阿片类镇痛药及其拮抗药培训课件

阿片类镇痛药及其拮抗药阿片类药物

（以芬太尼、瑞芬太尼为代表）

异丙酚

咪唑安定21世纪新三类2阿片类镇痛药及其拮抗药发明麻醉镇痛药之前的情况在使用麻醉剂之前，惨死在外科医生刀下的人所经受的痛苦无可名状由于手术时病人十分痛苦，休克极多，迫使手术向快速方向发展。在这些快刀手中，最出名的是英国医生罗伯特·李斯顿，他以手术奇快著称，人称“李斯顿飞刀”。3阿片类镇痛药及其拮抗药“李斯顿飞刀”三个特别令人胆寒的病例在两分半钟内切下患者的腿，但由于用力过猛，同时也切下了患者的睾丸；一名颈部溃烂的少年，由于李斯顿的过分自信而导致误诊，当他用刀切开患部时，少年立即喷血不止而死；他还创造了一起历史上惟一死亡率达３００％的手术纪录：被他以神速切下腿部的患者翌日因感染死去（这在当时相当常见），他的助手则被他失手切断手指，亦因感染而死去，另一个无辜受害者是在场观摩手术的一位名医，被他刺中两腿间的要害，因恐惧而休克致死。

4阿片类镇痛药及其拮抗药疼痛一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，伴有紧张、不安的主观感觉，可引起生理功能紊乱，甚至休克。许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛。第一节概述5阿片类镇痛药及其拮抗药缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：

镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药局麻药部分抗抑郁药（阿米替林）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）6阿片类镇痛药及其拮抗药2001年，WHO统计：

中国人使用镇痛药的数量：占丹麦的1/100占美国的1/80人均用量是印度的1/8排名在143位，处于最不发达国家范围。近年来我国阿片类药物的使用量呈直线上升，这主要是麻醉医师使用提升的数量。规律性地使用阿片类药物是不容易成瘾的（1/20000），

远远低于社会自然成瘾率！7阿片类镇痛药及其拮抗药镇痛药分类镇痛药：为一类作用于CNS，选择性减轻或缓解疼痛，同时消除疼痛引起的情绪反应。阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动-阻断药：喷他佐辛阿片受体阻断药：纳洛酮非阿片类中枢性镇痛药：曲马朵8阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体阿片受体的发现：1973年，提出存在阿片受体1975年，从脑内分离出内源性配基1980年，人工合成许多阿片肽物质1993年，受体分子克隆成功1994年，克隆出孤儿受体ORL-R1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ9阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核——胃肠活动10阿片类镇痛药及其拮抗药

（阿片类）激动阿片受体（与μ、δ、κ、σ亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。

提示：脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成脑内镇痛系统。11阿片类镇痛药及其拮抗药内源性阿片肽脑内近20种与阿片生物碱相似的肽类，enkephalin（脑啡肽）、β-endorphins（β-内啡肽）、dynorphins（强啡肽）等，统称为内源性阿片肽。亮啡肽强啡肽内吗啡肽未明确δκμσ

孤啡肽(FQ)——孤儿阿片受体结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力很弱12阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体的功能阿片受体分型：

、

、

、

脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核——胃肠活动13阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体的功能受体作用内源性配基代表药物

脊髓以上镇痛、呼吸抑制

β-内啡肽

吗啡、哌替啶

心率减慢、欣快感、依赖性

脊髓镇痛、镇静、缩瞳

强啡肽喷他佐新

内脏化学刺激疼痛丁丙诺啡

参与吗啡的镇痛作用

亮啡肽？

烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛

兴奋、呼吸和心率增快、血压升高14阿片类镇痛药及其拮抗药作用机制阿片类药物与脑内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽的作用。通过作用于CNS阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，干扰痛觉冲动传入中枢而产生镇痛作用。调节免疫细胞（T/B/单核/巨噬细胞）内阿片肽的释放而产生局部镇痛作用——新型外周镇痛药的研究方向。（不通过BBB,避免中枢不良反应。）15阿片类镇痛药及其拮抗药中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元脊髓中间神经元P物质脑啡肽16阿片类镇痛药及其拮抗药第二节阿片受体激动药阿片（opium）一词源于希腊文------意为“浆汁”，指罂粟果实浆汁的干燥物特点：镇痛作用强大反复应用易成瘾呼吸抑制需按《麻醉药物管理条例》严加管理Narcotics木僵（拉丁语）Opium浆汁Morphine梦神17阿片类镇痛药及其拮抗药镇痛药发展简史公元前古巴比伦人已知其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病(止泻药)

