第十五章液体制剂生产技术课件

第十五章液体制剂生产技术第一节知识准备第二节真溶液型液体制剂生产技术第三节胶体溶液型液体制剂生产技术目录第十五章液体制剂生产技术第四节混悬型液体制剂生产技术第五节乳浊液型液体制剂生产技术第六节液体制剂的生产与质量控制重点难点掌握

1.液体制剂的基本知识

2.混悬型、乳浊液型液体制剂生产技术

熟悉

1.真溶液型液体制剂生产技术

2.胶体溶液型液体制剂生产技术

了解

液体制剂的生产与质量控制知识准备第一节1.

液体制剂的含义与特点第一节知识准备液体制剂的含义液体制剂系指药物在一定条件下，以不同的分散方式和不同的分散程度分散于分散介质中所形成的液体分散体系。分散方式（溶解、溶解、胶溶、乳化、混悬等）分散程度（离子、分子、胶粒、液滴、微粒或其混合形式等）1.

液体制剂的含义与特点第一节知识准备液体制剂的特点稳定性较差，贮藏、运输不方便①分散度大、吸收快、作用迅速；②易控制药物浓度，可减少固体药物口服后由于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激性；③便于分剂量和服用分散体系类型粒径（nm）特征溶液剂＜1真溶液；热力学稳定；扩散快，能透过滤纸和某些半透膜胶体溶液高分子溶液1～l00真溶液；热力学稳定；扩散慢，能透过滤纸但不能透过半透膜溶胶（非均相）胶体溶液；热力学不稳定；扩散慢，能透过滤纸但不能透过半透膜乳状液（非均相）＞100热力学不稳定；扩散很慢或不扩散，显微镜下可见混悬液（非均相）＞500热力学和动力学不稳定；扩散很慢或不扩散，显微镜下可见第一节知识准备2.

液体制剂的分类3.常见溶媒及其影响因素溶剂品种主要特性应用及注意事项水可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。最常用。易水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。甘油味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。可供内服，但常用于外用液体制剂。二甲基亚砜（DMSO）无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。第一节知识准备3.常见溶媒及其影响因素溶剂品种主要特性应用及注意事项乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些药物的水解。为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。丙二醇药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。聚乙二醇类常用低聚合度的PEG300～600等。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。常用于外用液体制剂，如搽剂等。第一节知识准备4.

增加药物溶解度的方法第一节知识准备（1）制成可溶性盐类：药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。（2）引入亲水基团：将亲水基团引入难溶性药物分子中可增加在水中的溶解度。（3）使用混合溶剂：当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值，称潜溶，此混合溶剂称为潜溶剂。（4）加入助溶剂：难溶性药物当加入第三种物质时，能够↑药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，称助溶，第三种物质称助溶剂。（5）加入增溶剂：将药物分散于表面活性剂形成的胶团中，而增加药物溶解度的方法。真溶液型液体制剂生产技术第二节（1）定义真溶液型制剂是指药物以分子或离子（直径在1nm以下）状态分散在液体分散媒中，制成供内服或外用的溶液型制剂，属于均匀分散系。1、知识准备第二节真溶液型液体制剂生产技术（2）特点①药物在分散媒中分散度最大，分散最均匀。②澄明，可通过半透膜。③吸收迅速，凑效快。④分剂量准确。2.制法

制备方法有三种，包括溶解法、稀释法、化学反应法、水蒸气蒸馏法。药物称量溶解包装质量检查滤过

溶解法制备流程图第二节真溶液型液体制剂生产技术3.典型案例例1复方碘口服溶液的制备［处方］碘50g碘化钾100g纯化水加至1000ml［制法］取碘化钾，加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得。［讨论］（1）描述所制备的溶液的外观，分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用。（2）概括溶液剂制备的操作步骤。第二节真溶液型液体制剂生产技术3.典型案例例2硼酸甘油【处方】硼酸6.2g甘油适量共制20g【制备】（1）取甘油8g置称定重量的蒸发皿中（2）在砂浴中加热至140℃～150℃后，分次加入硼酸粉，随加随搅拌（3）溶解后继续用同温加热，并时时搅拌，破开液面上结成的薄膜（4）待重量减至11g，再缓加适量甘油搅拌至全量20g，即得。【注】（1）蒸发皿应事先称重。加热温度不宜超过150℃，以防甘油分解为丙烯醛。（2）硼酸甘油酯易水解，故必须将反应生成的水除尽。加热时应破开液面上结成的薄膜，加速水蒸发。所有器材必须洁净干燥。第二节真溶液型液体制剂生产技术胶体溶液型液体制剂生产技术第三节（1）定义胶体溶液型液体制剂系指具有胶体微粒的固体药物或高分子化合物分散在溶剂中的液体制剂。1、知识准备第三节胶体溶液型液体制剂生产技术（2）分类胶体按胶粒与溶剂之间的亲和力不同，分为亲液胶体与疏液胶体。因水为最常用的溶剂，所以一般又称亲水胶体与疏水胶体。

高分子溶液剂的性质A.荷电性因结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等;带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。B.渗透压较高C.黏度与分子量高分子溶液是黏稠性流体，粘稠性大小用黏度表示。D.稳定性主要取决于水化作用和荷电。++++++++++----阿拉伯胶-----

H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-第三节胶体溶液型液体制剂生产技术（3）胶体溶液的性质A.双电层结构和稳定性B.电学性质具有电泳现象。C.光学性质具有丁铎尔效应D.动力学性质有布朗运动。向溶胶剂中加入一定浓度的亲水性高分子溶液，可使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。

