn）niMn＝(

niMi)/

ni=

(n/

ni)Mi

依数性方法(冰点降低法、渗透压法)和端基滴定法测定（2）重均分子量（Weight-averagemolecularweight，Mw）WiMw=(

WiMi)/

Wi＝Wi/

Wi)·Mi=(

niMi2)/(

niMi)

光散射法测定（3）Z均分子量（Z-averagemolecularweight，Mz）Zi＝WiMiMz=(

ZiMi)/

Zi＝

(Zi/

Zi)·Mi=(

niMi3)/(

niMi2)

超离心法测定（4）粘均分子量（Viscosity-averagemolecularweight，Mv）

Mark-Houwin方程：[

]=kM

Mv=[(

WiMi

)/

Wi]1/

＝[(

niMi1＋

)/(

niMi)]1/

α值在0.5～0.9之间.

故Mz>Mw>Mv>Mn2、聚合物分子量分布曲线（1）聚合物分子量分布曲线：●分级：将高分子样品分成不同分子量的级分。逐步沉淀分级；逐步溶解分级；GPC(凝胶渗透色谱〕●分布曲线：被分离的各级分的重量分率对平均分子量作图。（2）分布指数（Mw/Mn）：

Mw/Mn也表示分子量多分散性

Mw/Mn

分子量分布情况

1均一分布接近1(1.5~2）分布较窄远离1(20~50)分布较宽

（二）溶胀与溶解溶胀→溶解凝胶:溶胀的三维网状结构高分子

（三）高分子物理状态

1、玻璃态

2、高弹态（结晶高分子无高弹态）

3、粘流态。●玻璃化温度Tg●粘流温度Tf三、药用高分子材料（一）天然高分子材料:1、淀粉由直链淀粉(amylose)和支链淀粉(amylopectin)组成。●直链淀粉M=3.2

104~1.6

105。n=200~980。20%~25%●支链淀粉其直链部分

-1,4甙键，而分支处

-1，6甙键。

M=1000万~2亿，n=5万~100万。●白色粉末，不溶于水，稀释剂、填充剂和崩解剂等。淀粉浆为粘合剂。可压性差2、淀粉衍生物（1）预胶化淀粉（pregelatinizedstarch）部分水解的产物。直接压片。美国、英国、日本药典已收载。（2）羧甲基淀粉钠(sodiumcarboxymethylstarch,CMSNa)

高效崩解剂，吸水膨胀300倍。直接压片3、纤维素（cellulose）

1，4甙键构成，n=100－10000。（1）纤维素酯类醋酸纤维素（celluloseacetate）控释制剂和透皮制剂醋酸纤维素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)

醋酸纤维素丁酸酯（celluloseacetatebutyrate,CAB）（2）纤维素醚类

●羧甲基纤维素(CMCNa)水溶性，粘合剂，助悬剂、控释骨架

●甲基纤维素（MC）水溶性

●羟丙基纤维素（HPC）水溶性

●羟丙甲基纤维素（HPMC）水溶性，优良薄膜包衣材料

●乙基纤维素（EC）：水不溶性，缓释制剂的载体、薄膜包衣

●低取代羟丙基纤维素(L-HPC):高效崩解剂。（3）纤维素醚的酯类

●羟丙基甲基纤维素酞酸酯（hydroxypropylmethylcellulosephthalate,HPMCP）

pH5.5－5.8以上溶解，肠溶薄膜包衣

●醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,HPMCAS）pH5.5~7.1溶解，肠溶薄膜包衣两种不溶于水，溶于丙酮或丙酮－乙醇。4、壳多糖（chitin）和脱乙酰壳多糖(chitosan)●壳多糖M=100万~200万。不溶于水和有机溶剂●脱乙酰壳多糖M=30~60万。○溶于有机溶剂，溶于盐酸、醋酸水溶液形成凝胶。○在体内可生物降解○控释制剂的载体、植入剂载体、薄膜材料和囊材○片剂的稀释剂重复单元名称用途聚丙烯酸,聚丙烯酸钠

溶于水，乙醇等，假塑性流体，软膏的基质、增稠等-CH-CH(COONa)-CH2CH-

R

-CH-CH(COONa)-CH2CH-

交联聚丙烯酸钠(交联剂为二乙烯基类化合物)不溶于水，可吸水膨胀成凝胶。吸水量达300－800倍。软膏基质。①-C(CH3)(COOH)-CH2-,②-C(CH3)(COOR)CH2-③-CH(COOR)CH2-丙烯酸树脂或甲基丙烯酸(酯)共聚物EudragitLS①②肠溶EudragitE③②或③②②二甲氨基乙基胃溶EudragitRLRS③②②氯化三甲氨基乙酯缓释-CH(COOR)CH2-压敏粘合剂丙烯酸树脂丙烯酸高级酯(C数4-8)为主要单体。透皮贴剂的压敏胶-CH2CH(COONa)--C3H5-Sucrose-丙烯酸－烯丙基蔗糖共聚物(卡波沫)显酸性，不溶于水，但pH7时，可溶于水、醇和甘油，形成水凝胶。软膏凝胶基质，助悬剂和增粘剂。（二）合成高分子材料1、丙烯酸类均聚物和共聚物重复单元名称用途-CH(OH)-CH2-聚乙烯醇（PVA）聚醋酸乙烯[CH2CH(OCOCH3)]醇解而得。USP规定醇解度为85％-89％。优良的水溶性膜材，软膏等的增稠剂和增粘剂聚维酮（PVP）溶于水及有机溶剂。粘合剂，固体分散体载体，增粘剂、助悬剂等。交联聚维酮(cross-linkedPVP)不溶于水和有机溶剂，但吸水膨胀150％－200％。直接压片的崩解剂和填充剂。-CH2-CH2--CH2CH(OCOCH3)-乙烯－醋酸乙烯(酯)共聚物（EVA)不溶于水，溶于二氯甲烷等。熔点较低。经皮给药、长效眼膜和宫内节育器等控释材料。2、乙烯基类均聚物和共聚物重复单元名称用途-O-CH2-CH2-聚乙二醇（PEG）注射剂复合溶媒；栓剂、软膏基质；液体药剂的助悬、增稠；固体分散体载体。甘油聚氧化乙烯蓖麻油(Cremophor)

聚氧乙烯链节数为35－60。易溶于水和有机溶剂。增溶剂和乳化剂。-O-CH2-CH2--O-CH2-CH(CH3)-聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物(Poloxamer)Poloxamer188(PluronicF68)静脉注射用的唯一合成乳化剂。栓剂软膏的基质，液体制剂增稠、增粘。水凝胶可作控制制剂。3.环氧乙烷类均聚物和共聚物重复单元名称用途-O-CH(CH3)CO-聚乳酸(PL