《中药治疗心肌肥厚的药理学研究的文献综述》10000字

中药治疗心肌肥厚的药理学研究的文献综述目录TOC\o"1-2"\h\u15661中药治疗心肌肥厚的药理学研究的文献综述 15961.中药对心肌肥厚进展过程中自噬的调节作用 12992.中药抑制心肌肥厚过程中的心肌纤维化病变 2269283.中药改善心肌肥厚过程中心肌细胞的能量供应 3218134.中药改善糖尿病型心肌病过程中的心肌肥厚 3286295.中药对心肌肥厚进展过程中心肌细胞凋亡的抑制作用 4253726.中药对心肌肥厚进展过程中心肌细胞氧化应激的抑制作用 5251567.结语与展望 712929参考文献 10心肌肥厚是持续性血液动力学超负荷影响下的一种适应性过程，是高血压，缺血性心肌病，瓣膜疾病和许多其他心血管疾病的常见并发症[1]。心肌肥大的特征是心肌细胞大小显着增加，可分为两类：生理性肥大和病理性肥大[2]。生理性肥大是良性的，代偿性的和适应性的，而病理性肥大是有害的，可能导致代偿失调，舒张功能障碍，最终导致慢性心力衰竭和猝死[3,4]。心力衰竭是心脏肥大的终极后果，目前还无法治愈，当前的疗法仅旨在延缓疾病的进展[5]。本文综述了近几年的相关发表文章，中药复方制剂、有效成分和提取物在治疗心肌肥厚研究中的运用及其可能机制，以期为阐明中药治疗心肌肥厚的药理学研究进展，为中药更好的应用于心脏方面疾病的治疗。1.中药对心肌肥厚进展过程中自噬的调节作用自噬是一种进化上保守的细胞内过程，可调节细胞器周转，蛋白质降解以及对多余的，老化的或受损的细胞质成分进行循环利用，以应对多种刺激，包括细胞应激，缺血性损伤，蛋白毒性，感染和营养缺乏[6]。自噬在心脏组织中的作用似乎是双重的，这取决于外界压力的类型和持续时间[7]。Zeng[8]等通过腹主动脉结扎诱导心肌肥厚大鼠模型，发现小檗碱能够抑制心肌肥厚大鼠心肌细胞的过度自噬，降低心肌肥厚相关标志性物质BNP和ANP的含量，改善其心肌肥厚的程度。LI[9]等采用脂多糖体外诱导心肌细胞肥大模型，发现木犀草素能够抑制自噬相关蛋白的表达和自噬体的形成，减轻心肌细胞的肥大。Cao[10]等研究发现益母草主要成分水苏碱能够抑制AngII诱导H9C2心肌细胞的过度自噬，阻止p47phox亚基的过度磷酸化，减少p47phox和p67phox易位到膜上，抑制了NOX2的活性，并且减少ROS的产生，同时也证明水苏碱可改善腹主动脉结扎诱导心肌肥厚大鼠的心室肥厚及其功能障碍，这可能与水苏碱抑制心肌细胞的过度自噬相关。Guan[11]等通过间歇性缺氧诱导心肌肥厚大鼠模型，发现白藜芦醇给药治疗可显著改善心肌肥厚大鼠的心脏功能，并减轻心脏肥大，氧化应激和细胞凋亡，抑制大鼠心肌组织中PI3K/AKT/mTOR信号通路并恢复自噬水平，表明白藜芦醇可以通过恢复自噬和抑制细胞凋亡来减轻心脏肥大和功能障碍。Li[12]等研究发现心脉隆可防止柔比星诱导的心力衰竭大鼠左心室扩张，改善心脏功能，抑制左心室肥厚，同时观察到与自噬相关Beclin1和Atg7的积累减少，蛋白激酶B（PKB/Akt），磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和B细胞淋巴瘤2（Bcl2）的水平上调，而磷酸化的p38和细胞外调节的蛋白激酶1/2（Erk1/2）的蛋白水平则明显降低。结果表明心脉隆通过增加PI3K/Akt水平以及对抑制p38MAPK和Erk1/2磷酸化来抑制心肌细胞的过度自噬，从而减轻柔比星诱导心力衰竭大鼠的功能障碍。Li[13]等通过血管紧张素II（AngII）诱导心肌肥大细胞模型，实验发现稳心颗粒能减短细胞的长和宽，下调LC3蛋白表达，上调mTOR蛋白的表达，减少细胞凋亡率和自噬体数量，表明稳心颗粒通过调节心肌细胞的病理自噬来发挥抑制心肌肥大的作用。刁佳宇[14]等通过高糖诱导H9C2心肌细胞肥大模型评估迷迭香酸对其保护作用，迷迭香酸可提高高糖培养下心肌细胞内PINK1、Parkin、LC3-II、LC3-I蛋白表达水平，增加线粒体自噬体数量，并抑制高糖诱导的ROS生成、恢复线粒体呼吸链复合酶活性与线粒体膜电位水平。表明迷迭香酸可通过改善高糖诱导心肌细胞的氧化应激损伤和激活线粒体自噬抑制心肌细胞的肥大。2.中药抑制心肌肥厚过程中的心肌纤维化病变持续的压力超负荷可引起不良的心脏重塑，并伴有心肌肥大和纤维化，最终导致收缩功能障碍和心力衰竭[15,16]。心脏组织的缺血性损伤可引发强烈的炎症反应，这通常会导致进一步的心脏功能障碍[17]。心脏纤维化尤其有助于适应不良的左心室重塑，其特征在于成纤维细胞积累和细胞外基质（ECM）蛋白的过量沉积，胶原蛋白水平的升高和基质金属蛋白酶（MMP）的活性增强[18,19]。过度的心肌纤维化是心脏重构和心力衰竭发展的主要病理过程，因此，预防其发生发展意义重大。Zhao[20]等通过体外和体内实验发现四妙永安汤可调节心肌肥厚和纤维化制造者mRNA水平，介导缺氧诱导的心肌肥厚和心肌纤维化病理过程的关键介质p38和Akt的磷酸化，从而对心肌肥厚模型起到一定的治疗作用。Wang[21]等发现芪苈强心胶囊可显著改善自发性高血压大鼠（SHRs）的心脏功能并减少包括ANP，BNP和Myh7在内的病理性肥大标志基因的表达，同时还可以通过下调α-SMA，I型胶原，III型胶原和TGF-β的表达以及降低Bax与Bcl-2的比例来减轻自发性高血压大鼠（SHRs）的心脏纤维化和细胞凋亡。Wu[22]等发现长春西汀抑制AngII刺激诱导分离的成年小鼠心肌细胞的肥大，实验结果揭示长春西汀通过抑制心肌细胞肥大性生长，成纤维细胞活化以及纤维化基因表达来发挥减轻病理性心脏重塑的新型保护作用。Yan[23]等发现黄芪提取物（AE）具有抑制心肌纤维化的作用,从基因水平上降低TRPM7的表达,通过靶向miR-135a-TRPM7-TGF-β/Smads途径抑制心脏组织的纤维化。