生物化学 糖及糖代谢3 糖原代谢、糖异生、血糖及糖尿病、糖代谢调控

糖及糖代谢

Carbohydrates&Carbohydrates

Metabolism1上节课内容：糖的有氧分解

第一阶段是葡萄糖分解为丙酮酸第二阶段是丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA第三阶段是柠檬酸循环

8步酶促反应

乙酰CoA，草酰乙酸，柠檬酸，异柠檬酸，α-酮戊二酸，琥珀酰CoA，延胡索酸苹果酸，草酰乙酸

一次底物水平磷酸化，二次脱羧，三个关键酶促反应，四步脱氢氧化反应。能量的估算

三羧酸循环的调控

3个不可逆反应

关键酶的活性受ATP、柠檬酸、NADH的反馈抑制

异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶是主要的调节点，ADP是异柠檬酸脱氢酶的变构激活剂

戊糖磷酸途径

1.氧化阶段

生成5-磷酸核酮糖、NADPH2.非氧化阶段

产生3C、4C、5C、6C、7C糖的中间产物，最终生成6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醛

目录Section1.

总览Section2.糖类和糖生物学Section3.糖代谢

糖酵解

三羧酸循环

磷酸戊糖途径Section4.糖原代谢Section5.

糖异生Section6.血糖及糖尿病Section7.糖代谢调控2糖原葡萄糖丙酮酸葡萄糖蛋白酶消化吸收分解合成糖酵解糖异生非糖前体乳酸丙酮酸甘油三羧酸循环NADHATP细胞膜淀粉乙酰辅酶A生物氧化乙醇乳酸戊糖磷酸途径核糖-5-磷酸线粒体膜第一部分.总览3Section4.糖原代谢主要内容：1.糖原分解

2.糖原合成糖原的结构为何要用糖原作为能量储存？⌘肌肉不能利用脂肪，只能利用糖原⌘脂肪不能在无氧条件下被代谢⌘动物不能将脂肪酸转变为葡萄糖，所以脂肪代谢不能立即用来保持血糖浓度A.糖原磷酸化酶

断裂

a1,4糖苷键C.

磷酸葡萄糖变位酶将Glc-1-P转变为Glc-6-PB.

糖原脱枝酶转移分支的a1,4糖苷键，断裂a1,6糖苷键形成Glc-1-P和Glc

Glc-1-P---------->Glc-6-PGlycogen+Pi---------->Glycogen+Glc-1-Pnresidues n-1residues另外：葡萄糖-6-磷酸酶在肝脏中将Glc-6-p水解为葡萄糖进入血液1.糖原分解（三个酶）

7糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶依次酶切位点极限分枝极限分枝问：为什么会出现极限分枝？

为何不水解到底？8J.Biol.Chem.1990,265:2409-2412.二聚体：90kD亚基Cofactor：PLP与639位Lys形成西弗碱参与反应每个亚基有N-andC-terminaldomainsN-terminaldomain为变构位点C-terminaldomain为Cofactor结合位点⌘产物为Oxoniumionintermediate10糖原脱枝酶糖原磷酸化酶依次酶切位点糖原脱枝酶水解位点糖原脱枝酶移位位点注意：水解产物为葡萄糖11糖原脱枝酶⌘

两个催化中心，双功能酶⌘脱枝酶的最大反应速率比糖原磷酸化酶的最大反应速率低上很多磷酸葡萄糖变位酶⌘

如果Glc-1,6-bisP解离,酶就会失活;phosphoglucokinase通过磷酸化Glc-1-P来预防失活132.

