DPP4抑制剂上市十周年来自临床医生的思考-张太阳教授

张太阳教授南昌市第二医院内分泌代谢科科主任、教授、主任医师、硕士研究生导师全国中西医结合学会内分泌专业委员会全国委员江西省中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员江西省内分泌专业委员会常委DPP-4抑制剂上市十周年:来自临床医生的思考

AdecadeofDPP-4inhibitor:

Whathavewelearned?南昌市第二医院内分泌代谢科张太阳教授当医生遇到“DPP-4抑制剂”04它的用药特征？02它有效吗？01这是什么药？06未来展望0510年后的现状？03它安全吗？DPP-4酶（二肽基肽酶IV）抑制剂成为靶点的原因——

得益于肠促胰素的发现DPP-4酶的生理学作用这是什么药？GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日肠促胰素与2型糖尿病.糖尿病学新动态.2014年12月DPP-4抑制剂药物起源的基石——肠促胰素效应的发现1932年首次提出“肠促胰素”的概念，用于描述一种可降低血糖的肠道黏膜提取物。首次证实了“肠促胰素效应”。1964-1967年1971年从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素——葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），GIP的氨基酸序列被披露。1985年胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）也从肠黏膜中被分离提取出来，成为被证实的第二种也是迄今为止发现的最后一种肠促胰素。1986年T2DM患者的肠促胰素效应受损获得证实。2015年DPP-4抑制剂研发20周年。2016年DPP-4抑制临床上市10周年。2006年第一个DPP-4抑制剂西格列汀获美国FDA批准上市。肠促胰素发展历史GASTROENTEROLOGY2007;132:2131–2157纪立农主编.DPP-4抑制剂---基础与临床进展.人民卫生出版社.P6刺激胰岛素分泌与合成GLP-1的促胰岛素分泌作用呈明显的葡萄糖依赖性，血糖升高作用加强，血糖下降作用减弱，当血糖<6mmol/L时,GLP-1促胰岛素分泌作用开始减弱，<3.6mmol/L时，作用消失。同时这种作用又是全方位的，影响前胰岛素基因的转录，翻译及剪切等各个功能环节。增加胰岛β细胞数量抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素分泌GLP-1由肠道L细胞分泌，该细胞主要位于远端回肠及结肠。呈双相分泌模式，第一相在10-15分钟，第二相在30-60分钟。受体表达胰腺，甲状腺C细胞，心脏，肾脏，肺，皮肤，大脑皮质，外周神经系统等。清除活性GLP-1在循环中的半衰期为2分钟，经过DPP-4酶迅速代谢，经肾清除。GLP-1生理活性GLP-1对胰腺的作用GLP-1作用广泛1.FrontImmunol.2015Jul27;6:386.2.TrendsPharmacolSci.2009Nov;30(11):600-7.纪立农主编.DPP-4抑制剂---基础与临床进展.人民卫生出版社.P21在肠道中高度表达，肝脏，肾脏，胰腺也有表达。同时还表达于上皮细胞，成纤维细胞，白细胞亚群，T/B细胞，NK细胞，巨噬细胞等。又称为T细胞表面抗原CD26，是细胞表面的丝氨酸蛋白酶，是多功能跨膜糖蛋白1。两种形式：膜结合型，可溶型。与免疫调节，信号转导，细胞凋亡相关。除肠促胰素外，还有生长因子、趋化因子、神经多肽、血管活性肽等。同时还参与一些炎症因子的调节2。DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。多功能多表达部位多底物DPP-4酶简述NauckM,etal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.T2DM0601201806040200肠促胰素效应下降OralGlucose(50g/400ml)IsoglycemicIVGlucoseInfusion健康人群0601201806040200正常肠促胰素效应Insulin(mU/L)T2DM中肠促胰素效应“减弱”DPP-4,dipeptidylpeptidase-4;GLP-1,glucagon-likepeptide-1

Adaptedfrom:DruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87;

