基础医学概论-抗感染药物教学课件

?根底医学各论(下)?浙江大学远程教育学院第8次授课第2章抗感染药物第4次授课第15篇感染性疾病和抗感染药第2章抗感染药物本次课堂授课内容第2章抗感染药物第一节抗菌药物概论一、抗菌药物的根本概念二、抗菌药物的作用机制三、细菌的耐药性问题一、抗菌药物根本概念(一)化学治疗药抗菌药物概论(二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用:一、抗菌药物根本概念(一)化学治疗药1.抗微生物药(Antimicrobialdrugs)抗菌药(Antibacterialdrugs)抗霉菌药(Antifungaldrugs)抗病毒药(Antiviraldrugs)2.抗寄生虫药(Antiparasiticdurgs)3.抗肿瘤药(Antineoplasticdrugs)抗菌药物概论宿主抗菌药病原体致病力耐药性抗菌作用体内过程不良反应抗病力(二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用:抗菌药物概论抗菌药物概论3.抗菌谱(Antibacterialspectrum):

抗菌药抑制或杀灭微生物的范围.

可分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药.

4.抗菌活性(Antibacterialactivity):

指药物抑制或杀灭细菌的能力.

可用体外和体内两种试验方法测定,体外试验也称为药敏试验,对临床用药有重要参考价值.根据抗菌药对细菌的抑制或杀灭能力又可以分为抑菌药和杀菌药.抗菌药物概论根本概念抗菌药物概论抑菌药杀菌药无抗菌药抗菌药物概论根本概念

(Noantibacterialdrug)抗菌药物概论7.化疗指数(Chemotherapeticindex)是衡量化疗药物临床应用价值和平安性的重要参数.一般用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示.8.抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE)其含义是:将细菌暴露在浓度高于MIC的某种抗菌药中,再去除培养基中的抗菌药,此后有假设干时间(一般以小时计)内细菌不能恢复正常,这种现象称为PAE.抗菌药物概论根本概念二、抗菌药物的作用机制

(一)抑制细菌细胞壁的合成(二)直接影响细菌胞浆膜的通透性(三)抑制细菌蛋白质合成(四)影响细菌叶酸或核酸代谢

抗菌药物概论(一)抑制细菌细胞壁的合成:细菌不同于哺乳动物,细胞外有一层坚韧而富有弹性的细胞壁,细胞壁主要由肽聚糖(粘肽)构成.保护细胞不被菌体内的高渗透压破坏.革兰阳性菌的渗透压更高,是革兰阴性菌的3-4倍.因此,革兰阳性菌的细胞壁更厚,肽聚糖层数可达50层以上.革兰阴性菌细胞壁肽聚糖含量少一些(仅一至数层),肽聚糖层外依次还有脂蛋白、外膜和脂多糖三层结构,共同构成细胞壁.抗菌药物作用机制

抗菌药物概论抗菌药物作用机制

抗菌药物概论抗菌药物概论青霉素类和头孢菌素类均抑制细胞壁合成.2.抑制细胞壁合成的药物:双糖五肽N-乙酰胞壁酸五肽5个甘氨酸双糖十肽聚合物(二)影响细菌胞浆膜通透性:

细菌胞浆膜位于细胞壁内侧,紧包着细胞浆,具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能.

胞浆膜由类脂质双分子和镶嵌于其中的蛋白质组成.此外,真菌的胞浆膜含有麦角固醇,哺乳动物细胞的细胞膜含有胆固醇,而细菌的胞浆膜既不含有胆固醇也不含有麦角固醇.