疏水胶体(溶胶)的性质第三节胶体溶液型液体制剂生产技术（1）分散法机械分散法胶溶法超声分散法（2）凝聚法物理凝聚法化学凝聚法第三节胶体溶液型液体制剂生产技术2、胶体溶液型液体制剂生产技术3.典型案例甲紫溶液【处方】甲紫1g乙醇10ml蒸馏水加至100ml【制法】取甲紫1g置于小量杯中，加入乙醇l0ml搅拌溶解，取蒸馏水约60ml，缓缓加入甲紫的乙醇溶液，边加边搅拌，用余下的蒸馏水分次冲洗小量杯，洗液并入甲紫液中，添加蒸馏水至100ml，即得。【功能与主治】外用消毒防腐。用于防治皮肤、黏膜化脓性感染及治疗口腔、阴道真菌感染。【用法与用量】外用。适量涂于患处。【处方工艺分析】甲紫的分子基并不大，但在水中能形成缔合分子，大小达到胶粒范围，属于胶体溶液；甲紫在水中为1：30—1：40，不但溶解缓慢，且易结块，而在乙醇中为1：10，故制备时，可先用乙醇润湿或溶解。【制备过程注意事项】配制时不宜剧烈搅拌，否则会结块而长时间不易溶解。第三节胶体溶液型液体制剂生产技术混悬液型液体制剂第四节（1）定义难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。1、知识准备第四节混悬液型液体制剂（2）特点粒度：0.5～10

m分散介质：水、植物油热力学不稳定动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂（3）混悬液的稳定性沉降速度电荷与水化润湿絮凝与反絮凝微粒生长与晶型转变第四节混悬液型液体制剂（4）混悬液的稳定剂第四节混悬液型液体制剂123

助悬剂润湿剂絮凝剂与反絮凝剂2.制法第四节混悬液型液体制剂（1）工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂（2）操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨方法：分散法凝聚法3.典型案例复方硫磺洗剂【处方】硫酸锌30g沉降硫30g樟脑醑250ml甘油100ml羧甲基纤维素钠5g蒸馏水适量共制1000ml【制法】取羧甲基纤维素钠，加适量蒸馏水，使成胶浆状；另取沉降硫分次加入甘油研磨细腻后，与前者混合。再取硫酸锌溶于200ml蒸馏水中，滤过，将滤液缓缓加入上述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加蒸馏水至1000毫升，搅匀，即得。【功能与主治】具有抑制皮脂溢出、杀菌、收敛等作用。适用于皮脂溢出、痤疮及酒渣鼻。【用法与用量】外用。用前摇匀，涂布于患处。【处方工艺分析】硫磺因加工方法不同，分为升华硫、沉降硫、精制硫三种。其中以沉降硫的颗粒为最细，故本处方选用沉降硫为佳；硫磺颗粒表面易吸附空气而形成气膜，聚集浮于液面上。所加入羧甲基纤维素钠可增加分散媒的黏度，并能吸附在微粒周围形成保护膜，而使本品处于稳定。第四节混悬液型液体制剂3.复方硫磺洗剂的制法第四节混悬液型液体制剂沉降硫甘油羧甲基纤维素钠胶浆硫酸锌溶液樟脑醑乳浊液型液体制剂生产技术第五节（1）含义与特点乳浊液型液体简称乳浊液，又称乳剂(emulsions)，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相，另一液体则称为分散介质、外相和连续相。1、知识准备第五节乳浊液型液体制剂生产技术分散一种液体另一种液体乳剂非均相第五节乳浊液型液体制剂生产技术根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。水包油型油包水型（2）分类O/W型乳剂W/O型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色稀释性可用水稀释可用油稀释水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型与W/O乳剂的鉴别（3）乳化剂的种类、要求与选择具有较强的乳化能力；一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小，稳定性好。乳化剂的基本要求第五节乳浊液型液体制剂生产技术乳化剂的种类天然乳化剂表面活性剂类固体粉末类辅助乳化剂（3）乳化剂的种类、要求与选择第五节乳浊液型液体制剂生产技术A、天然乳化剂多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。宜新鲜配制或加入适宜防腐剂

常用的天然乳化剂①阿拉伯胶：适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用。②西黄蓍胶：乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用。③明胶：两性蛋白质，作O/W型乳化剂，常与阿拉伯胶合用。④杏树胶：乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。⑤磷脂：乳化能力强，精制品可供静脉注射用。（3）乳化剂的种类、要求与选择第五节乳浊液型液体制剂生产技术B、表面活性剂类具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。非离子型表面活性剂如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。一般HLB值3～8者为W/O型乳化剂，HLB值8～16者为O/W型乳化剂。（3）乳化剂的种类、要求与选择第五节乳浊液型液体制剂生产技术C、固体粉末类不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。θ<90°时形成O/W型。乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等θ>90°时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。固体粉末与水相的接触角θ决定乳剂类型（3）乳化剂的种类、要求与选择第五节乳浊液型液体制剂生产技术D、辅助乳化剂

乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶等增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等（3）乳化剂的种类、要求与选择第五节乳浊液型液体制剂生产技术根据乳剂的类型选择根据乳剂的给药途径选择根据乳化剂性能选择混合乳化剂的选择第五节乳浊液型液体制剂生产技术E、乳化剂的选用原则（3）乳化剂的种类、要求与选择分层絮凝转相合并破裂酸败第五节乳浊液型液体制