后来由阿拉伯商人带入东方1803年首次分离出morphine1874年合成二乙酰吗啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙吗啡18阿片类镇痛药及其拮抗药图片19阿片类镇痛药及其拮抗药20阿片类镇痛药及其拮抗药异喹啉类：吗啡、可待因→镇痛、镇咳罂粟碱→松弛平滑肌,扩张血管罂粟花与果实菲类：21阿片类镇痛药及其拮抗药吗啡morphine吗啡是阿片中的主要生物碱成份：

菲类:吗啡（10%）-----镇痛

异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉20多种生物碱中，仅吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。基本骨架：氢化菲核

22阿片类镇痛药及其拮抗药ⅠⅡⅢ23阿片类镇痛药及其拮抗药体内过程sc吸收不恒定；im吸收较好脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性,t1/2更长可通过胎盘，也可经乳汁分泌24阿片类镇痛药及其拮抗药药理作用中枢神经系统消化道心血管系统25阿片类镇痛药及其拮抗药中枢神经系统

——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果＞神经性疼痛椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响26阿片类镇痛药及其拮抗药镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快感（euphoria）

——与中脑腹侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关中枢神经系统27阿片类镇痛药及其拮抗药抑制呼吸

降低呼吸中枢对CO2的敏感性（

2）

抑制脑桥呼吸调整中枢激动延脑呼吸中枢的阿片受体剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少

吗啡中毒致死的主要原因中枢神经系统28阿片类镇痛药及其拮抗药镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾与激动延脑孤束核阿片受体有关中枢神经系统其他中枢作用缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一29阿片类镇痛药及其拮抗药消化道止泻，致便秘明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少中枢抑制，便意迟钝使Oddi括约肌收缩，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程

30阿片类镇痛药及其拮抗药31阿片类镇痛药及其拮抗药心血管系统扩张阻力血管及容量血管，体位性低血压

机制：促进组胺释放孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，继发性扩张脑血管，引起颅内压增高32阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需合用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）椎管内镇痛33阿片类镇痛药及其拮抗药2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难——伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用34阿片类镇痛药及其拮抗药35阿片类镇痛药及其拮抗药3.止泻：用于各型腹泻以减轻症状。常用阿片酊、复方樟脑酊对细菌性痢疾，应合用抗生素4.麻醉前给药、复合麻醉用药芬太尼36阿片类镇痛药及其拮抗药不良反应1.一般不良反应：恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压37阿片类镇痛药及其拮抗药2.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5d）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等甚至造成社会危害停药6～10h出现戒断症状，36～48h最严重，5d大部分症状消失38阿片类镇痛药及其拮抗药2.耐受性、成瘾性机制：与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）——美沙酮康复回归社会39阿片类镇痛药及其拮抗药3.急性中毒：用量过大引起中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈

针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液40阿片类镇痛药及其拮抗药禁忌症新生儿、婴儿禁用于孕妇、产妇、哺乳妇——对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用(脑血管扩张)肝功能不全者慎用；胆绞痛者不能单独使用诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛41阿片类镇痛药及其拮抗药人工合成镇痛药哌替啶（pethidine，度冷丁,dolantin）芬太尼（fentanyl）及其衍生物美沙酮二氢埃托啡42阿片类镇痛药及其拮抗药哌替啶Pethidine,dolantin中枢神经系统:作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。少数患者有欣快感

——镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅2~4h成瘾性较吗啡慢而轻呼吸抑制作用较弱；对咳嗽中枢抑制较轻有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用43阿片类镇痛药及其拮抗药

