注射用醋酸亮丙瑞林微球(贝依)质量研究

注射用醋酸亮丙瑞林微球（贝依）质量研究

主要内容2贝依质量标准对比研究指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径为1-40μm的微小球状实体[1]。

什么是微球[1]任海霞，朱家壁，汤玥.微球制剂的应用研究进展，药学进展.2007.31（2）：59贝依采用微球技术的原因[2][2]闫莉萍，王海学，彭健.微球制剂的临床前药理毒理研究和评价.DrugEvalutionResearch.2010.33(5):332-334缓释性、延长疗效生物降解性减少给药次数增加了患者的顺应性减少了用药的总剂量如何评价微球的优劣包封率和释放是评价微球制剂的两个最重要指标，其好坏直接决定了微球制剂的成败[2]。包封率：取决于制备方法和工艺释放：减少突释，药物平稳释放释放贝依包封率[2]闫莉萍，王海学，彭健.微球制剂的临床前药理毒理研究和评价.DrugEvalutionResearch.2010.33(5):332-334主要内容微球各厂家质量标准关键项目对照检测项目上海丽珠[3]日本武田原标准[4]北京博恩特标准[5]粒度过筛法（法定）激光粒度法（内控）未规定激光粒度法释放度1小时：5-25%4小时：25-50%7小时：50-70%30小时：70%以上1小时：5-25%4小时：25-50%7小时：50-75%30小时：85%以上1小时：5-30%4小时：30-50%7小时：50-75%30小时：85%以上包封率内控（98%以上）未规定不低于标示量的90%含量均匀度内控未规定未规定有关物质内控未规定未规定[3]贝依质量标准[4]抑那通质量标准[5]博恩诺康质量标准粒度——颗粒的大小，通常球体颗粒的粒度用直径表示粒径——颗粒的直径，一般以微米为单位过筛法是测定固体颗粒(粉末状态下)的均匀度，反映工艺的稳定性及药物活性成分分布均匀性激光粒度法是测定液体状态下的均匀度，反映液体状态下药物释放的平稳性上海丽珠采用过筛法和激光粒度法测定贝依在固体和液体两种状态下的均匀度，保证药物分布均匀，释放速率稳定。贝依粒度研究[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司三批上海丽珠贝依平均粒径为21μm、21μm、23μm，贝依平均粒径及粒径分布系数更接接近研，释放行为与原研一致。贝依粒度研究[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司释放度——药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度。贝依加速释放度模型研究[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司加速试验目的：改变温度等条件，考察体外释放曲线。非体内真实释放数据。加速试验中，为避免突释的浪费，严格限制1小时内的药物释放限度为＜25%，与原研都采用相同的聚山梨酯释放介质。检测项目上海丽珠日本武田原标准北京标准释放介质聚山梨酯介质聚山梨酯介质磷酸二氢钠+苯扎氯氨释放限度1小时：5-25%4小时：25-50%7小时：50-70%30小时：70%以上1小时：5-25%4小时：25-50%7小时：50-75%30小时：85%以上1小时：5-30%4小时：30-50%7小时：50-75%30小时：85%以上贝依加速释放度模型研究[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司——参照利培酮微球、戈舍瑞林等体外长期释放模型建立醋酸亮丙瑞林微球的体外释放模型

利培酮微球（14天）：37度体外静置15天：取1、15天取样；45度体外静置8天戈舍瑞林（1个月）：体外静置21天，取7、14、17、21取样；

贝依（35天）：37度体外静置35天：取1、2、3、7、14、21、28、35天取样；

贝依30天释放模型[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司体外30天释放模型：贝依与抑那通曲线基本吻合，突释明显小于博恩诺康。贝依释放度研究[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司贝依包封率研究[6]包封率——被包裹物质（如某药物）在脂质体悬液中占药物总量的百分量。贝依包封率达98%以上，包封率更高，突释效应更小。[6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司贝依包封率研究[6]选取贝依8批次，进行监测，贝依的包封率达均到98%以上，突释效应更小。[4]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司抑那通贝依博恩诺康贝依电镜研究-外观[6]贝依外观孔隙均匀，更接近原研。[6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司贝依电镜研究-切片[6]抑那通贝依博恩诺康贝依切片孔隙大小及分布均匀，更接近原研，突释小。[6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司含量均匀度——反映每支药物含量差异。上海丽珠对贝依的含量均与度执行内控标准，是唯一对该指标进行把控的企业，保证了每支贝依的药物含量一致。贝依含量均匀度研究[6][6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司