Lin[24]等研究黄酒多酚化合物（YWPC）对阿霉素（DOX）诱导心脏毒性的治疗作用，发现黄酒多酚化合物（YWPC）治疗（30mg/kg/day）可显着改善DOX引起的心脏肥大和心脏功能障碍，减轻DOX引起的氧化应激和炎症反应，同时YWPC可以通过抑制TGF-β/smad3介导的细胞外基质（ECM）合成来改善DOX诱导的心脏纤维化，减轻DOX诱发的心脏毒性。3.中药改善心肌肥厚过程中心肌细胞的能量供应研究发现病理性心肌肥厚的损伤机理同线粒体动力学紊乱、线粒体自噬不足以及线粒体生物发生减弱密切相关[25,26]。当心脏发生心肌肥厚时，往往伴随着心肌细胞能量代谢的变化，比如糖酵解程度增加、支链氨基酸、脂肪酸代谢减低等，正是这些变化影响着心肌肥厚的进展[27]。Huang[28]等将雄性SD大鼠在电动啮齿动物跑步机上建立运动性疲劳模型，发现芪参益气滴丸减少模型组大鼠食物摄入量/体重的下降，改善心肌结构和心脏功能，恢复疲劳后心肌连接蛋白43的表达和分布，并增加ATP产量和恢复代谢相关蛋白的表达。同时芪参益气滴丸增强IGF-1R，p-AMPK/AMPK，过氧化物酶体增殖物激活的受体-coactivator-1，核呼吸因子-1，P磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/PI3K和p-Akt/Akt的表达，表明芪参益气滴丸通过调节IGF-1R信号改善能量代谢，从而缓解疲劳引起的心脏肥大并改善心脏功能。Liu[29]等研究表明参松养心胶囊不仅可以减少AngII引起的心肌肥厚和心肌细胞的凋亡，还可以调节心肌肥大中的心肌线粒体密度和能量代谢，增加心肌肥大过程中细胞氧化磷酸化的能力，改善心肌功能，并减缓甚至逆转心肌肥厚发展为心力衰竭。Zheng[30]等通过腹主动脉横向结扎诱导心肌肥厚大鼠模型，发现H-人参皂苷Rb1降低线粒体膜电位，并增强GLUT4向质膜的转运，抑制TGF-β1/Smad和ERK信号通路，激活Akt通路，表明人参皂苷Rb1可能通过TGF-β1/Smad，ERK和Akt信号通路恢复心脏/线粒体功能，增加葡萄糖摄取并防止心脏重塑。Li[31]等研究发现参麦注射液可以提高心肌细胞存活率，并减少心肌细胞肥大和凋亡，通过能量依赖性机制激活AMPK信号通路，从而抑制AngII诱导的心肌肥大和细胞凋亡。4.中药改善糖尿病型心肌病过程中的心肌肥厚糖尿病性心肌病（DCM）是导致糖尿病患者发病和死亡风险增加的主要原因，目前在临床实践中尚无可用的特殊治疗方法[32,33]。DCM的特征是在没有冠心病，全身性高血压和其他心脏病的情况下，一系列心脏功能障碍和病理结构变化，包括左心室功能障碍，心肌肥大，心脏纤维化和心肌细胞凋亡[34,36]。据报道，多种机制可导致DCM的发病，包括线粒体功能障碍，氧化应激，纤维化，炎症和能量代谢不平衡[37]。Liang等[38]发现穿心莲内酯（Andro）提供的心脏保护作用涉及NOX/Nrf2介导的氧化应激和NF-κB介导的炎症调节，抑制心脏炎症和氧化应激，并伴有心脏凋亡减少，继而改善心脏纤维化和心脏肥大，结果表明Andro通过减轻氧化应激，炎症和细胞凋亡发挥对DCM治疗作用。Tian等[39]使用瘦蛋白受体缺陷的db/db小鼠模型与年龄匹配的瘦型C57BLKS小鼠用作非糖尿病对照，发现生脉散（SMS）有助于恢复糖尿病引起的心肌肥大和舒张功能障碍，同时SMS给药可在体内和体外有效改善线粒体的结构和功能，显着提高SIRT1和p-AMPKα蛋白的水平，并降低乙酰化PGC-1α和解偶联蛋白2的表达，结果表明SMS可以通过改善线粒体脂质代谢来减轻糖尿病引起的心肌肥大和舒张功能障碍。有研究表明四氢姜黄素（THC）通过激活SIRT1途径减轻高血糖引起的氧化应激和纤维化，THC处理可在体内外显着增加SIRT1和去乙酰化SOD2的表达，从而防止心肌细胞受到氧化损伤并抑制ROS诱导的TGFβ1/Smad3纤维化信号通路，从而最终减轻DCM中的心肌肥大和心脏功能异常[40]。另外，相关研究发现电针刺激可以降低血清葡萄糖；预防糖尿病性心肌病引起的心脏肥大和收缩功能，炎症和纤维化的恶化；并恢复了2型糖尿病小鼠的IGF1R，p-Akt和PAMPK水平[41]。Che等[42]采用给予链脲佐菌素诱导雄性Wistar大鼠诱导1型糖尿病模型，研究表明紫米提取物中的花色苷处理可抑制糖尿病大鼠心脏中的促炎信号蛋白的表达，改善其心脏功能指数（如LVEDD（左心室舒张末期尺寸）和LVESD（左心室舒张末期尺寸）），并显著改善心肌肥厚大鼠的心脏肥大和纤维化，恢复糖尿病大鼠的心脏功能。5.中药对心肌肥厚进展过程中心肌细胞凋亡的抑制作用凋亡是一种高度调控的细胞死亡过程，在涉及心脏的许多病理状况中都起着重要的作用[43]，而凋亡的抑制作用正在成为一种潜在的治疗策略[44]。凋亡与缺血性心脏病，心肌梗死，再灌注损伤，各种形式的心肌病以及急性和慢性心力衰竭的发展中急性和慢性心肌细胞丢失有关[45-47]。Huang等[48]评估当归对AngII诱导的细胞凋亡体外模型的影响，结果表明当归可以逆转AngII诱导的抗凋亡p-PI3k，p-Akt和Bcl-xL的下调，凋亡前体Bad的上调，线粒体膜电位的不稳定性，细胞色素C的释放，caspase-9和caspase-3的活化以及心肌细胞凋亡的发生，同时研究发现JNK和PI3k抑制剂可以阻断当归的抗凋亡作用。Wang等[49]通过羟基红花黄A对腹主动脉结扎诱导心肌肥厚大鼠模型治疗作用研究，发现羟基红花黄A显著减小大鼠心肌的坏死面积，增大Bcl-2/Bax的比值，改变心肌肥厚大鼠的心室重构，表明羟基红花黄A对高血压心室重构具有有益的作用，其可能涉及抑制细胞凋亡和金属蛋白酶表达。