AhrénB.CurrDiabRep2003;3:365食物摄入无活性的GLP-1(9–36)氨基化合物自氨基端切除2个氨基酸葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖利用减少肝脏葡萄糖释放，改善总体血糖水平葡萄糖依赖性抑制胰高糖素分泌β-细胞α-细胞DPP-4有活性的GLP-1(7–36)肠道格列汀类GLP-1类似物胰腺DPP-4抑制剂作用机制Chemistry&BiologyInterface,2014,4(3),137-162化学名商品名常用剂量上市时间制药公司利格列汀linagliptin欧唐宁Trajenta5mg5mgQD2011-Global勃林格殷格翰/礼来阿格列汀alogliptin尼欣那Nesina25mgQD2010-Japan,US武田/赛诺菲沙格列汀saxagliptin安立泽Onglyza2.5mg/5mg，5mgQD2009-Global阿斯利康维格列汀vildagliptin佳维乐Galvus50mg50mgBID2008-Global（notUS）诺华西格列汀sitagliptin捷诺维Januvia100mg100mgQD2006-Global默沙东许多其他DPP-4抑制剂正处于临床研发的不同阶段……DPP-4抑制剂“应运而生”有效性的基础：注册临床RCT研究Meta分析的结果上市十年的临床使用经验它有效吗？GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日1.ChenY,etal.JDiabetesInvestig.2015Nov;6(6):692-8..基线≥8.5%单药治疗1*三联治疗3**单药治疗：利格列汀5mgvs.安慰剂2.WangW,etal.JDiabetes.2016Mar;8(2):229-37.3.3.OwensDR,etal.DiabetMed.2011;28:1352-1361利格列汀单药应用有效降低糖化血红蛋白KaragiannisTetal.BMJ.2012Mar12;344:e1369.二甲双胍基础上的双药联合治疗时，与SU,TZD类相比，降糖效果几乎无差异DPP-4ivsSUDPP-4ivsTZD联合二甲双胍治疗背景下DPP-4抑制剂的有效性——Meta分析结果GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.*HbA1c变化和达标率分析针对完成研究的患者群（满足以下条件的所有患者，没有违反研究协议，完成至少684天治疗，104周时有HbA1c测量值，满足特定的控制目标：4-12周FPG≤13.3mmol/L，12-16周FPG≤12.2mmol/L，16-28周FPG≤11.1mmol/L，28-52周HbA1c≤8%，52-104周HbA1c≤7.5%）7.47.27.06.86.66.46.2基线481216284052657891104第一年第二年治疗时间(周)格列美脲+二甲双胍(n=271)利格列汀+二甲双胍(n=233)校正后的HbA1c自基线改变(%)利格列汀在长达104周的研究中显示，效果与格列美脲(平均剂量3mg/d)相当*利格列汀持久平稳改善血糖控制超过104周

——联合二甲双胍治疗ScheenAJ.Diabetes&Metabolism38(2012)89–101基线HbA1c水平患者人数66176531699529748136利格列汀持久平稳改善血糖控制超过104周——三联治疗对”脱靶效应”的担心低血糖与体重，心血管安全性胰腺炎，关节痛感染，骨折它安全吗？GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日1.DruckerDJ.DiabetesCare2007;30:1335;2.DemuthHUetal.BiochimBiophysActa2005;1751:33;3.KleinTetal.ADA2012,Poster1714;4.YuDMTetal.FEBSJ2010;277:1126Tablemodifiedfrom:DeaconCF.DiabetesObesMetab2011;13:7DPP,dipeptidylpeptidase;FAP,fibroblastactivationprotein;IC50,halfmaximalinhibitoryconcentration;QPP,quiescentcellprolinedipeptidaseTablemodifiedfrom:DeaconCF.DiabetesObesMetab2011;13:7DPP家族的选择性比较(QPP/DPP-2,DPP-8andDPP-9)1QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀>100,00040,000>10,000西格列汀>5,500>2,660>5,550维格列汀>100,00027032沙格列汀>50,00039077对于DPP家族中其它成员的抑制产生的后果或影响尚不明确。临床前研究提示，“靶外”DPP抑制(如抑制DPP-8/-9)表现出严重的毒性。与QPP/DPP-2,DPP-8和DPP-9相比，利格列汀对DPP-4具有高度选择性性2