平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短，不易引起便秘，也无止泻作用较少引起尿潴留可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱大剂量时可收缩支气管平滑肌；治疗量不产生该效果不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，不延长产程心血管系统扩张血管，引起体位性低血压抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高药理作用44阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用1.镇痛：用于各种剧痛对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等产妇临产前2~4小时内不宜使用哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感45阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用2.心源性哮喘：（可替代吗啡）扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难3.麻醉前给药及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂46阿片类镇痛药及其拮抗药不良反应1.一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，心悸，呼吸抑制无便秘和尿潴留不缩瞳2.急性中毒偶尔出现阿托品样症状：瞳孔散大、心动过速、烦躁等中毒出现兴奋症状时，纳洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥类药物解除3.久用可成瘾4.禁忌症同吗啡47阿片类镇痛药及其拮抗药哌替啶的镇痛作用强度仅为吗啡的1/10，代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，而且具有潜在的神经毒性及肾毒性。哌替啶的中枢神经毒性反应与用药剂量及代谢产物去甲哌替啶的血浆浓度相关。去甲哌替啶的止痛效能为哌替啶的1/2，神经毒作用却是哌替啶的2倍大剂量重复使用或连续输注必然造成去甲哌替啶积聚，促使出现神经中毒症状，如震颤、抽搐、肌阵挛和癫痫发作。世界卫生组织已将哌替啶（杜冷丁）列为

癌症疼痛治疗不推荐使用的药物48阿片类镇痛药及其拮抗药芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被麻醉界誉为21世纪的阿片类药当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药49阿片类镇痛药及其拮抗药药理作用镇痛作用：（以芬太尼为1）衍生物镇痛强度持续时间芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3舒芬太尼5～102瑞芬太尼2～41/4(超短效)50阿片类镇痛药及其拮抗药药理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢心血管抑制轻：——突出优点心肌收缩力－；BP－；芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应——与孤束核及第Ⅸ、Ⅹ对脑神经核阿片受体有关均可引起恶心、呕吐；但无组胺释放作用51阿片类镇痛药及其拮抗药52阿片类镇痛药及其拮抗药体内过程53阿片类镇痛药及其拮抗药芬太尼（fentanyl）脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长4.2h（反复注射易蓄积）注药20～90min后，出现“第二较低峰值”——与药物从周边室转移到血浆有关（由胃壁、肺释放入循环中）肝内转化为主，代谢产物无活性54阿片类镇痛药及其拮抗药舒芬太尼(sufentanil)强效，起效快，作用持久——术中/后镇痛脂溶性高（2倍），更易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小t1/2β短，但镇痛强（5-10倍），作用时间长；原因：

与阿片受体亲和力强（7倍）代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性(与芬太尼相当)55阿片类镇痛药及其拮抗药阿芬太尼(alfentanil)起效快，作用短暂，少蓄积与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高，分布容积1/4，T1/2β=1/3～1/2。“超短效镇痛药”脂溶性低，但起效迅速（1min）原因：pKa6.8＜生理PH，在PH＝7.4时，85％呈非解离状态，易于透过血脑屏障56阿片类镇痛药及其拮抗药Remifentanil是芬太尼家族中的最新成员，由于其独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。高效、速效、超短时效：起效迅速，作用时间短，消除迅速，连续输注无蓄积作用芬太尼：1959年合成瑞芬太尼：1996年合成，2001年国产化，目前正在国内推广。瑞芬太尼（remifentanil）57阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼镇痛作用强瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，主要特点：效能比芬太尼强（2~4倍）作用时间比芬太尼短（1/4）维持时间短：分子结构中设计性地引入了一个酯键，可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。