Wang等[50]研究芪参益气滴丸对心肌肥厚型心力衰竭大鼠的治疗作用，发现芪参益气能显著逆转大鼠心脏组织学改变，包括坏死和炎症，心室重构标志物水平升高（基质金属蛋白酶-2，MMP-2），射血分数（EF）值降低，氧化应激（丙二醛，MDA）形成增加和下调心肌组织中凋亡细胞（caspase-3，p53和TUNEL）的水平而改善心脏重塑，芪参益气的改善作用伴随着NADPH氧化酶4（NOX4）和NADPH氧化酶2（NOX2）途径的恢复，结果表明AngII-NOX2-ROS-MMPs途径可能是芪参益气改善细胞凋亡，抑制心肌肥厚进而减缓重塑的关键潜在靶标。Song等[51]使用异丙肾上腺素诱导严重心肌肥厚型心力衰竭大鼠模型，发现淫羊藿苷能显著抑制充血性心力衰竭大鼠的血清TNF-α，去甲肾上腺素，血管紧张素II和脑钠肽水平，并改善心肌组织学变化，包括心肌细胞肥大，心肌细胞变性，炎性浸润，淫羊藿苷也阻断调节胶原蛋白生成的基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的表达和活性及其调节Bcl-2/Bax轴显著减轻心肌细胞凋亡。Xiao等[52]采用腹膜内连续14天注入异丙肾上腺素（25mg/kg/天）诱发心脏肥厚小鼠模型，结果表明三七皂苷R1减弱ISO引起的心肌肥厚，改善异丙肾上腺素引起心脏的炎症反应，细胞凋亡以及心脏的功能障碍，其作用机制可能与三七皂苷R1通过抑制CC趋化因子受体2（CCR2）的表达，并阻止Ly6Chigh促炎性单核细胞及随后的心肌炎性反应以及心脏伤口周围各种细胞衍生因子的表达而发挥其对心脏的保护作用。YU等[53]采用冠状动脉结扎术诱发心力衰竭（CHF）大鼠模型来研究苦参碱对心衰大鼠的治疗作用，经过苦参碱治疗可减轻衰竭心脏的心肌肥大和心脏纤维化，抑制CHF大鼠血浆中天冬氨酸氨基转移酶，肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶水平的增加，同时抑制衰竭心脏中Bax的上调和Bcl-2表达的增加，结果表明苦参碱通过抑制心肌细胞凋亡和β3-AR途径对大鼠心力衰竭具有预防作用。Yeh等[54]研究台湾乌龙茶1号和5号提取物对异丙肾上腺素（ISO）处理的H9C2心肌母细胞的保护作用。乌龙茶提取物处理可增加细胞活力，并阻断暴露于ISO诱导H9C2细胞的凋亡，第1号和第5号提取物阻断肥大标志物的表达，如Gαs，钙调神经磷酸酶，NFATc3和BNP，同时用1号和5号提取物处理的H9C2细胞中凋亡蛋白例如caspase-3和细胞色素C显著减少，进一步研究表明乌龙茶提取物可能通过ERK，JNK和p38途径显示出心脏保护作用。6.中药对心肌肥厚进展过程中心肌细胞氧化应激的抑制作用某些疾病发生导致活性氧（ROS）水平失调，高水平ROS的病理状况可能通过对DNA，蛋白质和脂质的氧化损伤以及线粒体通透性转换孔（MPTP）的激活导致线粒体功能障碍和细胞死亡称之为氧化应激[55]。氧化应激是导致心脏重塑和心力衰竭的重要因素，ROS可由多种细胞内酶产生，包括NAD（P）H氧化酶，黄嘌呤氧化酶和未偶联的一氧化氮合酶，ROS水平升高会导致线粒体损伤，MMPs上调和心肌肥大[56]。ROS生成失调和氧化应激与许多心脏疾病有关，包括心脏缺血-再灌注损伤（IRI），心脏肥大，心力衰竭（HF）和糖尿病性心肌病[57-60]。Amat等[61]使用两肾一夹法制备肾血管性高血压Wistar大鼠模型研究怀山药（DOT）对心肌肥厚的治疗作用，发现怀山药治疗后可显著降低大鼠平均收缩压和舒张压，显著增加血浆SOD活性，降低血浆MDA浓度和血浆Ang-II活性，同时可以显著降低左心室肥大和心脏质量指数。结果表明DOT可能通过抑制ET转换酶和抗氧化活性来降低血压并预防左心室肥大。Chen等[62]研究丹参中有效成分DanshenolA（DA）是否可以减弱心脏重塑并阐明其潜在机制，实验采用自发性高血压大鼠（SHR）作为心脏重塑模型，结果显示DA改善血压，心脏损伤和心肌胶原蛋白的量，DA修复线粒体的结构，减轻心肌细胞中的氧化应激并抑制心肌细胞中的线粒体氧化还原信号通路，研究表明DA通过调节线粒体功能障碍和氧化应激来减轻高血压引起的心脏重塑。有研究者采用紫锥菊苷（ECH）预处理经ISO诱导氧化应激细胞模型和由ISO诱导心力衰竭大鼠模型，实验数据表明ECH可改善心脏功能，抑制心肌肥大，纤维化和细胞凋亡，增加SIRT1/FOXO3a/MnSOD信号轴的表达，减少线粒体的氧化损伤，保护线粒体的功能。结果表明：ECH通过上调SIRT1/FOXO3a/MnSOD轴并抑制心力衰竭大鼠的线粒体氧化应激，逆转心肌重塑并改善心脏功能[63]。CUI等[64]研究白术根茎（AMR）对异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠心室重构（VR）的影响，实验过程中将雄性SD鼠随机分为正常对照组，ISO诱导组和AMR组，在ISO诱发和AMR组的大鼠连续两天皮下注射85mg/kg/dayISO，结果表明AMR能抑制氧化应激和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活化，可能通过其抗氧化作用和抑制RAAS激活而逆转VR。Yu等[65]采用截断肾动脉诱导高血压大鼠模型研究Xin-Ji-Er-Kang（XJEK）对其治疗作用，XJEK治疗可有效改善心脏功能，抑制心肌肥大，改善心脏病理变化，降低血清中SOD活性和MDA的含量，减轻心肌细胞的氧化应激，表明XJEK给药对截断肾动脉诱导的高血压和大鼠心脏重构具有保护作用，其机制可能与减轻心肌细胞的氧化应激相关。也有学者研究三七皂苷R1(NGR1)对糖尿病db/db小鼠的心脏功能和H9C2心肌细胞的潜在保护作用。