。DPP-4抑制剂高度选择性McIntoshBetal.OpenMedicine2011;5(1):e35-e48低血糖部分RCT34项；总人数n=16704DPP-4i联合双胍的治疗，对低血糖影响较低两组对比：OADs+METvsMET单药DPP-4i联合双胍的治疗，对体重影响呈中性体重部分RCT30项：总人数n=152650.0010.010.1110100Logmedianoddsratio(95%CI)-5.0-2.502.55.0Differenceinchangefrombaselineinbodyweightkg(95%CI)DPP-4抑制剂对低血糖与体重的影响1.DelPratoS,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:258–267.2.TaskinenMR,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:65–74.

3.BarnettAH,etal.DiabetesObesMetab.2012;14:1145–1154.4.LewinAJ,etal.ClinTher.2012;34:1909–1919.e15.5.OwensDR,etal.DiabeticMed.2011;28:1352–1366.6.LehrkeM,etal.ClinTher.2014;36:1130–1146.低血糖总体发生率单药治疗1联合二甲双胍2利格列汀治疗组和安慰剂治疗组的总体低血糖事件发生率分别为11.5%和14.0%(p=0.0021)6在不与磺脲类联用的情况下，利格列汀治疗组的低血糖事件发生率（8.4%）低于安慰剂治疗组（13.9%），p<0.0001)6

联合二甲双胍+磺脲类5患者(%)安慰剂利格列汀如果不与磺脲类联用，DPP4抑制剂治疗具有较低的低血糖风险1.Sciricaetal.NEnglJMed2013;369:1317–26.2.Whiteetal.NEnglJMed

2013;369:1327–35.3.Greenetal.NEnglJMed2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.4.Marxetal.DiabetesVascDisRes2015;12:164–74.SAVOR-TIMI531EXAMINE2TECOS3CAROLINA®4CARMELINA®5干预沙格列汀/安慰剂阿格列汀/安慰剂西格列汀/安慰剂利格列汀/格列美脲利格列汀/安慰剂主要入选标准多个CVD风险因素病史在随机化15至90天之内曾发生ACSCVD至少伴有两个特定的常规CV风险因素或有CVD表现较高的CV事件发生风险（例如，白蛋白尿、CVD病史）患者人数16,492538014,67160418300主要终点3P-MACE3P-MACE4P-MACE3P-MACE3P-MACE关键次要终点扩展的MACE4P-MACE3P-MACE3P-MACE3P-MACE;肾脏复合终点目标事件数量1040665013006316257中位随访时间（年）2.11.53.06–7*4*7预估完成时间已完成已完成已完成2018820183P-MACE：心血管死亡；非致死性心梗；非致死性卒中4P-MACE：3P-MACE+因不稳定心绞痛住院治疗肾脏复合终点：肾脏相关死亡,ERSD，eGFR持续下降≥40％5.NCT01897532.6.Sciricaetal.AmHeartJ2011;162:818–25.e6.7.Dataonfile(BItrialno.1218.22trialprotocol).8.NCT01243424.*正在进行中心血管安全性：DPP-4抑制剂的CV终点研究汇总*单侧重复CI的上限1.Sciricaetal.NEnglJMed2013;369:1317–26.2.Whiteetal.NEnglJMed2013;369:1327–35.

3.Greenetal.NEnglJMed2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.已完成的DPP-4抑制剂CVOT均呈中性结果随机化123

中位随访年数SAVOR-TIMI531 主要终点

风险比CVD或CRFsHbA1c6.5–12.0%n=16,492沙格列汀安慰剂3P-MACE

1.00(95%CI0.89–1.12)p=0.99中位随访时间为2.1年EXAMINE2ACSHbA1c6.5–11.0%n=5380阿格列汀安慰剂3P-MACE

