内科学课件-4.30-血液系统肿瘤

造血系统恶性肿瘤造血系统恶性肿瘤造血干细胞增殖侵犯组织器官失分化致病因素凋亡受抑功能障碍病因学电离辐射：剂量相关化学物质：苯，药物病毒：HTLV、EBV遗传因素：家族史、染色体异常相关造血异常疾病：MDS、CMPD、PNH组织起源分类骨髓造血干细胞：白血病淋巴组织：淋巴瘤浆细胞：骨髓瘤组织细胞：恶性组织细胞病临床表现肿瘤细胞浸润：淋巴结、肝、脾肿大骨骼疼痛、肿块软组织（皮肤、黏膜、浆膜）浸润神经系统侵犯（占位、颅高压、神经麻痹）生殖系统累及临床表现组织功能受损正常造血障碍：贫血、出血、感染免疫功能缺陷：感染、自身免疫异常凝血功能异常：DIC、纤溶亢进器官功能异常：肾、肝、心肺损害临床表现全身性症状发热、出汗、消瘦血黏度增高，血栓形成实验室检查血液常规：血细胞成分、形态；反映骨髓造血功能影象学检查：反映病灶累及范围。超声、X线摄片、CT、MR、ECT、PET-CT。骨髓穿刺及活检：反映骨髓病变、造血功能淋巴结及组织活检：病理诊断的依据免疫组织化学染色：辅助诊断及疾病分型实验室检查流式细胞技术：疾病分型、MRD检测等染色体与基因测定：诊断、预后、MRD检测、药物敏感试验等其他：生化、病源学血液系统肿瘤治疗原则化疗：联合化疗（急性、中高度恶性肿瘤）单药化疗（慢性、低度恶性肿瘤、机体耐受力低下者、特殊类型肿瘤）放疗（局部病灶、神经系统累及的治疗，移植预处理）手术：明确病理诊断、减少肿瘤负荷、解除肿瘤压迫造血干细胞移植：ALLO-、AUTO-PBSCT免疫治疗：特异性和非特异性基因治疗：反义核酸，抗癌基因等化疗药物种类作用于不同的细胞周期：CCSA/CCNSA作用于不同的代谢环节：烷化剂、抗代谢药、抗生素、生物碱、激素生物调变剂（分化诱导剂、促凋亡、细胞因子、基因药物、单抗、蛋白酶体抑制剂、抗肿瘤血管生成）化疗药物毒副作用骨髓抑制：贫血、出血、感染恶心、呕吐、便秘、粘膜损害脱发神经毒性心、肝、肾毒性生殖毒性继发肿瘤急性白血病诊断血象：贫血、血小板减少、白细胞异常骨髓：骨髓原始细胞增多（>30%NEC）；正常造血受抑制；重视分型诊断：MICM并发症诊断：DIC；高尿酸血症；CNL治疗诱导缓解：早期、联合、充分、间歇、分段原则，目标个体化治疗根据分型选择治疗方案（DA/HOAP/VDLP/ATRA/As2O3/LD-ARA-C/HD-ARA-C）CNL的防治CR标准：症状、血象、骨髓原始细胞APL的治疗现状目前治疗方法以蒽环类为主的联合化疗

DA方案

CR65～80%

早期的治疗相关死亡率高(20%)

