流行病学 实验流行病学学习课件

1流行病学实验研究

EpidemiologicalExperiment中山大学公共卫生学院肖苏妹Email:xiaosm3@2流行病学研究方法流行病学研究方法观察性研究实验性研究理论性研究描述性研究分析性研究现况调查生态学研究病例对照研究队列研究临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区干预项目（communityinterventionprogram）病例报告理论流行病学产生假设检验假设验证假设3本章内容1、流行病学实验研究概述2、临床试验3、现场试验和社区试验4、优缺点和注意问题4掌握要点掌握重要概念：流行病学实验、临床试验、现场试验、社区干预项目、类实验、霍桑效应、安慰剂效应、单盲、双盲、三盲、开放实验、退出、不依从、保护率、效果指数（以及相应的英文术语和缩写）掌握流行病学实验的原理、特点、设计、资料分析、结果解释、偏倚及其预防、伦理道德、优缺点熟悉流行病学实验的实施过程，与现况研究、病例对照、队列研究的联系与区别5第一节流行病学实验研究概述1、经典实验2、定义3、特点4、类型5、主要用途6经典实验AustinBradfordHill(1897-1991)

链霉素-肺结核（1945）Streptomycin-Tuberculosis患者（n=108)链霉素组（n=54)对照组（n=52)随机病情好转（n=28)死亡（n=14）半年死亡（n=32)死亡（n=35)三年医生也不知分组情况随机对照试验法7流行病学实验（epidemiologicalexperiment）是以人类（患者或正常人）为研究对象，研究者将来自同一总体的研究人群随机分为试验组和对照组，研究者将要研究的干预措施给予试验组人群后，随访一段时间后比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。又称实验流行病学（experimental

epidemiology）干预研究（interventionstudy）定义8

特点随访观察随机分组结局－结局+试验组（干预措施）对照组（对照措施）目标人群结局+结局－现在将来随机Randomallocation控制偏倚和混杂对照Paralleledcontrolgroup基本特征、自然暴露因素等与实验组相似，均衡可比

干预Intervention人为施加干预措施前瞻Prospective干预在前，效应在后样本9类型对照前瞻干预随机真实验trueexperiment类实验quasi-experiment真实验trueexperiment对照前瞻干预随机设对照组不能随机分组不设对照组自身前后比较与已知干预措施比较10类型临床试验ClinicalTrial现场试验FieldTrial社区实验CommunityTrial工作场所医疗机构一定范围的人群一定区域的社区研究对象病人正常人分组单位个体群体干预措施治疗措施预防措施研究控制控制条件好较好较差结果推论较好普遍性好一般随机对照试验randomizedcontrolledtrial,RCT社区干预项目communityinterventionprogram,CIP11主要用途1.验证假设在病因研究中，通过干预试验减少危险因素的暴露水平，可以验证危险因素或致使疾病流行的因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素（如化学物质等）的有害作用。2.评价疾病防治效果可用于评价预防性措施的效果，例如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；可用于评价治疗或康复措施的效果，例如药物、用药方法、手术措施等治疗某疾病的效果，或在慢性病康复过程中评价某种康复措施的效果。12第二节临床试验1、概念和目的2、分期3、特点4、设计和实施5、偏倚及其控制13概念和目的临床试验（clinicaltrial）是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。临床试验的目的是：1、对新药进行研究：新药在取得证书之前必须经过临床研究，确定安全有效之后，才可获得批准上市。2、对临床上采用的药物或治疗方案进行评价，从中找出最有效的药物或治疗方案，从而提高病人的治愈率，降低致残率和病死率，延长病人的寿命和提高病人的生存质量。14分期国际临床试验分期分期特性目的Ⅰ期PhaseI临床药理学毒理学研究（10-30例）初步评价安全性，研究人体对新药的耐受性及药代谢动力学，提供初步的给药方案Ⅱ期PhaseII疗效的初步临床研究（100-300例）了解计量反应效应，评估不良反应及其它对疾病上的生理影响，推荐给药剂量Ⅲ期PhaseIII全面的疗效评价（1000-3000例）评价利益和风险关系，评估新治疗是否可以取代旧有治疗Ⅳ期PhaseIV销售后的监测上市后的监测可以获得更多的药物影响、使用率、不良反应的发生、长期疗效等相关资讯15特点1、具有实验性研究的特点对照、随机化、干预、盲法（避免主观心理因素的影响）、重复（提高研究结果的真实性）2、研究对象具有特殊性病人（个体差异、依从性）3、要考虑医学伦理学问题