体外实验表明，NGR1预处理可显着减少AGEs诱导的线粒体损伤，限制ROS的增加，并减少H9C2细胞的凋亡，NGR1通过促进雌激素受体α表达消除ROS，随后激活Akt和Nrf2介导的抗氧化酶。NGR1促进ERα表达，从而导致Akt-Nrf2信号激活和TGFβ途径的抑制。这些结果表明，NGR1通过抑制氧化应激和凋亡而发挥心脏保护作用，并最终抑制心脏纤维化和肥大[66]。Wang等[67]采用横向腹主动脉缩窄（TAC）手术诱导心肌肥厚大鼠模型研究通心络对心肌肥厚的治疗作用，低剂量和高剂量通心络（TXL）治疗改善心脏的收缩和舒张功能，左心室肥大，纤维化和心肌超微结构紊乱，并减轻氧化应激损伤，TXL上调心脏VEGF，p-VEGFR2，p-PI3K，p-Akt，p-eNOS和HO-1的蛋白质表达。实验结果表明TXL可以预防小鼠因压力超负荷引起的心力衰竭，VEGF/Akt/eNOS信号通路的激活可能与TXL改善心脏衰竭有关。研究人员采用鹿茸肽（sVAP32）对腹主动脉横向狭窄（TAC）诱导心肌肥厚大鼠模型治疗研究，发现鹿茸肽（sVAP32）可通过阻止TGF-β1信号传导来防止心脏纤维化导致压力超负荷并改善心脏功能障碍，同时SVAP32抑制活性氧水平的升高，CTGF表达以及Smad2/3和ERK1/2的磷酸化，进一步研究表明sVAP32可能通过抑制活性氧水平和阻断心脏成纤维细胞中的TGF-β1途径而发挥对心肌肥厚的治疗作用[68]。7.结语与展望心脏肥大是心脏对各种外在和内在刺激施加的响应，这些刺激会增加生物力学应力，肥大可以维持壁张力正常化，但它会带来不利的结果，并可能导致患者突然死亡或发展为明显的心力衰竭[69]。肥厚性心脏心肌耗氧量增加所致的心肌供需失配进一步诱发多种心血管疾病，包括心律不齐，心肌梗塞，脑血管事件和猝死，因此心室肥大被认为是心血管疾病发病率和死亡率的预测指标[70]。心力衰竭是世界范围内心脏疾病患者主要死亡原因之一，心脏肥大显著增加心力衰竭的发生的风险，许多细胞内信号转导通路与肥大刺激的转导有关[71]。心肌肥大往往伴有心肌细胞内的变化，包括钙处理，氧化应激，代谢和基因表达以及细胞死亡（例如凋亡和自噬）以及细胞外基质（ECM）（纤维化）和血管生成的变化[72]。中医药是中国传统文化的瑰宝，已有2000多年的历史，具有独特的理论体系和丰富的临床经验[73]，其中部分药物具有抗炎症反应，抗氧化应激，抑制纤维化，调节自噬，抗凋亡，调节代谢和促进血管再生等作用，但已发表的研究存在一些局限性。首先，大多数临床研究纳入标准不明确，存在实验数据不完整或样本量数据偏小等问题[74]。目前中药治疗心肌肥厚也仅限于基础实验方面，缺乏临床研究，以中医药理论为指导从中医药发掘具有防治心脏疾病的药物还有大量的工作要做[75]。本文综述近年来的相关研究，中药可以通过调节心肌细胞自噬，凋亡，抑制心肌组织的纤维化，改善心肌细胞的能量供应，减轻心肌细胞内病理状态下氧化应激以及减少炎症反应等相应药效及其作用机制方面发挥对心肌肥厚的治疗作用。中药具有多组分，多靶点的特点，我们在进一步加强说明其复杂药效作用机制研究的同时，也应在治疗相应的心脏疾病过程充分结合中医药的相关理论，以便其更好地在临床使用中发挥独特的疗效。Table1.SummaryofMechanismsofChineseMedicinetoImproveMyocardialHypertrophy药名来源成分类别调节机制改善症状文献小檗碱黄柏生物碱p-mTOR↓/p-AMPK↓/LC3↓/增强自噬，抑制心肌肥厚[8]木犀草素木犀草科植物黄酮类ANP↓/BNP↓/α-actinin↓/LC3↓/抑制自噬、抑制自噬体的形成[9]水苏碱益母草生物碱p47phox↓/p67phox↓/NOX2↓/ROS↓抑制自噬[10]白藜芦醇葡萄汁多酚化合物PI3K↓/AKT↓/mTOR↓抑制自噬，减少氧化应激和细胞凋亡[11]迷迭香酸紫草科植物多酚羟基酸ROS↓/LC3↑/PINK1↑/Parkin↑激活线粒体自噬，改善氧化应激损伤，改善心肌细胞肥大[13]长春西汀长春花生物碱cGMP↑/α-SMA↓/Fn1↓抑制纤维化，抑制细胞肥大[22]黄酒多酚化合物黄酒多酚类化合物TGF‐β↓/smad3↓抗氧化，抗炎，抑制纤维化[24]H-人参皂苷Rb1人参皂苷类TGF-β1↓/Smad↓/ERK1/2↓/Akt↑恢复线粒体功能，抑制心肌纤维化[30]穿心莲内酯穿心莲二萜类内酯化合物SOD↓/MDA↓/NOX↑/Nrf2↑抑制心脏炎症和氧化应激，改善心脏纤维化和心脏肥大[38]四氢姜黄素姜黄黄酮SIRT1↑/TGFβ1↓/Smad3↓减轻氧化应激，抑制纤维化，减轻心肌肥厚[40]花色苷紫米苷类p65NF-κB↓/IκBα↓抑制促炎信号蛋白表达，抑制心脏肥大[42]羟基红花黄A红花黄酮Bcl-2↑/Bax↓抑制细胞凋亡和金属蛋白酶表达[49]淫羊藿苷淫羊藿黄酮MMP-9↓/Bcl-2↑/Bax↓抑制细胞凋亡和金属蛋白酶表达[51]三七皂苷R1三七三七皂苷CCR2↓/Ly6Chigh↓抑制炎症反应，改善心肌肥厚[52]乌龙茶1号和5号乌龙茶茶多酚Caspase-3↓/PI3K↑/Akt↑抑制心肌细胞凋亡，改善细胞肥大[54]苦参碱苦参生物碱Bcl-2↑/Bax↓/β3-AR↓减轻衰竭心脏的心肌肥大和心脏纤维化[53]丹参酮A丹参黄酮Mek↓/Erk1/2↓修复线粒体结构和构造，减轻氧化应激[62]紫锥菊苷紫锥菊苷类SIRT1↑/FOXO3a↑/MnSOD↑抑制氧化应激，逆转心肌重塑[63]鹿茸肽鹿茸多肽SOD↓/Smad2/3↓/ERK1/2↓抑制活性氧水平，抑制心脏纤维化[68]中药复方名复方成分调控机制改善症状文献心脉隆心脉隆浸膏PI3K↑/Akt↑/P38↓/Erk↓抑制自噬，改善心肌肥厚[12]稳心颗粒党参，玉竹，三七等