APL的治疗现状单用ATRA治疗

CR可达85%，存在问题：

CR后融合基因仍为阳性；复发率高；维A酸综合症AIDA方案AIDA方案（维甲酸和IDA）是治疗初治APL的最佳方案（1）诱导缓解治疗

ATRA45mg/(m2•d)p.o直至完全缓解

IDA12mg/(m2•d)ivd2,4,6,8

（2）巩固治疗疗程1：阿糖胞苷

1g/(m2•d)ivd1～4IDA5mg/(m2•d)iv

d1～4

疗程2：米托蒽醌10mg/(m2•d)ivd1～5

足叶乙苷

100mg/m2

iv

d1～5

疗程3：IDA12mg/(m2•d)ivd1

阿糖胞苷150mg/m2scq8hd1～4

硫鸟嘌呤70mg/m2po

q8hd1～5（3）维持治疗

ATRA45mg/(m2•d)po维持一年AIDA方案治疗APL

意大利研究者对253例t（15;17）或PML-RARα阳性的APL患者采用AIDA方案：

ATRA45mg/(m2•d)p.o直至完全缓解

IDA12mg/(m2•d)ivd2,4,6,8

再行

3次联合巩固化疗225例(95%)获得血液学CR，无一例耐药；159例（98%）PCR阴性；平均随访12个月，253例患者预期的DFS1年83%2年79%5%死于化疗并发症，7%发生RAS结果IDA预防ATRA综合症的发生ATRA改善治疗相关的凝血异常PML-RARα阳性的APL对AIDA方案有良好的治疗反应和耐受性AIDA提高CR率，在血液学缓解的同时达到分子学缓解，有利于长期生存AML治疗的蒽环类主要药物去甲氧柔红霉素柔红霉素阿霉素阿克拉霉素米托蒽醌AML治疗一般采用的诱导缓解方案是蒽环类与阿糖胞苷（Ara-C）的联合应用。最常见的方案是DA方案

柔红霉素（DNR）

45～50mg/（m2·d）IVD1～3

阿糖胞苷（Ara-C）

100～200mg/（m2·d）CIVD1～7IA与DA方案的比较IA方案

IDA12mg/（m2·d）

IVD1～3Ara-C100mg/（m2·d）CIVD1～7DA方案

DNR45～50mg/（m2·d）IVD1～3Ara-C100mg/（m2·d）CIVD1～7BrJHaematology,1998,103,100–109IDA组和DNR组的CR和5年生存率的比较

IA方案v.sDA方案治疗40天以后的失败率

17%29%P<0.0001BrJHaematology,1998,103,100–109IA与DA方案的比较IA与DA方案的比较纽约MSKCC的L-19和L-22临床试验

n=120，初治AML，随机分组

IDA 12mg/m2/天×3天

DNR 50mg/m2/天×3天

Ara-C 225mg/m2/天×5天,C.I.MSKCCIADACR率80%58%第一疗程CR率75%49%诱导期死亡4/60例4/60例IADAWBC<2.9×109/L80%88%WBC<4.0×109/L75%44%IA方案对高白细胞患者有明显的疗效优势。IADAP值18-50岁88%70%P=0.03551-60岁71%65%>60岁50%44%IA方案在年轻患者的疗效优于DA方案，对老年患者两方案无不同年龄与CR率(n=208,AML)---Wiernik,1992(美国多中心研究)核型CR率P值良好84%=0.080中等76%不良55%<0.0001总71%IA方案对低、中危(核型良好与中等)患者疗效均好，对高危(核型不良)患者无明显优势。----Slovak,2000ALL诱导缓解方案主要是

VDLP和VDCP；其后以HD-MTX、HD-Ara-c、HD-CY及

CNSL预防，一般采用序贯治疗及维持治疗；成人ALL的复发率为50%以上。VICP方案长春新碱（VCR）1.5mg/(m2•d)

IV,d1~3伊达比星(IDA)8mg/(m2•d)

IV，d1～3环磷酰胺（CTX）600mg/(m2•d)

IV,

d1,15强的松（Pred）60mg/(m2•d)

PO,d1~28*28天为1疗程VILP方案

长春新碱（VCR）1.5mg/(m2•d)IV,d1，8，15，22伊达比星（IDA）8mg/(m2•d)

IV,d1-3门冬酰胺酶（L-Asp）6000IU/(m2•d)

IM,d19-28强的松（Pre）60mg/(m2•d)