《郝尔辛基宣言》“凡涉及人的生物医学试验，必须遵循科学的原则。应建立在足够的实验室和动物试验及科学文献认识的基础之上”。受试者知情同意书4、要科学评价临床疗效实事求是评价真实性、重复性和实用性16设计和实施（一）制定试验计划1、明确试验目的2、明确试验对象的具体要求和来源：严格遵循和使用同一的诊断标准；注意研究对象的代表性（年龄、性别、病情等）3、明确研究因素：如药物的剂量等4、确定观察指标：1-2个主要结局指标，几个或十几个次要结局指标；最好选择客观或定量的指标。5、确定随访观察时间和资料收集方法6、确定整理和分析方法17设计和实施（二）确定研究人群1、使用统一入选标准和排除标准，确保试验组和对照组的可比性。2、入选者应能从试验中受益，例如病情在试验后可以得到缓解。3、选择已确诊或病症明显的病人，可以较为容易获得要观察的试验效应。例如心绞痛频繁发作的病人，而不是病情稳定的人，来研究治疗心肌梗死药物的药效。4、尽可能不采用孕妇5、选择依从者，减少由于不依从者的退出或不遵守规则引起的对结果的影响。18设计和实施（三）确定样本含量1、决定样本量大小的因素结局指标发生率

，样本量

试验组和对照组之间结局指标差异

，样本量

显著性水平

，统计功效(1-

)