LC3↓/ATP↑/mTOR↑抑制自噬，减少凋亡[13]四妙永安汤金银花，玄参，当归，甘草p38MAPK↓/Akt↓改善纤维化，改善心肌肥厚[20]芪苈强心胶囊黄芪、人参、等collagenI↓/collagenIII↓/Bax↓/PPARs↑PGC-1α↑改善纤维化，改善心肌肥厚[21]黄芪提取物黄芪α-SMA↓/CollagenI↓/TRPM7↓/Smad7↑抑制心脏纤维化[23]芪参益气滴丸黄芪、丹参、三七等IGF1R↑/AMPK↑/PI3K↑/Akt↑改善能量代谢，改善心肌肥厚[28]参松养心胶囊人参、麦冬、山茱萸等Capase3↓/AMPK↑/PGC1α↑/GLUT4↑改善能量代谢，抑制心肌肥厚[29]参麦注射液人参、麦冬AMPK↑抑制心肌细胞肥大和凋亡[31]生脉散人参、麦冬、五味子SIRT1↑/p-AMPKα↑改善线粒体脂质代谢，减轻心肌肥厚[39]当归成分当归PI3k↑/Akt↑/Bcl-xL↑抑制心肌细胞的凋亡[48]怀山药成分怀山药SOD↓/MDA↓抗氧化应激，降低血压，预防心肌肥厚[61]白术根茎成分白术根茎SOD↓/MDA↓抑制氧化应激[64]Xin-Ji-Er-KangSOD↓/MDA↓抑制氧化应激[65]通心络人参，水蛭，全蝎等VEGF↑/Akt↑/eNOS↑减轻氧化应激损伤，减轻心力衰竭[67]参考文献KatholiRE,CouriDM.LeftVentricularHypertrophy:MajorRiskFactorinPatientswithHypertension:UpdateandPracticalClinicalApplications[J].InternationalJournalofHypertension,2011,2011:1-10.DLevy,KenchaiahS,LarsonMG,etal.Long-termtrendsintheincidenceofandsurvivalwithheartfailure.[J].NEnglJMed,2002,347(18):1397-1402.OkaT,AkazawaH,NaitoAT,etal.Angiogenesisandcardiachypertrophy:maintenanceofcardiacfunctionandcausativerolesinheartfailure.[J].CirculationResearch,2014,114(3):565-571.KamoT,AkazawaH,KomuroI.CardiacNonmyocytesintheHubofCardiacHypertrophy[J].CirculationResearch,2015,117(1):89-98.OOIJY,TUANONK,RAFEHIH,etal.HDACinhibitionattenuatescardiachypertrophybyacetylationanddeacetylationoftargetgenes.Epigenetics10:418-430,2015.SantulliG.Cardioprotectiveeffectsofautophagy:Eatyourheartout,heartfailure![J].encetranslationalmedicine,2018,10(443).MeyerG,CzompaA,ReboulC,etal.(2013).ThecellularautophagymarkersBeclin-1andLC3B-IIareincreasedduringreperfusioninfibrillatedmousehearts.CurrPharmDes19:6912–6918.ZengZ,PanY,WuW,etal.Myocardialhypertrophyisimprovedwithberberinetreatmentvialongnon-codingRNAMIAT-mediatedautophagy[J].JournalofPharmacyandPharmacology,2019,71(12).XingLi,JianLiu,JianfengWang,etal.Luteolinsuppresseslipopolysaccharideinducedcardiomyocytehypertrophyandautophagyinvitro.2019,19(3):1551-1560.CaoTong-Tong,ChenHui-Hua,DongZhiwei,etal.StachydrineProtectsAgainstPressureOverload-InducedCardiacHypertrophybySuppressingAutophagy.2017,42(1):103-114.GuanP,SunZM,WangN,etal.Resveratrolpreventschronicintermittenthypoxia-inducedcardiachypertrophybytargetingthePI3K/AKT/mTORpathway[J].LifeSciences,2019,233:11-16.LiHui,MaoYiqing,ZhangQun,etal.Xinmailongmitigatedepirubicin-inducedcardiotoxicityviainhibitingautophagy.2016,192:459-470.LiJ,LiY,YingZ,etal.TheInhibitoryEffectofWenxinKelionH9C2CardiomyocytesHypertrophyInducedbyAngiotensinIIthroughRegulatingAutophagyActivity[J].OxidativeMedicineandCellularLongevity,2017,(2017-6-20),2017,2017:1-11.