麻醉深度可根据手术的需要进行快速调整清除率不依赖于肝肾功能无蓄积：静脉输注即时半衰期——始终在4min以内58阿片类镇痛药及其拮抗药59阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼在临床的应用TIVA（totalintravenousanesthesia，全静脉麻醉）的重要组成药物（包括诱导和维持）与异丙酚联合非常满意门诊短小手术的麻醉辅助用药瑞芬制剂内有谷氨酸，不能椎管内注射60阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼、丙泊酚使静脉麻醉变得更加简单、安全、有效和舒适，已逐渐成为未来临床麻醉的主流。61阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼与丙泊酚复合是麻醉“快通道”的理想选择，麻醉中间断静脉注射非去极化肌松药，可使病人获得充分的镇痛、良好的镇静和肌松作用。是目前较多麻醉医生喜欢采用的一种麻醉维持方法。62阿片类镇痛药及其拮抗药1、麻醉诱导瑞芬太尼的最佳诱导剂量为0.4~0.8ug/kg，丙泊酚的诱导剂量为1.5~2.5mg/kg。诱导后，心率出现与瑞芬太尼剂量相关性下降，可呈心动过缓状态，MAP下降的幅度与瑞芬太尼、丙泊酚的剂量相关性好。63阿片类镇痛药及其拮抗药2、气管插管经临床观察，瑞芬太尼诱导剂量0.4ug～0.6ug/(kg.min)，气管插管时应激反应轻微，可使诱导后下降的心率和血压上升至或稍超过诱导前水平。64阿片类镇痛药及其拮抗药3、麻醉维持以瑞芬太尼和丙泊酚静脉点滴或静脉麻醉靶控输注（TCI）进行麻醉维持，麻醉深度与药物相关性好，可控性强，生命体征平稳，心律失常发生率少，是瑞芬太尼、丙泊酚全凭静脉麻醉最大的特点。65阿片类镇痛药及其拮抗药（1）静脉连续输注维持以0.0008%瑞芬太尼+0.1%丙泊酚连续静脉滴注，滴注速度为瑞芬太尼0.2ug~0.3ug/(kg.min)，丙泊酚50ug~150ug/(kg.min)。66阿片类镇痛药及其拮抗药（2）靶控输注瑞芬太尼靶控浓度为4ng~6ng/ml、丙泊酚浓度为3ug/ml。67阿片类镇痛药及其拮抗药4、麻醉知晓瑞芬太尼有强烈和确切的镇痛作用，同时可产生一定镇静作用，丙泊酚镇静作用充分，可产生遗忘作用。68阿片类镇痛药及其拮抗药临床观察表明，采用瑞芬太尼、丙泊酚全凭静脉麻醉，不用安定、咪唑安定等长效镇静药，术中知晓发生率与经典的静脉麻醉方式相比无显著性差异。69阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼、丙泊酚的临床应用成功地摆脱了只有苯二氮卓类药物才能使病人产生遗忘作用的传统观念，使静脉麻醉的理念得到了进一步的更新。71阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用芬太尼——目前最常用的麻醉性镇痛药芬、舒、阿——复合全麻的组成部分（尤其心血管手术）Ⅱ型神经安定镇痛术(NLA):氟芬合剂心血管手术麻醉——安全性好阿芬太尼—短效，适于静脉滴注瑞芬太尼—消除迅速缺点：术后无镇痛作用目前制剂含甘氨酸，不能用于椎管内注射72阿片类镇痛药及其拮抗药不良反应眩晕、恶心、呕吐、胆道括约肌痉挛等可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气

——肌松药或阿片受体拮抗药处理反复注射出现延迟性呼吸抑制依赖性（轻）73阿片类镇痛药及其拮抗药美沙酮methadone作用与吗啡相似，口服与注射同样有效镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当，耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也用于吸毒成瘾者脱瘾

二氢埃托啡dihydroetorphine我国生产的强镇痛药，镇痛效能最强，作用短成瘾性强，已被淘汰74阿片类镇痛药及其拮抗药对阿片受体兼有激动和拮抗作用主要激动К受体，对δ受体也有一定的激动作用与纯粹的阿片受体激动剂有一些区别：镇痛作用弱呼吸抑制作用轻很少产生耐药性可引起烦躁不安第三节阿片受体激动－阻断剂75阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体激动—阻断剂喷他佐辛pentazocine(镇痛新)可激动