成分相对保留时间

武田样品

丽珠样品E0.70.28%0.04%H0.780.01%——A0.80.12%——B0.90.21%

0.21%

主成分198.1%

98.8%C1.20.72%0.58%D1.50.35%0.01%贝依有关物质研究[6]贝依未检出H和A杂质贝依主成分含量高于原研有关物质含量关系到产品的质量安全H和A杂质在贝依中未检出，说明贝依的杂质更少，安全性更高，另外，主成分贝依高于原研抑那通。[6]贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司质量标准研究小结

1.贝依平均粒径为20μm，平均粒径及粒径分布系数更接接近研，释放行为与原研一致。2.贝依严格控制突释的发生，1释放度控制在25%以内，与原研一致，体外30天释放的检测模型，更能够反应体内释放的真实情况，释放曲线与日本武田基本一致。3.贝依的包封率非常高，到达98%以上，孔隙率较小，更接近原研，突释作用较小。4.贝依有关物质检查项目中，杂质种类少于原研，主成分含量高于原研，安全性更高。主要内容试验目的：考察注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬后，亮丙瑞林在Beagle犬体内的药代动力学特征，并与已上市药物注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田）比较，为临床研究提供参考依据。试验对象：Beagle犬贝依组：8只抑那通组：8只皮下注射0.25mg/kg/只记录药代学参数，绘制时间-浓度曲线注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究[7][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司药代动力学参数定义[7]药代动力学：定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理的方法阐述血药浓度随时间变化的规律。Cmax：反应药物在体内达到峰值时的浓度，决定药物是否产生药效等Tmax：反应药物在体内达到最高浓度的时间，决定药物药效的快慢；AUC：反应药物吸收的大小Vd：反应药物在体内分布大小[7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司供试品、对照品皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线（mean±SD，n=8）[7]两组内动物血浆药物浓度个体间存在差异，但是两组变化趋势基本一致。[7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司供试品、对照品皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线（mean±SD，n=8）[5][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司丽珠

注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线[7]武田注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线[7][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司组别体重t1/2CmaxTmaxAUClastAUCinfVdClFkghng/mLhng∙h/mLng∙h/mLmL/kgmL/h/kg%贝依组mean9.90132.3838.132.50220.7227.62054751120.2104.55SD0.9355.8910.900.5331.533.377874174.015.3抑那通组mean10.43136.5141.763.00212.2217.72673001243.9-SD1.7267.6618.450.0076.775.5194364333.0-P-0.900.640.020.780.740.420.37-亮丙瑞林微球在Beagle犬体内的药代动力学参数[7][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司动物体内药代动力学一致性研究结论：皮下注射给药后，上海丽珠与日本武田组动物的血浆药物浓度变化趋势基本一致，药动学参数Cmax、t1/2、AUC、Vd、Cl均无显著性差异（P>0.05），供试品皮下注射给药后的平均相对生物利用度为104.55±15.3%。表明我公司生产的微球与日本武田的微球在生物体内药代动力学基本一致的。

主要内容实验目的：研究受试品注射用醋酸亮丙瑞林微球及国外原研注射用醋酸亮丙瑞林微球对正常大鼠血清睾酮水平的影响，以评价受试品注射用醋酸亮丙瑞林微球的相对效价试验对象：雄性大鼠贝依组：6只；抑那通组：6只；空白对照组：6只给药方式：皮下注射测定睾酮浓度：给药前及给药后4h、8h、24h、3d、7d、10d、14d、21d、24d、28d注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠释放特性研究报告[8]

----------------对正常大鼠血清睾酮水平的影响[8]注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠释放特性研究报告,上海丽珠制药有限公司注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠血清睾酮的影响贝依组可在给药后4-24h显著提升大鼠血清中睾酮浓度，并于药后3-28d使睾酮浓度低于药前水平；贝依与抑那通对大鼠血清睾酮浓度的影响基本一致[8]。[6]注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠释放特性研究报告,上海丽珠制药有限司[7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司药效一致性研究结论：与给药前相比，丽珠组血清睾酮浓度于给药后4h、8h、24h显著升高（P<0.05或P<0.01）；于3d降至明显低于药前水平，并于3-14d内持续持续低下水平状态（与给药前比P<0.05或P<0.01）；于药后21-28d，出现小幅回升，但未能达到药前水平。与武田对照品组对大鼠血清睾酮浓度的变化情况无显著性差异。表明我公司微球与日本武田微球在生物体内的药效是一致的。贝依质量工艺研究总结