刁佳宇，赵宏谋，宁玉洁，等.迷迭香酸激活Parkin介导的线粒体自噬并抑制高糖诱导的心肌细胞肥大[J].南方医科大学学报,2020,40(11):1628-1633.KatzAM.Cardiomyopathyofoverload.Amajordeterminantofprognosisincongestiveheartfailure.NEnglJMed.1990;322:100-10.BorerJS,TruterS,HerroldEM,etal.Myocardialfibrosisinchronicaorticregurgitation:molecularandcellularresponsestovolumeoverload.Circulation.2002;105:1837-42.FrangogiannisNG.Regulationoftheinflammatoryresponseincardiacrepair.CircRes2012;110:159-73.CreemersEE,PintoYM.Molecularmechanismsthatcontrolinterstitialfibrosisinthepressure-overloadedheart.CardiovascRes.2011;89:265-72.BishopJE,LindahlG.Regulationofcardiovascularcollagensynthesisbymechanicalload.CardiovascRes.1999;42:27-44.ZhaoY,JiangY,ChenY,etal.DissectionofmechanismsofChinesemedicinalformulaSi-Miao-Yong-andecoctionprotectsagainstcardiachypertrophyandfibrosisinisoprenaline-inducedheartfailure[J].JournalofEthnopharmacology.2019,248:11-20.WangHui,ZhangXiaomin,YuPujiao,etal.TraditionalChineseMedicationQiliqiangxinProtectsAgainstCardiacRemodelingandDysfunctioninSpontaneouslyHypertensiveRats.2017,14(5):506-514.WuMei-Ping,ZhangYi-Shuai,XuXiangbin,etal.VinpocetineAttenuatesPathologicalCardiacRemodelingbyInhibitingCardiacHypertrophyandFibrosis.2017,31(2):157-166.WeiY,WuY,FengK,etal.AstragalosideIVinhibitscardiacfibrosisviamiR-135a-TRPM7-TGF-β/Smadspathway-ScienceDirect[J].JournalofEthnopharmacology。2017,24(9):34-47.HuiLin,JieZhang,TingjuanNi,etal.YellowWinePolyphenolicCompoundspreventsDoxorubicin‐inducedcardiotoxicitythroughactivationoftheNrf2signallingpathway.2019,23(9):6034-6047.齐曼,李俊.线粒体调控心律失常发生的研究进展.生命科学,2015,27:1222-4.LongQ,YangH,WangA,etal.Abstract12456:MitochondrialProteinES1DeficiencyLeadstoCardiacHypertrophyDuetoDisturbancesinMitochondrialEnergyMetabolism[J].Circulation,2014,130:A12456-A12456.李博,李俊明.心肌肥厚与能量代谢最新研究进展[J].临床与病理杂志,2020,40(05):1298-1302.HuangRong,CuiYuan-Chen,WeiXiao-Hong,etal.AnoveltraditionalChinesemedicineamelioratesfatigue-inducedcardiachypertrophyanddysfunctionviaregulationofenergymetabolism.2019,316(6):H1378-H1388.LiuBei-Lei,ChengMian,HuShan,etal.EffectoftheShensongYangxinCapsuleonEnergyMetabolisminAngiotensinII-InducedCardiacHypertrophy.2018,131(19):2287-2296.XianZheng,ShuaiWang,XiaomingZou,etal.GinsenosideRb1improvescardiacfunctionandremodelinginheartfailure.2017,66(3):217-228.PengGuan,Zhi-MinSun,NaWang,etal.Resveratrolpreventschronicintermittenthypoxia-inducedcardiachypertrophybytargetingthePI3K/AKT/mTORpathway.2019,27(3):17-28.PalomerXavierw,Pizarro-DelgadoJavier,Vázquez-CarreraManuel.EmergingActorsinDiabeticCardiomyopathy:HeartbreakerBiomarkersorTherapeuticTargets?