0.96(CI上限*1.16)p=0.32中位随访时间为1.5年TECOS3CVDHbA1c6.5–8.0%n=14,735西格列汀安慰剂4P-MACE0.98(95%CI0.89–1.08)p=0.65中位随访时间为3.0年1.Sciricaetal.NEnglJMed2013;369:1317–26.2.Whiteetal.NEnglJMed2013;369:1327–35.3.Greenetal.NEnglJMed2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.Diabetes,ObesityandMetabolism18:295–299,20164.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2015Apr;21Suppl1:1-87.CVOT实验中，关于胰腺炎病例报告例数SAVOR-TIMI531EXAMINE2TECOS3干预沙格列汀/安慰剂阿格列汀/安慰剂西格列汀/安慰剂患者人数16,492538014,671中位随访时间（年）2.11.53.0预估完成时间已完成已完成已完成急性胰腺炎17(0.2)vs9(0.1)P=0.1712(0.4)vs8(0.3)P=0.5023(0.3)vs12(0.2)HR:1.93(0.96–3.88)P=0.07慢性胰腺炎2(<0.1)vs6(0.1)P=0.185(0.2)vs4(0.1)P=1.00Unknow胰腺癌UnknowUnknow9(0.1)vs14(0.2)HR:0.66(0.28–1.51)P=0.32骨折241(2.9)vs240(2.9)P=1.002015AACE/ACE指南指出，在人类中并无有力的数据证明肠促胰岛素类治疗引起急性胰腺炎或甲状腺髓样癌。4ThomsenRW,etal.DiabetesCare2015;38:1089–1098肠促胰素类药物不增加急性胰腺炎发生风险丹麦国家的医疗数据库：2005-2012年第一次因急性胰腺炎住院的患者n=12868名，匹配对照病n=128680已经校正了胆结石，酒精中毒，肥胖症和其他胰腺炎相关的合并症和药物等因素应用肠促胰素类药物，未增加急性胰腺炎发生风险OR值：0.95[95%CI0.75–1.21]其中应用DPP-4抑制剂，未增加急性胰腺炎发生风险OR值:1.04[95%CI0.80–1.37]AzoulayL,etal.BMJ2016;352:i581/10.1136/bmj.i581肠促胰素类药物不增加胰腺癌发生风险纳入人群：美国，加拿大与英国；n=972384,纳入时间：2007年1月1日至2013年6月30日起始降糖药治疗的患者；随访至2014年6月30日研究显示，肠促胰素类药物的应用未增加胰腺癌发生风险FDA/EMA/ADA/IDF/EASD针对基于GLP-1治疗与胰腺疾病发生风险

所作出的结论：目前尚无需要修订现有治疗推荐的充分证据1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2015Apr;21Suppl1:1-87.有关基于GLP-1的糖尿病治疗方案与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的顾虑与现有数据并不一致一项针对所有可获得的临床前和临床研究数据开展的回顾性结果显示，与基于GLP-1的治疗方案有关的胰腺AE发生风险的相关证据并未发生改变目前尚无需要修订现有治疗推荐的充分证据JAMAInternMed.2016;176(10):1474-1481.doi:10.1001/jamainternmed.2016.1531肠促胰素类药物不增加胆管和胆囊疾病同目前应用其他2种或以上降糖药相比，当前应用DPP-4抑制剂治疗不增加胆管或胆囊疾病风险。风险也未随治疗时间变化。在目前应用DPP-4抑制剂时，未增加因胆囊切除术导致住院的风险(adjustedHR,1.13;95%CI,0.67-1.93)。选取英国临床实践研究数据库（CPRD）和住院数据统计数据库（HES）。在数据库中选取年龄≥18岁，首次应用非胰岛素治疗人群，时间点为1998年4月1日至2013年12月31日。在基础队列，选取了2007年1月1日之后开始起始新型降糖药物治疗的患者队列。总计纳入研究人数n=71369人，平均随访3.2年。DiabetesMetabResRev2016;32:391–404.研究结果汇总——DPP-4ivs.OADs的感染风险未增加实验组：33500人，对照组：24565人

