个体化给药的概念与原则福建卫生课件

福建卫生职业技术学院教师：陈娟第二节个体化给药的概念与原则第十三章治疗药物监测与个体化给药个体化给药的概念与原则个体化给药的概念

个体化给药是指根据个体患者的具体情况而“量身定制”的给药方案，以消除个体差异的影响，保证药物治疗的安全、有效，实现最佳的药物治疗效果。概

念如何实现个体化给药个体化给药工作经验实施TDM依据血药浓度指标，计算出药动学参数，制订给药方案个体化给药的步骤个体化给药流程图明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给

药观察临床效果测定血药浓度

处理数据，求出药动学参数，制订出调整后的给药方案。个体化给药原则遗传药理学在个体化给药方面的应用肝功能不全者的个体化给药1肾功能不全者的个体化给药23个体化给药原则：肝功能不全者个体化给药避免选用前体药物和对肝脏有损害的药物。（1）合理选择药物：密切观察患者的体征，定期检查肝功能。（2）用药期间注意观察，并定期检查肝功能：接受科学治疗，勿盲目自行选购药品。（3）科学正规治疗，避免盲目用药：戒除烟酒嗜好。（4）改善生活方式：个体化给药原则：肾功能不全者个体化给药（1）肾功能不全患者的个体化给药原则▶

详细了解患者病情。▶

充分熟悉药物特性。▶

定期化验肾脏功能。▶

综合考虑肝、肾功能。▶

合理调整用药方案。（2）肾功能不全患者的用药方案调整▶

减少维持剂量法。▶

延长用药间隔法。▶

根据肾功能损害程度估计用药剂量。▶

根据TDM结果制订或调整给药方案。个体化给药原则：肾功能不全者用药方案调整●

减少维持剂量法肾衰竭时的血肌酐浓度肾衰竭时的用药间隔＝×正常时的用药间隔正常时的血肌酐浓度●

延长用药间隔法肾衰竭时的药物维持量＝×正常时的药物维持量肾衰竭时的血肌酐浓度正常时的血肌酐浓度个体化给药原则：肾功能不全者用药方案调整●

根据肾功能损害程度估计用药剂量根据肾功能损害程度估计药物用量参考肾功能损害程度轻度中度重度评价指标Clcr40~60ml/min10~40ml/min<10ml/minScr133~177μmol/L177~442μmol/L>442μmol/LBUN7.1~12.5mmol/L12.5~21.4mmol/L>21.4mmol/L药物用量75%~100%50%~75%25%~50%个体化给药原则：遗传药理学在个体化给药方面的应用

遗传药理学是在基因水平上研究药物反应的遗传多态性，从而揭示药物疗效和不良反应的遗传个体差异的科学。通过检测个体的代谢能力来间接地分析其基因变异。●

表型分型：提取受试者的DNA，直接分析其基因变异。●

基因分型：个体化给药原则：遗传药理学在个体化给药方面的应用●

药物基因检测是从基因水平研究基因序列多态性与药物效应多样性的作用关系，研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物的靶点，从表型到基因型的药物反应个体多样性的一门学科。●

药物基因组学（Pharmacogcnomics）：研究DNA如何影响药物反应通常针对于药物代能力和不良反应的相关性已知的基因展开。●

药物基因检测：原位杂交技术、连锁分析技术、基因芯片技术、荧光PCR技术、DNA测序技术。●

基因检测技术：个体化给药原则：遗传药理学在个体化给药方面的应用●

哪些人群需要基因检测？通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者（如心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物）;1.同时接受多种药物治疗的患者；2.有过严重药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人；3.使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者；4.经常接触有毒物质的患者；5.某些特殊人群；6.儿童和老年人等适合作药物相关基因检测。7.个体化给药原则：遗传药理学在个体化给药方面的应用●

药物基因检测流程基于特殊连接酶和荧光捕获探针的测序技术原理，应用天隆特有的测序反应试剂及Fascan荧光定量分析仪，可快速获取个体化用药相关基因信息。原

理临床申请检验项目取样（全血）样本处理药物基因检测结果解释▶

标本种类：2~3ml静脉全血（不需空腹）▶

采集方式：一次性真空抽血管（EDTA抗凝紫帽管）▶

保存条件：新鲜抗凝血样于4℃低温保存标本来源个体化给药原则：遗传药理学在个体化给药方面的应用●

基因检测的药物编号药物基因检测意义适用人群1叶酸MTHFR、MTRR调整剂量，出生缺陷风险提示，心脑血管疾病预警备孕、孕期或有不良孕产史的妇女；心脑血管疾病患者、服用碟呤及嘧啶类等药物的患者2华法林CYP2C9、CYP4F2、VKORC1调整剂量，减少出血或心梗风险房颤、血栓病患者；瓣膜置换术后预防血栓形成3氯吡格雷CYP2C19指导服用氯吡格雷、奥美拉唑、氟西汀及苯巴比妥等药物患者合理用药，预防血栓或出血，减少毒副作用冠心病、血栓病患者；预防支架及导管术后循环障碍患者4硝酸甘油ALDH2调整剂量，避免急救无效；指导合理饮酒，降低对身体的伤害心绞痛患者、冠心病患者、饮酒人群5阿司匹林IGTB3、PTGS1、GP1BA、GSTP1、PEAR1和LTC4S调整剂量，预测疗效及不良反应，并对高风险患者提前干预，以降低患者用药风险急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓及心脑血管疾病的患者6他汀类ApoE、SLCO1B1预测冠心病、老年痴呆及视网膜色素变性等疾病风险，指导合理膳食高血脂、动脉粥样硬化等心脑血管疾病患者7抗高血压类CYP2D6和ADRB1（β-受体阻滞剂）、CYP2C9和AGTR1（ARB）、ACE（ACEI）、NPPACCB、利尿剂）、CYP3A5（CCB）调整剂量，有效控制血压，降低心脑血管发病风险原发、继发性高血压患者●