[J].Trendsinpharmacologicalsciences,2018,39(5):452-467.GilbertRE,KrumH.Heartfailureindiabetes:effectsofanti-hyperglycaemicdrugtherapy[J].Lancet,2015,385(9982):2107-2117.SeferovićPetarM,PaulusWJ.Clinicaldiabeticcardiomyopathy:atwo-faceddiseasewithrestrictiveanddilatedphenotypes[J].EuropeanHeartJournal,2015(27):1718.J.Kajstura,F.Fiordaliso,A.M.Andreoli,etal.“IGF-1overexpressioninhibitsthedevelopmentofdiabeticcardiomyopathyandangiotensinII-mediatedoxidativestress,”Diabetes,vol.50,no.6,pp.1414–1424,2001.S.VanLinthout,F.Spillmann,A.Riad,etal.“HumanapolipoproteinA-Igenetransferreducesthedevelopmentofexperimentaldiabeticcardiomyopathy,”Circulation,vol.117,no.12,pp.1563–1573,2008.FariaA,PersaudSJ.Cardiacoxidativestressindiabetes:Mechanismsandtherapeuticpotential[J].Pharmacology&Therapeutics,2016,172:50-62.LiangE,LiuX,DuZ,etal.AndrographolideAmelioratesDiabeticCardiomyopathyinMicebyBlockageofOxidativeDamageandNF-κB-MediatedInflammation[J].OxidativeMedicine&CellularLongevity,2018,2018:25-30.JingTian,WenzhuTang,MingXu,etal.ShengmaiSanAlleviatesDiabeticCardiomyopathyThroughImprovementofMitochondrialLipidMetabolicDisorder.2018,50(5):1726-1739.LiK,ZhaiM,JiangL,etal.TetrahydrocurcuminAmelioratesDiabeticCardiomyopathybyAttenuatingHighGlucose-InducedOxidativeStressandFibrosisviaActivatingtheSIRT1Pathway[J].Oxidativemedicineandcellularlongevity,2019,2019:1-15.YeY,BirnbaumY,WidenSG,etal.AcupunctureReducesHypertrophyandCardiacFibrosis,andImprovesHeartFunctioninMicewithDiabeticCardiomyopathy[J].CardiovascularDrugsandTherapy.2020,31:118-125.Yu-FengChen,MarthandamAsokanShibu,Ming-JenFan,etal.PurplericeanthocyaninextractprotectscardiacfunctioninSTZ-induceddiabetesratheartsbyinhibitingcardiachypertrophyandfibrosis.2016,31:98-105.Colucci,WilsonS.Apoptosisintheheart.[J].NewEnglandJournalofMedicine,1997,336(16):1224-6.KangPM,IzumoS.Apoptosisinheart:basicmechanismsandimplicationsincardiovasculardiseases.TrendsMolMed2003;9:177-82.OlivettiG,AbbiR,QuainiF,etal.Apoptosisinthefailinghumanheart.NEnglJMed1997;336:1131-41.GottliebRA,BurlesonKO,KlonerRA,etal.Reperfusioninjuryinducesapoptosisinrabbitcardiomyocytes.JClinInvest1994;94:1621-8.OlivettiG,AbbiR,QuainiF,etal.Apoptosisinthefailinghumanheart.NEnglJMed1997;336:1131-41.HuangCY,KuoWW,KuoCH,etal.ProtectiveeffectofDanggui(RadixAngelicaeSinensis)onangiotensinII-inducedapoptosisinH9c2cardiomyoblastcells[J].BMCComplementaryandAlternativeMedicine,2014,14(1):358.JWang,QZhang,XMei.HydroxysaffloryellowAattenuatesleftventricularremodelingafterpressureoverload-inducedcardiachypertrophyinrats.2014,52(1):31-35.WangY,LiC,OuyangY,etal.QSYQAttenuatesOxidativeStressandApoptosisInducedHeartRemodelingRatsthroughDifferentSubtypesofNADPH-Oxidase[J].EvidBasedComplementAlternatMed,2013,2013(2):824960.SongYao-Hong,CaiHui,GuNing,etal.Icariinattenuatescardiacremodellingthroughdown-regulatingmyocardialapoptosisandmatrixmetalloproteinaseactivityinratswithcongestiveheartfailure.2011,63(4):541-9.JingX,ZhuT,YinYZ,etal.NotoginsenosideR1,auniqueconstituentofPanaxnotoginseng,blindsproinflammatorymonocytestoprotectagainstcardiachypertrophyinApoE-/-mice[J].EuropeanJournalofPharmacology.2018,63(4):541-9.YuJ,YangS,WangX,etal.Matrineimprovedthefunctionofheartfailureinratsviainhibitingapoptosisandblockingβ3adrenoreceptor/endothelialnitricoxidesynthasepathway[J].MolecularMedicineReports.2014,23(4):441-449.Yu-LanYeh,Hsiang-ITsai,Shiu-MinCheng,etal.MechanismofTaiwanMingjianOolongTeatoInhibitIsoproterenol-InducedHypertrophyandApoptosisinCardiomyoblasts.2016,44(1):77-86.ArlanG.Richardson,EricE.Schadt.TheRoleofMacromolecularDamageinAgingandAge-relatedDisease[J].TheJournalsofGerontologySeriesA:BiologicalSciencesandMedicalSciences,2014,69(Suppl1):S28-32.TsutsuiH,KinugawaS,MatsushimaS.Oxidativestressandheartfailure.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2011;301:H2181-90.MaulikSK,KumarS.Oxidativestressandcardiachypertrophy:areview[J].ToxicologyMethods,2012,22(5):359-366.MelanieMaytin,DeborahA.Siwik,MasahiroIto.Pressureoverload-inducedmyocardialhypertrophyinmicedoesnotrequiregp91phox.[J].Circulation,2004,109(9):1168-71.MisraMithileshK,SarwatMaryam,BhakuniPushpa,etal.Oxidativestressandischemicmyocardialsyndromes.Med.Sci.Monit.2009,15,RA209–RA219.LiuQ,WangS,CaiL.Diabeticcardiomyopathyanditsmechanisms:Roleofoxidativestressanddamage[J].JournalofDiabetesInvestigation.2015,5(6):623-634.AmatN,AmatR,AbdureyimS,etal.Aqueousextractofdioscoreaoppositathunb.normalizesthehypertensionin2K1Chypertensiverats[J].BMCComplementaryandAlternativeMedicine.2014,11(6):23-34.ChenKai,GuanYiqing,MaYunci,etal.DanshenolAAlleviatesHypertension-InducedCardiacRemodelingbyAmelioratingMitochondrialDysfunctionandSuppressingReactiveOxygenSpeciesProduction.[J].Oxidativemedicineandce