研究数目DPP-4抑制剂组对照组OR值（95%CI）P值

事件数/总人数

DPP-4抑制剂与安慰剂543337/234051958/159250.97(0.91-1.04)0.40DPP-4抑制剂与二甲双胍6176/1447134/13901.22(0.95-1.56)0.12DPP-4抑制剂与SU101015/5811806/49641.09(0.93-1.29)0.29DPP-4抑制剂与TZD7110/3107107/19830.86(0.65-1.14)0.29DPP-4抑制剂与AGI263/76329/3031.03(0.33-3.22)0.96纳入62个RCT研究，其中平均年龄49.7-74.9岁，研究提示：无论与安慰剂还是痛活性对照药相比，DPP-4抑制剂未增加骨折风险，也不受用药持续时间影响。FuJ,etal.SciRep.2016Jul7;6:29104.doi:10.1038/srep29104.DPP-4抑制剂不增加骨折风险——META分析数据GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.利格列汀的长期耐受性良好一项随机、双盲、平行组、非劣效性研究，纳入稳定单用二甲双胍或联用一种口服降糖药（予6周洗脱期）的2型糖尿病患者。776例接受利格列汀（5mg）与二甲双胍联用治疗，775例接受格列美脲（1-4mg）与二甲双胍联用治疗。在长达104周研究中，利格列汀疗效与格列美脲(平均剂量3mg/d)相当，发生低血糖或严重低血糖的患者更少，心血管事件显著更少，患者长期耐受性良好。它的用药特征？DPP-4抑制剂在老年患者和肝肾功能不全患者中是否也适用？作用特点有效降低HbA1c；低血糖发生风险小、不增加体重；耐受性良好心血管安全性广泛的人群广泛的T2DM患者合并CV高风险患者GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.中国T2DM患者正在步入老龄化年龄（岁）2010年对98,658名中国成年人的全国代表性样本进行了横断面调查，目的是调查中国成年人口中的糖尿病患病率和血糖控制情况1.EspositoK,etal.Endocrine.2014May;46(1):43-51.2.ExpertOpiniononPharmacotherapy,17:12,1591-1598DPP-4抑制剂的疗效不受年龄影响一项包含78个RCT研究和20503例糖尿病患者的荟萃分析表明：DPP4i降低HbA1c的治疗作用与年龄无关。1META分析：按照年龄分层来看降糖药的降糖疗效纳入应用降糖药超过12w，与安慰剂对比的RCT研究246个应用DPP-4治疗的患者人数最多，降糖疗效不受年龄影响。2一项汇总分析，纳入8项安慰剂对照研究，基线未接受治疗或接受二甲双胍单药或二甲双胍联合磺脲类治疗的患者（纳入年龄均≥65岁），加用利格列汀(n=1015)或安慰剂(n=441)，治疗24周后，评估利格列汀治疗老年2型糖尿病患者的疗效和安全性Dataonfile1.TuttleKR,etal.DiabetesCare2014;37:2864–28832.各产品说明书利格列汀是目前唯一无需根据肾功能调整剂量的DPP4抑制剂5550454035302560>60<30eGFR(mL/min/1.73m2)胰岛素利拉鲁肽艾塞那肽利格列汀瑞格列奈阿卡波糖注射药物口服药物二甲双胍

吡格列酮西格列汀沙格列汀格列美脲格列齐特维格列汀阿格列汀ESRD血液透析

代表有临床研究证实或有明确临床数据证实

谨慎使用

调整剂量未明确起始保守剂量1mg/dESRD:终末期肾脏疾病各产品说明书利格列汀是唯一无需根据肝功能调整剂量的DPP4抑制剂肝功能损害用药情况（基于MIMS中国第17版或网络版）