、

受体，但拮抗

受体镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为其1/2可提高NA水平——加快心率、升高血压可减弱吗啡的镇痛作用。成瘾性很小，能促进吗啡戒断症状的产生用于慢性中度疼痛和麻醉前用药76阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体激动-阻断剂丁丙诺啡buprenorphine镇痛作用强于吗啡（25倍）达到一定剂量后，再增量反而使镇痛作用减弱在使用其他阿片类药物的基础上，可诱发戒断反应成瘾性轻用于中度至重度疼痛可用于戒毒较少用于麻醉77阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体激动—阻断剂布托啡诺butorphanol镇痛强度是喷他佐辛的20倍用于中度至重度疼痛、麻醉前给药禁用于心肌梗死镇痛（肺动脉压增高）纳布啡nalbuphine镇痛作用稍弱于吗啡用于中度至重度疼痛(可用于心肌梗死和心绞痛的止痛)嗜睡、健忘78阿片类镇痛药及其拮抗药第四节阿片受体阻断药纳洛酮naloxone对4型阿片受体都有拮抗作用本身无药理活性及毒性吗啡中毒者，少量即可解除呼吸抑制t1/2短，持续45～90min，需多次给药对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状麻醉性镇痛药中毒的解救（拮抗残余作用）用于急性酒精中毒的治疗79阿片类镇痛药及其拮抗药第四节阿片受体阻断药纳曲酮naltrexone可口服用于戒毒治疗纳美芬nalmefene可口服或静注用于术后阿片类药物的呼吸抑制用于阿片类过量中毒的解救80阿片类镇痛药及其拮抗药第五节非阿片类中枢性镇痛药曲马朵tramadol：机制：激动阿片受体，但作用弱；抑制NA和5-HT再摄取镇痛作用比吗啡弱；无呼吸抑制、便秘等不良反应对呼吸、循环影响小（老年人和呼吸道疾病者适用）可透过胎盘；进入乳汁长期应用可导致依赖性用于手术后、创伤、晚期癌症引起的疼痛体外碎石术的重要辅助用药禁与单胺氧化酶抑制药合用81阿片类镇痛药及其拮抗药左旋四氢帕马汀（罗通定）l-tetrahydropalmatine

镇痛作用比哌替啶弱，比解热镇痛药强，尚有明显的镇静催眠、镇咳作用。毒性低，安全性大，无成瘾性。用于慢性持续性钝痛和内脏疼痛对术后痛及癌痛效果差。非阿片类中枢性镇痛药氟吡汀flupirtine镇痛作用介于强效镇痛药和弱效镇痛药之间激活下行镇痛调控系统NA的功能用于术后、外伤、烧伤等所致疼痛及牙痛82阿片类镇痛药及其拮抗药本章重点内容吗啡的药理作用、临床用途及不良反应阿片受体的分型度冷丁的药理作用及临床应用芬太尼及其衍生物的体内过程特点83阿片类镇痛药及其拮抗药阿片类镇痛药及其拮抗药阿片类药物

（以芬太尼、瑞芬太尼为代表）

异丙酚

咪唑安定21世纪新三类85阿片类镇痛药及其拮抗药发明麻醉镇痛药之前的情况在使用麻醉剂之前，惨死在外科医生刀下的人所经受的痛苦无可名状由于手术时病人十分痛苦，休克极多，迫使手术向快速方向发展。在这些快刀手中，最出名的是英国医生罗伯特·李斯顿，他以手术奇快著称，人称“李斯顿飞刀”。86阿片类镇痛药及其拮抗药“李斯顿飞刀”三个特别令人胆寒的病例在两分半钟内切下患者的腿，但由于用力过猛，同时也切下了患者的睾丸；一名颈部溃烂的少年，由于李斯顿的过分自信而导致误诊，当他用刀切开患部时，少年立即喷血不止而死；他还创造了一起历史上惟一死亡率达３００％的手术纪录：被他以神速切下腿部的患者翌日因感染死去（这在当时相当常见），他的助手则被他失手切断手指，亦因感染而死去，另一个无辜受害者是在场观摩手术的一位名医，被他刺中两腿间的要害，因恐惧而休克致死。

