医学教材 DPP4抑制剂的同与异

DPP4抑制剂的同和异目前临床上使用的DPP-4i西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀商品名捷诺维®佳维乐®安立泽®欧唐宁®尼欣那®公司默沙东诺华施贵宝/阿斯利康勃林格殷格翰/礼来赛诺菲/武田上市美国2006年—2009年2011年2013年中国2009年2011年2011年2013年2013年治疗剂量100mgqd50mgbid5mgqd5mgqd25mgqd胰高血糖素样肽1(GLP-1）--刺激胰岛素释放的肠促胰素。促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50%一70%，而且肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。

DPP-4（二肽基肽酶4）抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，有效减少GLP-1的失活，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖及餐后血糖的作用。五种DPP-4i的化学结构维格列汀α-氨基酸衍生物沙格列汀氰基吡咯烷衍生物西格列汀β－氨基酸衍生物阿格列汀嘧啶二酮衍生物利格列汀黄嘌呤类衍生物模拟肽类底物竞争性抑制DPP-4直接与DPP-4活性部位结合发挥抑制作用共价键结合DPP-4非共价键结合DPP-4不同DPP-4抑制剂中，

阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著对阿格列汀、利格列汀、维格列汀等不同DPP-4抑制剂的临床药代动力学及药效学探讨显示，不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数存在差异，阿格列汀治疗可使血浆GLP-1水平升高3-4倍ChenXW,etal.ClinExpPharmacolPhysiol2015,42(10):999-10241.5-2倍2倍2-3倍2-3倍3-4倍拟肽类DPP-4抑制剂非拟肽类DPP-4抑制剂不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数不同DPP-4i的药效动力学参数西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀治疗剂量100mgqd50mgbid5mgqd5mgqd25mgqd体外DPP4抑制浓度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50:1IC50：24选择性抑制DPP4超过DPP-8/9的倍数＞2600＜100＜100>10000＞14000对血浆DPP4活性功效在≥100mgqd剂量下经过24小时抑制率≥80%在≥50mgbid剂量下经过24小时抑制率≥80%在≥5mgqd剂量下经过24小时抑制率≥70%在≥5mgqd剂量下经过24小时抑制率≥80%在≥25mgqd剂量下经过24小时抑制率≥80%对活化的GLP-1浓度的影响≥100mgqd,2倍增加GLP-1浓度≥50mgbid,3倍增加GLP-1浓度≥2.5mgqd,1.5-3倍增加GLP-1浓度≥5mgqd,4倍增加GLP-1浓度≥25mgqd,2-3倍增加GLP-1浓度Drugs2011;71(11):1441-1467.不同DPP-4i的药代动力学参数西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀吸收率(%)>8785>75NA>75tmax(h)1-41-221-31-2CYP代谢少量（CYP3A4和CYP2C8）少量（约55%经非CYP途径水解代谢）CYP3A4/5很少代谢很少代谢t1/2(h)8-142-32.512021.4肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型)<576(95%原型)肠道排泄(%)1315228513(88%原型）Drugs2011;71(11):1441-1467.不同DPP-4i在中国的适应征西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗—单药治疗单药治疗——联合MET联合MET联合MET联合MET+SU2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件

DPP-4i单药治疗多项安慰剂对照、双盲、为期24周以上的研究显示DPP-4i降低HbA1c0.5%～1.0%，均显著优于对照组对于那些基线HbA1c较高的患者，DPP-4i的降糖幅度较大目前认为DPP-4i并无某一特定药物在降糖方面比其他药物更具优势2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件

不同DPP-4i在肾功能不全患者中的使用西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀轻度肾功能不全不需调整剂量不需调整剂量不需调整剂量不需调整剂量不需调整剂量中-重度肾功能不全减少剂量减少剂量减少剂量减少剂量不需调整剂量2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件

不同DPP-4i在肝功能不全患者中的使用西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀轻-中度肝功能不全不需调整剂量不需调整剂量，发现肝酶暂时升高不需调整剂量不需调整剂量不需调整剂量中-重度肝功能不全不推荐不推荐不推荐不推荐不需调整剂量2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件

不同DPP-4i在糖尿病合并心血危险因素患者的使用临床研究治疗入选标准主要终点患者数结果EXAMINE安慰剂阿格列汀T2DM糖化血红蛋白6.5–11.0%

18岁ACS对心血管病死亡，心梗，卒中复合终点无明显不良影响5380已完成2013TECOS安慰剂西格列汀T2DM糖化血红蛋白6.5–8.0%

50岁心血管病心血管病死亡，心梗，卒中

，不稳定型心绞痛14500预计2014SAVOR(TIMI-53)安慰剂沙格列汀

T2DM糖化血红蛋白

6.5%

40岁心血管病/心血管危险因素对心血管病死亡，心梗，卒中复合终点无明显不良影响16492已完成2013CAROLINA格列美脲利格列汀T2DM糖化血红蛋白6.5-8.5%40-85岁心血管病/心血管危险因素糖尿病器官损害终末期心血管病死亡，心梗，卒中，或，不稳定型心绞痛6000预计2018不良反应

DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，头痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的发生率比磺脉类低。其他一些很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。共同点：降糖效果：DPP-4i有效降低FPG、PPG和A1C，不同种类DPP-4i疗效相似安全性：DPP-4i不增加低血糖风险，不影响体重，无明显不良反应不同点：不同的DPP-4i主要是药物化学结构、PK/PD方面的差异阿格列汀和沙格列汀是目前已经证实对高风险CV患者无明显不良心血管结局的DPP-4i基于肠促胰素的治疗药物临床应用推荐DPP-4i作为2型糖尿病患者的一线治疗选择之一。二甲双胍被各国指南推荐作为2型糖尿病患者的一线治疗药物。在二甲双胍不耐受的或存在使用禁忌等情况下，DPP-4i可以作为一线的替代治疗药物。DPP-4i的推荐剂量为说明书中规定的常规使用剂量。当二甲双胍或者其他降糖药物单药治疗后，糖化血红蛋白水平仍未达标，

可联合DPP-4i进行治疗。推荐DPP-4i联合基础胰岛素用于2型糖尿病患者的降糖治疗。当使用基础胰岛素进行治疗，糖化血红蛋白水平仍控制不佳时，可添加DPP-4i进行联合治疗，并根据糖化血红蛋白水平，调整胰岛素的剂量。对于HbA1c>7.5%的首次治疗患者，推荐使用复方制剂（DPP-4i和二甲双胍）进行起始治疗。2型糖尿病防治指南2017代谢-沙格列汀和