血液科侵袭性肺真菌病病例回顾与思考卡泊芬静

血液科侵袭性肺真菌病病例

回顾与思考在多种的血液科疾病中，整体危险因素是什么？危险因素不取决于具体的疾病，而是患者接受了何种治疗危险因素取决于附加损害有多严重危险因素取决于免疫抑制状态免疫功能低下患者

面临侵袭性真菌感染的危险因素免疫功能低下患者的侵袭性真菌感染中高危风险因素中危因素•急性淋巴细胞白血病•慢性阻塞性肺病（COPD）•慢性淋巴细胞白血病（CLL）•获得性免疫缺陷综合征（AIDS）•淋巴瘤

•骨髓增生异常综合征（MDS）高危因素•急性髓细胞白血病（AML，第一次诱导化疗）•异基因造血干细胞移植（尤其是脐血移植）•移植（心脏，肺，肝脏）AML患者和异基因造血干细胞移植（HSCT）受者的高危风险最高EORTC2002IFI诊断共识首次提出

依据真菌感染的可能性，将诊断定义分3个级别provenIFD——确诊probableIFD——临床诊断possibleIFD——拟诊IFI2003年发布的一项研究，依据2002IFI诊断共识，血液病患者不同真菌感染的患者类型AnnHematol(2003)82:80–82确诊率较低，大部分患者为临床诊断和拟诊EORTC2008较2002版诊断标准更加严格，

以期提高诊断标准的特异性IFIIFD感染转变为疾病，强调是由真菌感染引起的严重疾病状态扩大宿主因素增加以下三类人群：接受异基因造血干细胞移植、接受明确的T细胞免疫抑制剂治疗、先天性的重度免疫缺陷，摒弃发热相关的因素临床标准更严格不分主要和次要临床标准，更加倚重表明存在持续真菌感染的影像学检测结果增加了气管支气管真菌感染拓宽了间接的微生物学检测指标GM试验可以用于支气管肺泡灌洗液或脑脊液标本检新增血清β-D葡聚糖检测阳性根据EORTC2008的定义和诊断标准，

临床诊断和拟诊更加严格临床诊断1项宿主因素1项临床标准1项微生物学标准++ClinInfectDis.2008June15;46(12):1813–1821拟诊1项宿主因素1项临床标准+病例资料女，39岁诊断：Ph阳性ALL既往肺部IFD病史，伏立康唑治疗有效35363738394041D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10D11D12D13D14Incharge（d）Temperature（℃）Chemotherapy

ChemotherapyintermitenceNeutropeniaD15D16D17D18治疗经过---第一阶段头孢哌酮+阿米卡星亚胺培南+万古霉素D19D20D21血流感染（G-杆菌）伏立康唑非培养性检查影像学实验室检查血气：氧分压60mmHg痰涂片：阴性血培养：阴性GM试验：血：0.45

G试验：血：<18.6pg/ml8月6日治疗前持续发热常见原因下呼吸道真菌：CT

检查至少存在以下三项之一

致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征空气新月征空洞气管支气管炎支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂IFD临床标准(2013版本)2013版中国血液病IFD指南的诊断分层标准

粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年

第52卷第8期第704-709页采用EORTC2008版的诊断标准，

IFD诊断率大幅下降结果显示，应用2008标准后，IFD(proven+probable+possible)的诊断率由30%变更为6.45%，下降了78%。MedMycol.2012Jul;50(5):538-42n=589回顾性分析了2005-2009年间，血液肿瘤患者的589次高风险病程，分别采用EORTC2002及2008标准进行IFD（IA）的分级诊断。然而“未分类”患者并不意味着不存在IFD，

只是无足够的证据支持ClinInfectDis.2008June15;46(12):1813–1821;Haematologica2006;91:986-989不能满足IFD的诊断标准并不意味着不存在IFD，只是无足够的证据支持。美国一家癌症中心连续15年对血液病患者进行尸检，发现所有尸检确认的IFD，仅有25%能在死前被诊断未分类患者的死亡率与确诊患者接近，

高于拟诊患者HerbrechtR,et.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.EORTC标准变化后研究：

近60%接受抗真菌治疗的患者未达到拟诊IFD级别一项法国血液病患者抗真菌治疗多中心前瞻性观察性研究，纳入419例（298例成人，121例儿童）血液病或HSCT患者；登记前12周内这些患者均未予以预防性抗真菌治疗。HerbrechtR,et.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.我国CAESAR研究进行抗真菌治疗患者的诊断级别：

“未达到诊断级别”患者临床常见达38.1%不同诊断级别患者数比例（％）临床诊断+确诊

10315.7%拟诊30446.2%接受抗真菌治疗但是未达到诊断级别25138.1%总计658ChemotherapyGroup4889例总体患者中，诊断为IFI的患者407例，院内诊断为IFI的有392例包括确诊17例，临床诊断71例，拟诊304例；巩固化疗的患者且住院期间未发生IFI出院后随至下次化疗前，随访期间诊断为IFI人群的有15例，包括确诊2例，临床诊断13例。危险因素（化疗患者）粒细胞缺乏持续时间大剂量化疗抗生素应用剂量和时间初发AML患者CornelyOA，etal.JAntimicrobialChemotherapy,2008发生率AmB/L-AmB:1-9%Caspofungin:2.8-7.3%Voriconazole:1.4-21%35363738394041D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10D11D12D13D14Incharge（d）Temperature（℃）Chemotherapy

ChemotherapyintermitenceNeutropeniaD15D16D17D18治疗效果---第二阶段头孢哌酮+丁胺卡那亚胺培南+万古霉素卡泊芬净D19D20D2136.53737.538D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10Incharge（d）Temperature（℃）38.539卡泊芬净8月6日8月15日Neutropenia治疗效果：体温正常GMvalue:0.28;G

value：<18.6pg/ml9d后复查胸部CT：病灶较前扩大D118月15日Long-TermCTFollow-Upin40Non-HIVImmunocompromisedPatientswithInvasivePulmonaryAspergillosis:KineticsofCT

MorphologyandCorrelationwithClinicalFindingsandOutcome

（AJR:187,August2006）Kineticsoflesionsize：Timepoints(X)indicatedarefirstdiagnosis,firstsightofmaximalarea,lastsightofmaximalarea,timeathalvedmaximalarea,andtimeatcompleteradiologicremission.Ninetypercentof40patientsshowedincreaseoflesionsizeafterdayofdiagnosis;62.5%hadreductiondownto50%ofmaximumsize,and42.5%hadcompleteradiologicremission.影像学和临床症状之间的关系Long-TermCTFollow-Upin40Non-HIVImmunocompromisedPatientswithInvasivePulmonaryAspergillosis:KineticsofCT

MorphologyandCorrelationwithClinicalFindingsandOutcome

（AJR:187,August2006））Kineticsofnumbers肺部真菌感染治疗后影像学改善会滞后于临床症状治疗后2周影像学没有明显改善，才考虑疗效不佳影像学和临床症状之间的关系Incharge（d）8月15日8月23日8月30日8月23日支气管肺泡灌洗BALFGvale>1600pg/mlBALF鉴定：光滑念珠菌35363738D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10D11D12D13D14Incharge（d）Temperature（℃）D15D16D17D18D19D20D218月15日8月23日8月30日治疗效果---第三阶段2月17日HLA相合同胞供体移植。改良BuCy预处理，2月24日干细胞输注。卡泊芬静二级预防，直至移植后24天出仓后复查CT正常停止抗真菌治疗3月20日2013版中国血液病IFD指南的诊断分层标准

粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/G