87阿片类镇痛药及其拮抗药疼痛一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，伴有紧张、不安的主观感觉，可引起生理功能紊乱，甚至休克。许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛。第一节概述88阿片类镇痛药及其拮抗药缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：

镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药局麻药部分抗抑郁药（阿米替林）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）89阿片类镇痛药及其拮抗药2001年，WHO统计：

中国人使用镇痛药的数量：占丹麦的1/100占美国的1/80人均用量是印度的1/8排名在143位，处于最不发达国家范围。近年来我国阿片类药物的使用量呈直线上升，这主要是麻醉医师使用提升的数量。规律性地使用阿片类药物是不容易成瘾的（1/20000），

远远低于社会自然成瘾率！90阿片类镇痛药及其拮抗药镇痛药分类镇痛药：为一类作用于CNS，选择性减轻或缓解疼痛，同时消除疼痛引起的情绪反应。阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动-阻断药：喷他佐辛阿片受体阻断药：纳洛酮非阿片类中枢性镇痛药：曲马朵91阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体阿片受体的发现：1973年，提出存在阿片受体1975年，从脑内分离出内源性配基1980年，人工合成许多阿片肽物质1993年，受体分子克隆成功1994年，克隆出孤儿受体ORL-R1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ92阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核——胃肠活动93阿片类镇痛药及其拮抗药

（阿片类）激动阿片受体（与μ、δ、κ、σ亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。

提示：脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成脑内镇痛系统。94阿片类镇痛药及其拮抗药内源性阿片肽脑内近20种与阿片生物碱相似的肽类，enkephalin（脑啡肽）、β-endorphins（β-内啡肽）、dynorphins（强啡肽）等，统称为内源性阿片肽。亮啡肽强啡肽内吗啡肽未明确δκμσ

孤啡肽(FQ)——孤儿阿片受体结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力很弱95阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体的功能阿片受体分型：

、

、

、

脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核——胃肠活动96阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体的功能受体作用内源性配基代表药物

脊髓以上镇痛、呼吸抑制

β-内啡肽

吗啡、哌替啶

心率减慢、欣快感、依赖性

脊髓镇痛、镇静、缩瞳

强啡肽喷他佐新

内脏化学刺激疼痛丁丙诺啡

参与吗啡的镇痛作用

亮啡肽？

烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛

兴奋、呼吸和心率增快、血压升高97阿片类镇痛药及其拮抗药作用机制阿片类药物与脑内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽的作用。通过作用于CNS阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，干扰痛觉冲动传入中枢而产生镇痛作用。调节免疫细胞（T/B/单核/巨噬细胞）内阿片肽的释放而产生局部镇痛作用——新型外周镇痛药的研究方向。（不通过BBB,避免中枢不良反应。）98阿片类镇痛药及其拮抗药中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元脊髓中间神经元P物质脑啡肽99阿片类镇痛药及其拮抗药第二节阿片受体激动药阿片（opium）一词源于希腊文------意为“浆汁”，指罂粟果实浆汁的干燥物特点：镇痛作用强大反复应用易成瘾呼吸抑制需按《麻醉药物管理条例》严加管理Narcotics木僵（拉丁语）Opium浆汁Morphine梦神100阿片类镇痛药及其拮抗药镇痛药发展简史公元前古巴比伦人已知其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病(止泻药)

后来由阿拉伯商人带入东方1803年首次分离出morphine1874年合成二乙酰吗啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙吗啡101阿片类镇痛药及其拮抗药图片102阿片类镇痛药及其拮抗药103阿片类镇痛药及其拮抗药异喹啉类：吗啡、可待因→镇痛、镇咳罂粟碱→松弛平滑肌,扩张血管罂粟花与果实菲类：104阿片类镇痛药及其拮抗药吗啡morphine吗啡是阿片中的主要生物碱成份：

菲类:吗啡（10%）-----镇痛

异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉20多种生物碱中，仅吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。基本骨架：氢化菲核