糖原的合成⌘需要先合成的引物（Primer）Glycogenin⌘从非还原末端开始合成⌘糖原合酶（Glycogensynthase）和糖原分支酶（Glycogenbranchingenzyme）14起始原料：UDP-Glucose（UDP-G）⌘高能状态⌘糖原，糖蛋白的合成原料⌘来源1-磷酸葡萄糖（G1P）与UTP相互作用⌘植物中ADP-G用来合成淀粉；GDP-G，UDP-G用来合成纤维素15⌘UDP-G的合成机理⌘UTP的分解

PPi的水解驱动反应进行⌘葡萄糖焦磷酸化酶⌘焦磷酸酶16糖原引物：Glycogenin-九糖Glycogenin引发糖原的合成

⌘Glycogenin是一种蛋白，可以催化葡萄糖连接到自身的194Tyr上⌘二聚体，互为催化(2011)Proc.Natl.Acad.Sci.USA108:21028-21033

17Glycogenin催化九轮糖基化18从葡萄糖到糖原：A.6-磷酸葡萄糖的合成（糖酵解）B.1-磷酸葡萄糖的合成（磷酸葡萄糖变位酶）C.UDP葡萄糖的合成，糖原引物的合成（Glycogenin-九糖）D.UDP葡萄糖与糖原引物的反应（链延长）E.分支链的形成19⌘Glc以1,4糖苷键加成在糖原非还原末端⌘类似分解，有Oxonium离子中间体⌘糖原合酶催化（第9个糖以后接手），Glycogenin解离D.UDP葡萄糖与糖原引物的反应（链延长）20E.分支链的形成⌘糖原分支酶⌘转移末端7个葡萄糖（至少总长11个葡萄糖，留在接枝处至少4个）21糖原代谢的调控：糖原磷酸化酶：⌘AMP激活糖原磷酸化酶⌘ATP和6-磷酸葡萄糖抑制糖原磷酸化酶⌘当大量ATP和6-磷酸葡萄糖存在时，糖原的分解被抑制糖原合酶⌘6-磷酸葡萄糖激活糖原合酶当血液中葡萄糖浓度增高时，细胞大量摄取葡萄糖，产生6-磷酸葡萄糖，激活糖原合酶，合成糖原激素对糖原代谢的调控：胰高血糖素：⌘抑制糖原合成⌘激活糖原磷酸化酶胰岛素：⌘抑制糖原磷酸化酶⌘激活糖原合成RegulationofGlycogenPhosphorylasebyHormonesRegulationofGlycogenSynthasebyHormones

24Section5.糖异生糖异生：非糖前体生成葡萄糖的过程，包括乳酸，丙酮酸，甘油，氨基酸等。部位：肝脏，肾脏血糖来源：25乳酸，丙酮酸，三羧酸循环中间体，氨基酸转化为草酰乙酸亮氨酸，赖氨酸除外（转化为乙酰辅酶A）26与糖酵解相反⌘

克服三个不可逆反应糖酵解：⌘己糖激酶⌘磷酸果糖激酶⌘丙酮酸激酶糖异生：⌘丙酮酸羧化酶⌘磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶⌘果糖二磷酸酶⌘葡萄糖6磷酸酶27⌘草酰乙酸出线粒体膜28丙酮酸羧化生成草酰乙酸⌘线粒体中反应⌘含有生物素，作为CO2的载体结构基础29生物素生物素赖氨酸结合30生物素1935年作为酵母的生长因子被发现人类必需的营养元素从食物中以及肠道细菌中获得生物素缺少症很少出现，只有大量服用生鸡蛋的人会出现蛋清中含有大量avidin；

K=10-15MStreptomycesavidinii

streptavidin实验室应用313233草酰乙酸生成磷酸烯醇式丙酮酸⌘GTP驱动磷酸化⌘上一步加成的CO2，在这一步中被消除34反应机理35Glycolysis:Glucose+2NAD+

+

2ADP+2Pi

2pyruvate+

2NADH+4H+

+

2ATP+2H2OGluconeogenesis:2Pyruvate+

2NADH+

4H+

+

4ATP+

2GTP+

6H2O

glucose+

2NAD+

+

4ADP+

2GDP+

6Pi糖异生的调控：1.变构调控2.PEPCK转录调控36乳酸循环（Cori循环）37血糖（BloodGlucose）及调节1.