，样本量

单侧检验

或双侧检验

19设计和实施（三）确定样本含量2、样本量计算公式

非连续变量non-continuousvariable连续变量continuousvariableZ，α或β水平相应的标准正态差；p1，对照组发生率；p2，实验组发生率（估计值）；p=（p1+p2）/2σ，为估计的标准差；d，为两组主要评价指标均值之差N为一组人群大小；考虑可能的失访，可适当增加样本量。20设计和实施（四）设立严格的对照1、影响研究效应的主要因素（1）不能预知的结局（unpredictedoutcome）：一些人类生物个体因素（年龄、遗传等）的差异，可能会使得个体的疾病自然史不一致，对干预措施的反应有差异。（2）疾病的自然史：疾病有自身的变化规律，没有对照不能说明问题；对于自然史还不清楚的疾病，没有对照，难以区分干预效果是否真实。（3）霍桑效应（Hawthorneeffect)：正在进行的研究对被研究者的影响（通常为有利影响）。（4）安慰剂效应（placeboeffect)：指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。尤其以主观感觉的改善情况（例如疼痛程度）作为干预措施效果评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂效应在内。（5）潜在的未知因素的影响：目前尚未被发现的影响干预效应的因素。21设计和实施（四）设立严格的对照2、常用的对照方法（1）标准对照（standardcontrol）：通常以现行最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照，来判断新药或疗法是否优于旧药物或疗法。（2）安慰剂对照（placebocontrol）：用于排除药物的非特异效应（主观偏见和心理暗示）干扰。安慰剂需与研究药物各方面都相似，但是不具有治疗作用。应限在暂无有效治疗药物的疾病研究或使用安慰剂不会对病人病情和预后带来不良影响。（3）互相对照（mutualcontrol)：用于同时比较评价几种药物或治疗方法的研究，各个组间可互为对照，选出最优组。（4）自身对照（selfcontrol）：如果研究对象不分组，可在同一研究对象中进行试验和对照，比较用药前后结局指标的变化；或用于皮肤科的用药研究，例如左右肢体作为试验和对照。（5）交叉对照（crossovercontrol）：用于研究药物应用先后顺序对治疗的影响和研究药物最佳配伍方案。22交叉对照交叉对照的基本原理：按随机方法将研究对象分为甲乙两组，甲组先用A疗法，乙组先用B疗法，一个疗程结束后，间隔一段时间消除治疗药物的滞留影响，然后对甲组给予B疗法，对乙组给予A疗法，最后两组间比较疗效，还可自身前后对比，同时消除试验顺序带来的偏倚。23（五）随机分组定义：随机化分组是指分组的程序与任何已知或未知的影响研究效应的因素无关。特点：每位研究对象分配到对照组和试验组的机会相等（不受主观愿望或客观因素影响）；无选择的平衡两组间所有可能的混杂因子，加强了对照组和试验组间的可比性，减少偏倚；样本越大，组间可比性越好；无需知道混杂因子，无需收集资料，无需做统计调整，是获得组间可比最可靠的方法。常用的方法有三种：（1）简单随机分组（simplerandomization）（2）区组随机分组（blockrandomization）（3）分层随机分组（stratifiedrandomization）设计和实施24简单随机分组随机数字表简单随机法中常用方法包括随机数字表法，也可采用抽签或抛硬币的方法。这个分组方法应用和操作简单，但有可能两组分配的人数差异较大，需再次应用简单随机分组法进行调整。25当研究对象人数较少，而影响实验结果的因素较多，简单随机化不易使两组间具有较好的可比性时，可采用区组随机化法。基本过程：将条件相近（如年龄、性别）的一组研究对象作为一个区组，每个区组受试者数目相等（4-6例），然后采用简单随机法在每个区组内再进行分组。区组随机分组26分层随机分组总体层层层将影响疗效的各因素（如年龄、性别、病情、临床分型等）按影响程度的大小依次分层在各层内再进行简单随机分组：试验组vs对照组当影响治疗的因素较多时，由于试验对象的个体差异较大，需要较多的患者进行对比才能显示两组的差别，可采用分层随机分组法将影响疗效的各因素按影响程度的大小依次分层考虑，使两组的临床特征相近，增加可比性，结论更可靠。27（六）应用盲法（blinding）去除人（研究对象、观察者、资料收集分析者）的主观心理因素对研究结果的干扰作用。主要分为：（1）单盲（singleblind）（2）双盲（doubleblind）（3）三盲（tripleblind）（4）开放实验（opentrial）设计和实施28单盲单盲：研究对象优缺点：方法简单易行，对受试者安全健康有利。不能避免观察者和资料收集者的主观影响。29双盲双盲：研究对象、观察者优缺点：可收集到更客观真实的结果。较复杂，执行较困难，须有严格的管理制度和方法。注意问题：试验药与安慰剂在颜色、味道、包装等方面保持一样；须由设计者首先制定停止盲法的指标和条件，确保受试者的安全；不适用于危重病人。30三盲三盲：研究对象、观察者、资料收集者优缺点：研究结果更符合客观情况，但减弱了对整个科研工作的监督作用，科研的安全性得不到保证。31☻开放试验不可能实现盲法☻外科手术☻锻炼☻饮食☻教育☻……32设计和实施（七）资料整理和分析资料整理是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析。正反两面资料都应选取，不能受主观因素影响人为取舍资料。以下研究对象资料可能引起样本量不足，破坏随机分组和组间均衡，降低工作效力：（1）不合格（ineligibility）：不符合纳入标准者，没有接受过干预者，没有任何数据者。要避免组间剔除率差异，例如试验组效果差者更容易受关注，而被剔除。可分合格与不合格亚组进行分析，如结果不同须慎重下结论。（2）不依从（noncompliance）：随机分组后，不遵守试验规则要求者。例如常由于副作用、对试验无兴趣和病情发生改变引起退出（withdrawal）。意向性分析（Intention-To-Treat，ITT）法：即维持原随机分组分析，不剔除，不更换，假设资料缺失者为治疗失败，可低估疗效。遵循研究方案分析（Per-Protocol，PP）法：只对按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准的受试者进行分析。（3）失访(losstofollow-up)：是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等造成失访。分析时应考虑两组的失访率差异，若不同会存在偏倚。33设计和实施（七）资料整理和分析临床试验中常用的评价药物或治疗方法效果的指标有：有效率（effectiverate）=（治疗有效例数/治疗总例数）X100%治愈率（curerate）=（治愈例数/治疗总例数）X100%病死率（casefatalityrate）=（因某病死亡人数/某病受治疗人数）X100%N生存率（survivalrate）=（N年存活的病例数/随访满N年的病例数）X100%34设计和实施（八）临床试验其它设计方案1、交叉设计（crossoverdesigns）：患者不分组，试验分为前后两个阶段，第一阶段用传统疗法或安慰剂，经过一段洗脱期，则进行第二阶段的新疗法治疗，比较疗效。优缺点：每个受试者多种处理，节省样本量，有组间对照和自身前后对照，降低了两组变异度，提高了评价疗效的效率，消除了个体差异，医德问题较少。但只适用于病情相对稳定的慢性，每个阶段的处理时间不能过长，第二阶段的情况较难与第一阶段一样。2、序贯设计（sequentialdesign)：是一种边实验边统计的方法，按照观察对象进入实验的次序，每得到一例或一个阶段的观察结果就进行一次统计分析，一旦得出拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。优缺点：及时分析结果，对患者有利，无效即停止试验，有效及时推广使用。节省样本量，计算简便。但仅适用于疗效出现较快，判断指标单一的措施。3、析因设计（factorialdesign)：35例如拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组①一般疗法（A药和B药均不用）②一般疗法+A药（用A不用B）