105阿片类镇痛药及其拮抗药ⅠⅡⅢ106阿片类镇痛药及其拮抗药体内过程sc吸收不恒定；im吸收较好脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性,t1/2更长可通过胎盘，也可经乳汁分泌107阿片类镇痛药及其拮抗药药理作用中枢神经系统消化道心血管系统108阿片类镇痛药及其拮抗药中枢神经系统

——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果＞神经性疼痛椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响109阿片类镇痛药及其拮抗药镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快感（euphoria）

——与中脑腹侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关中枢神经系统110阿片类镇痛药及其拮抗药抑制呼吸

降低呼吸中枢对CO2的敏感性（

2）

抑制脑桥呼吸调整中枢激动延脑呼吸中枢的阿片受体剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少

吗啡中毒致死的主要原因中枢神经系统111阿片类镇痛药及其拮抗药镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾与激动延脑孤束核阿片受体有关中枢神经系统其他中枢作用缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一112阿片类镇痛药及其拮抗药消化道止泻，致便秘明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少中枢抑制，便意迟钝使Oddi括约肌收缩，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程

113阿片类镇痛药及其拮抗药114阿片类镇痛药及其拮抗药心血管系统扩张阻力血管及容量血管，体位性低血压

机制：促进组胺释放孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，继发性扩张脑血管，引起颅内压增高115阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需合用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）椎管内镇痛116阿片类镇痛药及其拮抗药2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难——伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用117阿片类镇痛药及其拮抗药118阿片类镇痛药及其拮抗药3.止泻：用于各型腹泻以减轻症状。常用阿片酊、复方樟脑酊对细菌性痢疾，应合用抗生素4.麻醉前给药、复合麻醉用药芬太尼119阿片类镇痛药及其拮抗药不良反应1.一般不良反应：恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压120阿片类镇痛药及其拮抗药2.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5d）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等甚至造成社会危害停药6～10h出现戒断症状，36～48h最严重，5d大部分症状消失121阿片类镇痛药及其拮抗药2.耐受性、成瘾性机制：与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）——美沙酮康复回归社会122阿片类镇痛药及其拮抗药3.急性中毒：用量过大引起中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈

针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液123阿片类镇痛药及其拮抗药禁忌症新生儿、婴儿禁用于孕妇、产妇、哺乳妇——对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用(脑血管扩张)肝功能不全者慎用；胆绞痛者不能单独使用诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛124阿片类镇痛药及其拮抗药人工合成镇痛药哌替啶（pethidine，度冷丁,dolantin）芬太尼（fentanyl）及其衍生物美沙酮二氢埃托啡125阿片类镇痛药及其拮抗药哌替啶Pethidine,dolantin中枢神经系统:作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。少数患者有欣快感

——镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅2~4h成瘾性较吗啡慢而轻呼吸抑制作用较弱；对咳嗽中枢抑制较轻有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用126阿片类镇痛药及其拮抗药

平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短，不易引起便秘，也无止泻作用较少引起尿潴留可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱大剂量时可收缩支气管平滑肌；治疗量不产生该效果不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，不延长产程心血管系统扩张血管，引起体位性低血压抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高药理作用127阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用1.镇痛：用于各种剧痛对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等产妇临产前2~4小时内不宜使用哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感128阿片类镇痛药及其拮抗药临床应用2.心源性哮喘：（可替代吗啡）扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难3.麻醉前给药及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂129阿片类镇痛药及其拮抗药不良反应1.一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，心悸，呼吸抑制无便秘和尿潴留不缩瞳2.急性中毒偶尔出现阿托品样症状：瞳孔散大、心动过速、烦躁等中毒出现兴奋症状时，纳洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥类药物解除3.久用可成瘾4.禁忌症同吗啡130阿片类镇痛药及其拮抗药哌替啶的镇痛作用强度仅为吗啡的1/10，代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，而且具有潜在的神经毒性及肾毒性。哌替啶的中枢神经毒性反应与用药剂量及代谢产物去甲哌替啶的血浆浓度相关。去甲哌替啶的止痛效能为哌替啶的1/2，神经毒作用却是哌替啶的2倍大剂量重复使用或连续输注必然造成去甲哌替啶积聚，促使出现神经中毒症状，如震颤、抽搐、肌阵挛和癫痫发作。世界卫生组织已将哌替啶（杜冷丁）列为