血糖的来源及去路2.血糖水平的调节3.糖尿病38血糖BloodGlucose血浆中葡萄糖浓度（在测定之前3-4小时内没有进食）3.9mmol/L–6.1mmol/L70mg%–110mg%平均90mg%生理意义：保证重要组织器官能量供应，尤其是依赖葡萄糖供能组织脑组织（不能利用脂肪酸），正常情况依靠葡萄糖供能2.

红细胞（没有线粒体），完全通过糖酵解供能3.骨髓和神经细胞（代谢旺盛），经常利用葡萄糖供能39血糖的来源及去路40血糖水平的调节（一）肝脏的调节：糖原合成与分解糖异生（二）各组织调节：血糖浓度与各组织之间的关系（摄取）葡萄糖自身既是糖代谢反应的底物也是血糖浓度和代谢的调节因子（二）神经和激素的调节：神经调节：兴奋交感神经，肾上腺素释放，刺激胰岛细胞分泌胰高血糖素

使血糖浓度升高激素调节：两大类41激素调节：一：降低血糖的激素：胰岛素二：升高血糖的激素：肾上腺素

胰高血糖素

肾上腺皮质激素

生长激素胰腺激素：42

cells(20%)分泌

胰高血糖素glucagon

cells(75%)分泌

胰岛素

insulin

cells(5%)分泌生长激素抑制素somatostatin

A:Pancreaticisletwithexocrinecells.B:Confocalimageofanisolatedisletimmunolabelledforinsulin(red),glucagon(green)somatostatin(blue).43胰高血糖素（Glucagan）：⌘短肽，29AA⌘释放之前为单链前体⌘当血糖降低时，释放胰高血糖素，激活糖异生。葡萄糖被释放入血液中Proglucagon(158Aa)Glucagon(29Aa)44胰岛素（Insulin）：ProinsulinInsulin⌘两个短肽链，通过二硫键连接⌘在核糖体合成及粗面内质网中为单链前体⌘后期被酶切为两条链45胰岛素（Insulin）作用机理：⌘胰岛素受体由4各亚基组成，两个在膜外，另两个在膜内⌘当胰岛素绑定组织细胞上的

亚基，激活β亚基⌘后期被酶切为两条链46⌘β亚基激活引发系列反应，促使葡萄糖转运蛋白表达及分布在膜上⌘肝细胞，肌肉细胞，脂肪细胞增加摄取葡萄糖能力，47糖尿病：胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在遗传因素环境因素共同作用高糖升高为特征各种器官并发症慢性全身性代谢疾病49糖尿病的分类：1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏；依赖胰岛素维持生命2型糖尿病：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷3妊娠糖尿病4其它糖尿病：肝源性糖尿病等。糖尿病的临床表现：多尿多饮多食体重下降50搔痒视物不清饥饿疲倦皮肤干燥出现以下症状也要警惕糖尿病：皮肤反复长疖痈、伤口不愈合、男性不明原因性功能减退、下肢麻木、尿中有蛋白51静脉血浆葡萄糖水平1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加1)随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dL)或2）空腹血糖（空腹状态指至少8

小时没有进食热量）≥7.0mmol/L(126mg/dL)或3）葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dL)2.无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断糖尿病的诊断标准521）急性并发症：感染、酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷，乳酸酸性中毒。2）慢性并发症：脑血管病、心血管病、下肢血管病，糖尿病足肾脏病，眼底病：双目失明感觉神经：疼痛、麻木、过敏；运动神经：运动障碍，病变累及全身。糖尿病并发症：53TypeIDiabetes（占比10%）

⌘

病情发展的十分迅速，经常在15岁前发作⌘症状为胰岛素分泌不足，原因可能为T细胞介导的自我免疫毁坏胰岛beta细胞⌘只能胰岛素注射治疗TypeIIDiabetes（占比90%）

⌘

通常发生在40岁以后人群，一般在超重人群中⌘症状为胰岛素分泌正常或较