代表暂无临床研究证实或不明确

代表有临床研究证实或有明确临床数据证实

谨慎使用*胰岛素以人胰岛素和胰岛素类似物（赖脯胰岛素）为例需要进行剂量调整轻度肝功能不全(A级：Child-Pugh评分5-6)利格列汀口服药物注射药物西格列汀吡格列酮重度肝功能不全患者禁用格列齐特未明确未明确二甲双胍不应用于肝脏功能不全患者阿卡波糖大剂量时会发生无症状的肝酶升高，应考虑在用药的头6-12个月监测肝酶的变化利拉鲁肽不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者中度肝功能不全(B级：Child-Pugh评:7-9)重度肝功能不全(C级：Child-Pugh评分10-15)艾塞那肽瑞格列奈重度肝功能不全患者禁用格列美脲沙格列汀重度肝功能不全患者不推荐用维格列汀肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用阿格列汀胰岛素*DPP4抑制剂，真正普适的选择“普适”的应用作用特点广泛的人群利格列汀有效降低HbA1c；安全特征和耐受性良好广泛的T2DM患者心血管安全性在老年患者中使用有效在肝肾功能不全患者中的应用还会有更多的联合复方制剂（FDC）出现………..亚洲人群疗效更优中国证据简述其他领域新尝试10年后的现状？JDiabetesInvestig2016;7:102–109DPP-4抑制剂在日本广泛应用OADs治疗中包括DPP-4抑制剂的患者人数增长；在日本接受OADs治疗，超过70%患者用药含有DPP-4抑制剂。在日本以DPP-4抑制剂做为起始治疗的人数增长；超过60%患者选择DPP-4抑制剂做为一线用药。Diabetologia(2013)56:696–708

DOI10.1007/s00125-012-2827-3DPP-4抑制剂对亚洲人更有效机制推测：与高加索人相比，亚洲糖尿病患者β细胞功能更差，对胰岛素敏感性更高非肥胖的亚洲糖尿病患者早期发病以β细胞功能障碍为主META分析：DPP-4抑制剂在亚洲人群的疗效HbA1c下降程度与亚洲人群所占比重/BMI的相关性单变量回归分析亚洲人数占比越高，BMI越小，DPP-4抑制剂降HbA1c程度越高纳入应用DPP-4抑制剂治疗的RCT研究55个，至少试验12w，总人数n=18328*心血管复合终点(包括致死性卒中和致死性MI);非致死性MI;非致死性卒中;因不稳定心绞痛住院.†

肾脏复合终点：肾源性死亡；持续ESRD；持续性eGFR下降≥50%1.ClinicalTCT01897532;2.ClinicalTNCT01243424.利格列汀的大型心血管终点研究研究类型心血管和肾脏安全性研究心血管安全性研究对照组安慰剂格列美脲患者人群伴高CV风险和肾脏风险的T2DM患者（既往有血管并发症及蛋白尿或存在肾脏损害的相关证据）伴高CV风险的T2DM患者（主要接受二甲双胍背景治疗）终点评估1.至首次发生主要心血管复合终点的时间*2.至首次发生主要肾脏复合终点的时间†至首次发生主要心血管复合终点的时间*12NauckMA教授的预言：神经退行性病变银屑病CVD疾病未来展望GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日Diabetologia(2015)58:1745–1750DOI10.1007/s00125-015-3608-6Lynchetal.Trials(2016)17:29DOI10.1186/s13063-016-1157-z肠促胰素的未来展望Neurodegeneration神经退行性疾病Psoriasis银屑病Coronaryheartdisease心血管疾病2015年MichaelA.Nauck（诺克）教授对肠促胰素未来展望目前的证据显示“中性”作用，对有“心脏保护”作用的临床获益证据不足正在进行临床试验NCT02347501；单中心，开放标签，前瞻性观察研究旨在观察西格列汀联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗能够改善银屑病的严重程度DPP-4酶水平与认知功能障碍相关中国GDMD横断面观察研究：中国1160名，年龄>60y的T2DM患者，观察DPP-4水平与MCI（认知功能障碍）的关系阿尔茨莫海默症3xTg-AD小鼠模型认知功能障碍程度越高，DPP-4水平越高期待更多，更新的结果出现……..DiabetesCare2016;39:1594–1601.DOI:10.2337/dc16-0316MolNeurobiol.DOI10.1007/s12035-016-0125-7DPP-4酶与认知功能障碍治疗8w，利格列汀剂量依赖性减小鼠少淀粉样蛋白斑块银屑病是一种炎症性系统疾病；既往有研究提示：银屑病的发生与肥胖T2DM患者，伴胰岛素抵抗人群具有一定的相关性；DPP-