癌症疼痛治疗不推荐使用的药物131阿片类镇痛药及其拮抗药芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被麻醉界誉为21世纪的阿片类药当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药132阿片类镇痛药及其拮抗药药理作用镇痛作用：（以芬太尼为1）衍生物镇痛强度持续时间芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3舒芬太尼5～102瑞芬太尼2～41/4(超短效)133阿片类镇痛药及其拮抗药药理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢心血管抑制轻：——突出优点心肌收缩力－；BP－；芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应——与孤束核及第Ⅸ、Ⅹ对脑神经核阿片受体有关均可引起恶心、呕吐；但无组胺释放作用134阿片类镇痛药及其拮抗药135阿片类镇痛药及其拮抗药体内过程136阿片类镇痛药及其拮抗药芬太尼（fentanyl）脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长4.2h（反复注射易蓄积）注药20～90min后，出现“第二较低峰值”——与药物从周边室转移到血浆有关（由胃壁、肺释放入循环中）肝内转化为主，代谢产物无活性137阿片类镇痛药及其拮抗药舒芬太尼(sufentanil)强效，起效快，作用持久——术中/后镇痛脂溶性高（2倍），更易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小t1/2β短，但镇痛强（5-10倍），作用时间长；原因：

与阿片受体亲和力强（7倍）代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性(与芬太尼相当)138阿片类镇痛药及其拮抗药阿芬太尼(alfentanil)起效快，作用短暂，少蓄积与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高，分布容积1/4，T1/2β=1/3～1/2。“超短效镇痛药”脂溶性低，但起效迅速（1min）原因：pKa6.8＜生理PH，在PH＝7.4时，85％呈非解离状态，易于透过血脑屏障139阿片类镇痛药及其拮抗药Remifentanil是芬太尼家族中的最新成员，由于其独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。高效、速效、超短时效：起效迅速，作用时间短，消除迅速，连续输注无蓄积作用芬太尼：1959年合成瑞芬太尼：1996年合成，2001年国产化，目前正在国内推广。瑞芬太尼（remifentanil）140阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼镇痛作用强瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，主要特点：效能比芬太尼强（2~4倍）作用时间比芬太尼短（1/4）维持时间短：分子结构中设计性地引入了一个酯键，可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。

麻醉深度可根据手术的需要进行快速调整清除率不依赖于肝肾功能无蓄积：静脉输注即时半衰期——始终在4min以内141阿片类镇痛药及其拮抗药142阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼在临床的应用TIVA（totalintravenousanesthesia，全静脉麻醉）的重要组成药物（包括诱导和维持）与异丙酚联合非常满意门诊短小手术的麻醉辅助用药瑞芬制剂内有谷氨酸，不能椎管内注射143阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼、丙泊酚使静脉麻醉变得更加简单、安全、有效和舒适，已逐渐成为未来临床麻醉的主流。144阿片类镇痛药及其拮抗药瑞芬太尼与丙泊酚复合是麻醉“快通道”的理想选择，麻醉中间断静脉注射非去极化肌松药，可使病人获得充分的镇痛、良好的镇静和肌松作用。是目前较多麻醉医生喜欢采用的一种麻醉维持方法。145阿片类镇痛药及其拮抗药1、麻醉诱导瑞芬太尼的最佳诱导剂量为0.4~0.8ug/kg，丙泊酚的诱导剂量为1.5~2.5mg/kg。诱导后，心率出现与瑞芬太尼剂量相关性下降，可呈心动过缓状态，MAP下降的幅度与瑞芬太尼、丙泊酚的剂量相关性好。146阿片类镇痛药及其拮抗药2、气管插管经临床观察，瑞芬太尼诱导剂量0.4ug～0.6ug/(kg.min)，气管插管时应激反应轻微，可使诱导后下降的心率和血压上升至或稍超过诱导前水平。147阿片类镇痛药及其拮抗药3、麻醉维持以瑞芬太尼