多烯类抗真菌药物(如两性霉素B)可选择性地与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合,破坏真菌的胞浆膜.此外,多粘菌素类结构中的亲水基团可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复合物,干扰胞浆膜的生物功能.抗菌药物概论(三)抑制细菌蛋白质合成:抗菌药物概论细菌胞体合成蛋白质的核糖体其沉降系数为70s,由30s和50s亚单位(亚基)组成.而哺乳类动物细胞合成蛋白质的核糖体的沉降系数是80s,是由40s和60s亚单位组成.四环素类和氨基糖苷类抗生素的作用靶点在30s亚单位,氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素作用在50s亚单位.因此,抗生素一般不影响哺乳类细胞蛋白质合成,大局部抗生素对人根本上无毒性.抗菌药物概论(四)影响细菌的叶酸合成或核酸代谢:三、细菌的耐药性问题(一)细菌耐药性分类(二)获得耐药性发生的机制(三)耐药基因的转移抗菌药物概论(一)细菌耐药性分类:

固有耐药性(Intrinsicresistance):

是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性;获得耐药性(Acquiredresistance):

是指某种细菌在使用某种抗菌药后对该种抗菌药产生的耐药性,其耐药基因是后天获得的.这是抗菌药物临床应用中的一个严重问题.抗菌药物概论抗菌药物概论(二)获得耐药性发生的机制:主要有5类.抗菌药物概论(三)耐药基因的转移:1.基因突变(Mutations):能垂直传递给子代.

2.结合(Conjugation):细菌通过性菌毛相互沟通,将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌.

3.转导(Transduction):

以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介,将供体菌耐药基因转移到受体菌.4.转化(Transformation):

少数细菌可从周围环境中摄取裸DNA,并将其掺入到细菌染色体中.

抗菌药物概论

课间休息概述双糖五肽N-乙酰胞壁酸五肽5个甘氨酸双糖十肽聚合物青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类(三)耐药问题:青霉素酶的作用部位青霉素酶6-氨基青霉酸青霉素裂解酸青霉素类的分类:(一)窄谱青霉素类:

如青霉素G、青霉素V;(二)耐酶青霉素类:

如甲氧青霉素、氯唑西林;(三)广谱青霉素类:

如氨苄西林、阿莫西林;(四)抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类:

如羧苄西林;(五)抗革兰阴性菌青霉素类:

如美西林.一、青霉素类(Penicillins)(一)窄谱青霉素:

青霉素G(PenicillinG)1.体内过程特点:口服后易被胃酸及消化酶破坏,无效;

青霉素G钠盐或钾盐溶解度高,肌内注射后吸收迅速而完全,为短效制剂,适用于急性严重感染;青霉素普鲁卡因盐(普鲁卡因青霉素),苄星青霉素溶解度低,肌内注射后因缓慢溶解吸收缓慢,适用于轻症感染病人.青霉素类2.抗菌谱:青霉素G抗菌作用强,在细菌繁殖期低浓度抑菌,高浓度可杀菌.对以下感染有效:(1)大多数G+球菌:如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌等;(2)G+杆菌:如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、乳酸杆菌等;(3)G-球菌:如脑膜炎球菌、不耐药淋病奈瑟菌等;(4)少数G-杆菌:如流感杆菌、百日咳杆菌等;(5)螺旋体、放线杆菌:如梅毒、钩端螺旋体等.青霉素类3.临床应用:

对于敏感的G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体所致感染为首选药,例如:

溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等;

肺炎球菌引起的大叶性肺炎、支气管炎、脓胸等;

草绿色链球菌引起的心内膜炎(需特大剂量);

脑膜炎球菌引起的流行性脑脊膜炎;

螺旋体所致梅毒、钩端螺旋体病、回归热等;以及白喉、破伤风、气性坏疽等,需加用抗毒血清.