③一般疗法+B药（用B不用A）

④一般疗法+A药+B药（AB均用）析因设计≥2个研究因素，分析交互作用，找出最佳组合。交互作用（interaction）是当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的试验效应的强度发生改变。36偏倚及其控制临床研究中的偏倚(bias)：1、选择偏倚：严格、正确执行随机抽样、随机分组及盲法，可以最大限度地减少临床研究中的选择偏倚。随机分组后的选择偏倚主要来自于退出。2、信息偏倚：客观因素（仪器、试剂）和主观因素（研究对象、观察者和资料收集分析者），采用盲法和安慰剂来控制。3、混杂偏倚：随机对照试验采用随机分组的方式完美地解决了混杂的问题，称为人群中研究因果关系的典范，称为评估干预措施效果的金标准。37第三节现场试验和社区试验1、概念2、主要目的3、设计类型4、设计和实施中应注意问题5、评价效果指标38概念现场试验（fieldtrial）和社区试验（communitytrial）均是以自然人群作为研究对象（未患病个体），在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。39主要目的1、评价预防措施的效果，例如新疫苗对疾病的预防效果。2、验证病因和危险因素，通过干预试验减少人群中的危险因素的暴露水平，观察干预对疾病预防或促进健康的效果，例如通过改水降氟预防饮水型地方性氟中毒的效果。3、评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量，通过社区实验评价一项公共卫生政策或措施在人群中实施后的效果，为卫生行政管理部门进一步制定相关政策提供依据。40设计类型1、平行随机对照试验：基本设计原则同临床试验，例如评价疫苗的预防效果。41设计类型2、群组随机对照试验：按社区或团体为单位（如一个家庭/学校/居民区）进行的随机分组试验，常用于行为干预、环境暴露干预、教育方式干预等的研究。42设计类型3、类实验：因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组的研究，常用于研究数量大，范围广的研究。（1）没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的，例如对整个居民区人群进行干预，可选具有可比性的另外一个社区人群为对照。（2）不设对照组：自身前后对比或与他人结果对比，例如开展宣传教育活动，教育儿童养成良好的刷牙习惯，然后比较宣教前后儿童正确刷牙率；例如乙型肝炎疫苗阻断母婴传播效果，可以和现有的结果进行比较不另设对照。

43设计和实施中应注意问题（一）结局变量的确定：包括主要结局变量（发病率和死亡率）和中间结局变量（如抗体转阳率）。（二）减少失访：现场试验由于样本量大更容易出现失访，可通过电话或专门访视进行调查，尽量减少失访。（三）避免“沾染”：受现场情况复杂性和受试者行为多样性的影响，容易出现“沾染”问题，即对照组的受试者受到额外的干预措施，可考虑分组实验设计。（四）控制混杂因