PO,d1-28*28天为1疗程FLAG-IDA方案IDA10mg/（m2·d）IVD1～3氟达拉滨30mg/（m2·d）

IVD1～5大剂量阿糖胞苷2g/（m2·d）

IVD1～5G-CSF300g/（m2·d）

IVD0～3IDA对于髓外白血病的预防与治疗脑脊液中药物检出率国外CCSG研究中，IDA用药18-30小时内，脑脊液中IDA与IDA活性代谢产物的药物检出率分别为9.5%和95.2%JoelMetal.CancerResearch50(20):6525-6528治疗缓解后治疗：ALLO-PBSCT提高治愈率短期强化巩固治疗（HD-Ara-C)AUTO-PBSCT维持治疗：ALL支持治疗感染的防治:消毒隔离、病原学检测、抗生素应用、G-CSF治疗纠正贫血止血与纠正凝血异常高尿酸血症防治慢性粒细胞白血病CML临床表现隐匿，非特异症状、巨脾及其并发症、白细胞淤滞症。临床表现为：慢性期、加速期、和急变期。实验室检查血象、骨髓特征明显：粒系增生，各阶段细胞增多，嗜酸嗜碱粒细胞增加；贫血；血小板计数不一；晚期原始细胞增加。NAP活性降低。PH`染色体为标志：和发病机制、诊断、治疗靶点、预后均有关。t(9;22)(q34;q11)—bcr/abl基因—p210蛋白—酪氨酸激酶活性—细胞信号通路改变—抗凋亡加速期指标血骨髓原始细胞>10%血嗜碱细胞>20%血小板进行性增高或减少出现其他染色体异常CFU-GM培养异常急变期指标血、骨髓原、幼（淋、单）细胞>20%血原+早幼粒>30%骨髓原+早幼粒>50%髓外浸润治疗羟基脲、马利兰：缓解病情，无法控制急变LD-Ara-C:15-30mg/m2.da-IFN：可能诱导遗传学缓解格列卫：目前最有效的治疗药物ALLO-PBSCT：慢性期唯一的根治手段白细胞采集数联合化疗淋巴瘤起源于全身广泛分布的淋巴组织的恶性实体肿瘤R-S细胞是病理上区分HD和NHL的依据病因中病毒因素受到关注：EBV、HTLV1-I，II、Kaposi肉瘤病毒、幽门螺杆菌Non-Hodgkinlymphoma分类多种分类系统：WHO、IWF、REAL等主要依据：免疫表型（B/T）、病理结构（结节/弥漫）、细胞起源与形态、临床过程（低、中、高度恶性）临床表现淋巴结肿大(酒后痛)和局部压迫症状结外表现——发热(Pel-Ebsteinfever)、皮肤搔痒、溶贫、肝、脾、神经系统、消化道、骨髓累及）组织病理检查是诊断的必要依据辅助检查:免疫表型、染色体、基因重排（TCR,IgH,bcl-2)影象学检查：B超、X线、CT、MR、PET-CT治疗分期和细胞分化程度决定治疗方案的选择及病人预后HD：IA、IIA可选择放疗，其他以化疗为主的放化疗综合治疗（ABVD、MOPP），一般不少于6个疗程，治疗失败的可换用大剂量化疗及AUTO-PBSCT治疗NHL：惰性（SLL/CLL，滤泡性，MALT，皮肤T）：早期观察，有症状及疾病进展时给予化疗（福达拉宾、CTX、瘤可宁、CD20单抗等）侵袭性（中度、高度）：CHOP、m-BACOD等，不少于6个疗程其他治疗干扰素单抗：CD20、CD25蛋白酶体抑制剂AUTO-PBSCTALLO-PBSCTMM临床表现贫血感染肾功能损害骨病变：骨痛骨质疏松、溶骨、病理性骨折出血高粘滞综合征多发性神经病变淀粉样变性高钙血症组织浸润实验检查特征ESR增快，红细胞呈缗钱状排列出现M蛋白：血清蛋白电泳M区带，尿轻链异常、免疫电泳骨病变：X摄片，CT（穿凿样改变、疏松、病理性骨折）MRI（异常浓聚灶）骨髓：浆细胞、幼浆细胞、异型浆细胞增高病理活检：浆细胞肿瘤血LDH、AKP、β2M、血钙、血尿酸、血黏度增高MM诊断的主要依据存在M蛋白及定量骨髓或/和组织中异常浆细胞浸润骨骼病变MM的分类IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链(К/λ)不分泌型分期ISS

分期I期II期III期亚型β2微球蛋白<3.5mg/L白蛋白≥3.5g/dL介于I期和III期之间β2微球蛋白≥5.5mg/LA：肾功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）B：肾功能损害（血肌酐≥2.0mg/dL）多发性骨髓瘤分期冒烟型（无症状）骨髓瘤血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓单克隆浆细胞≥10％无相关组织或器官损害,无症状。活动性（症状性）骨髓瘤至少满足以下