案例1

患者信息：女45岁

主诉：头痛、恶心、呕吐6天，表情淡漠伴乏力5h。

诊断：重症肺炎，尿路感染；重型剥脱性皮炎，自身免疫性脑炎，癫痫持续状态，肝功能不全，应激性溃疡。

入院：2018050621:45急诊入成都医学院第一附属医院消化内科。

转科：5月7日：因脑炎转神经内科治疗，入科后完善相关检查，考虑为自身免疫性脑炎，给予静脉滴注人免疫球蛋白和激素冲击治疗。

查体情况：神志清楚，判断力、记忆力下降,理解力尚可，全身可见散在或密集分布大小不一的红斑，上半身及面部水疱融合成片，水疱较前增多,表皮剥脱，皮疹向下发展，波及双侧大腿前部，双足底可见红色皮疹，左侧较多，剥脱约占全身面积的60%;左面部三叉神经分布区域皮肤呈蓝褐色斑状损害，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm,对光反射灵敏，四肢肌力、肌张力正常，颈软，双侧病理征(-)，克氏征(-);体温37.9℃-40.1℃，持续心电监测示心率每分钟122-140次,收缩压142-187mmHg，舒张压86-125mmHg;自身免疫性抗体均阴性。●

用药情况5月13日5月21日5月29日6月5日6月20日患者因抽搐发作频繁、高热、心率加快。给予气管插管呼吸机辅助通气治疗。控制癫痫发作控制癫痫发作患者下颌、前胸、后背出现红色皮疹。心率突然骤降至每分钟41次，呈逸搏心律，大动脉搏动消失，双瞳散大，光反射消失，抢救无效后死亡。并给于口服丙戊酸钠缓释片0.4g，每日2次，抗癫痫治疗效果不佳，后换做静脉泵入丙戊酸钠0.8g，每日2次，癫痫控制效果仍不理想。加用苯巴比妥100mg，每日3次。停用苯巴比妥，继续口服丙戊酸钠缓释片0.4g，每日3次。①给予口服醋酸泼尼松60mg，每日1次，葡萄糖酸钙注射液1.0g，每日1次，抗过敏治疗后皮疹仍进行性加重，且出现部分皮肤损伤融合；②后加用口服盐酸西替利嗪滴剂1mL,，每日1次，躯干局部外用炉甘石洗剂及卤米松乳膏，面部用3%硼酸液湿敷；③经皮肤科会诊后确认为剥脱性皮炎，经静脉滴注人免疫球蛋白20g，每日1次，冲击治疗5d后，患者皮肤剥脱面积仍增大，且病情仍进行性加重。说明：该患者在使用丙戊酸钠控制癫痫效果不佳时，加用了苯巴比妥，经检测丙戊酸钠血药浓度低于有效血药浓度下限值，苯巴比妥血药浓度超过有效血药浓度范围，出现此现象的原因可能与患者的肝功能异常，联合用丙戊酸钠有关。血药浓度检测结果5月28日：

采用FLC全自动二维液相色谱法测得丙戊酸钠血药浓度为44.70μg/mL（血药浓度有效范围为50-100μg/mL），苯巴比妥钠血药浓度为54.88μg/mL。（血药浓度有效范围为10-40μg/mL）6月5日：

测得丙戊酸钠血药浓度为77.4μg/mL，苯巴比妥血药浓度10.71μg/mL。基因检测结果

本研究对CYP2C19进行了基因检测，检测结果为*1/*2为中等代谢型，该类型酶的活性较CYP2C19*2型稍高，但较野生型活性降低，因此不能排除该患者SJS可能与CYP2C19基因突变有关。●

检测结果●

引起剥脱性皮炎原因分析用药情况分析▶

该患者于2018年6月5日出现皮疹，在此之前使用的药物有丙戊酸钠、苯巴比妥、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷。▶

经查阅相关资料，该患者的SJS严重不良反应由头孢噻肟钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷引起的可能性基本可以排除。▶

文献报道较多的，引起SJS可能性较大的药物为丙戊酸钠和苯巴比妥。结

果▶

由于患者用丙戊酸钠的疗程较长，且平时规律口服丙戊酸钠并未出现过皮疹，因此单由丙戊酸钠引起SJS的可能性较小。▶

研究显示丙戊酸钠可抑制苯巴比妥的代谢，正常受试者联合丙戊酸钠和苯巴比妥后，苯巴比妥的半衰期增加了50%。▶

苯巴比妥单药引起SJS的报道较多，有报道认为丙戊酸钠与苯巴比妥合用后其抑制苯巴比妥代谢，增加体内毒性代谢产物的产生，诱发SJS。▶

因此该患者由苯巴比妥引发的SJS可能性较大，而丙戊酸钠可能起到了促进作用。药物基因监测相关指南《CYP2D6基因型和阿托西汀治疗》●2019年临床药物基因组学实施联盟（CPIC）：《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》●2017年：《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）概要》●2015年中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会（NHFPC）：《CYP2D6基因型与昂丹司琼和托烷司琼的应用》●2016CPIC指南：《华法林治疗中CYP2C9和VKORC1基因变异检测》●2015CPNDS