青霉素类4.不良反响:青霉素类是所有抗生素中毒性最小的一类,其主要不良反响就是局部病人会发生过敏反响.(1)变态反响(过敏反响):青霉素类的过敏反响发生率较高,约为1%~10%.可为各型变态反响类型,以1型和3型变态反响居多,主要表现为皮肤过敏(荨麻疹、药疹),最严重者表现为过敏性休克,可危及生命,需要特别重视.有青霉素过敏史者禁用,用药者均须作皮试,用药中一旦发生过敏性休克必须立即采取急救措施.青霉素类(2)赫氏反响:应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体等,有时会出现病症加剧现象,表现为全身不适、寒战、发热等,这是因为大量病原体被杀死后释放的物质所致.(3)其它不良反响:①肌内注射青霉素G可引起局部疼痛、红肿或硬结;②剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接刺激作用;③大剂量青霉素钾盐或钠盐可引起电解质紊乱,特别是给予大剂量钾盐引起高血钾会对心脏产生抑制.青霉素类青霉素V也称为苄氧青霉素,是口服青霉素类药.抗菌谱和抗菌活性同青霉素G,其特点是耐酸,口服吸收好,口服给药有效.主要用于敏感菌的轻度感染、恢复期的稳固治疗和防止感染复发的预防用药.青霉素类青霉素V(PenicillinV)青霉素类(二)耐酶青霉素类:

本类药物的共同特点是耐酸,可口服,对G+和G-菌都有杀菌作用,疗效与青霉素G相当,但是不耐酶,对耐药的金葡菌感染无效.本类的主要代表药有:

氨苄西林(ampicillin),耐酸可口服,但吸收不完全,严重感染仍需注射给药,对伤寒、副伤寒、痢疾杆菌等有较强的抗菌作用;

阿莫西林(amoxicillin),口服吸收迅速且完全,血药浓度比前者高,抗菌谱与前者相同,但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的杀菌作用更强.青霉素类(三)广谱青霉素类:本类药物都是广谱抗生素,特别对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用.其代表药为羧苄西林(carbenicillin).抗菌谱与氨苄西林相似,特点是G-杆菌作用强,尤其是对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有特效,常与庆大霉素联合应用,有协同作用,但是不能将两者放在同一容器中使用,以防止相互作用而导致降低药效.主要不良反响是腹泻和胃肠道反响,也有皮疹、皮肤瘙痒等反响.青霉素类(四)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:本类药物对G-杆菌作用较强,但是对铜绿假单胞菌无效.代表药为美西林(mecillinam)和替莫西林(temo-cillin),供口服用的是匹美西林(pivmecillinam).美西林和匹美西林仅对局部G-杆菌有效,替莫西林对大局部G-杆菌有效.本类药物不能杀死G-杆菌,因此是抑菌药.不良反响主要为胃肠道反响和过敏反响.青霉素类(五)抗革兰阴性菌青霉素类:

头孢菌素类(cepha-losporins)是由真菌培养液中提取的抗菌成分.其抗菌活性来自其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA),

接上一系列半合成基团形成头孢菌素类抗生素系列.二、头孢菌素类抗生素头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类fourth碳青霉烯类

课间休息第4节

氨基糖苷类(Aminoglycosides)及多黏菌素类(polymyxins)

一、氨基糖苷类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)

氨基糖苷类抗生素是一类杀菌性蛋白质合成抑制剂,目前仍是治疗需氧G-杆菌严重感染的重要药物.

氨基糖苷类抗生素的共同优点:抗G-杆菌活性强、抗菌谱广、有明显的抗生素后作用(PAE);

氨基苷糖类抗生素的共同缺点:消化道不吸收(口服无全身治疗效果)、能损伤肾功能和第八对脑神经.氨基糖苷类1.作用机制:

本类抗生素经被动扩散方式通过细胞外膜的孔蛋白(porins)进入细胞内,不可逆地结合在核糖体30s亚基上,也能阻止终止因子R与A位结合,使已合成的肽链不能从核糖体上释放出来,因而致使核糖体循环受阻.(1)导致A位的破坏:

抑制70s始动复合物的形成,阻止了氨酰tRNA在A位的正确定位,进而干扰了功能性核糖体的组装.氨基糖苷类(2)诱导了tRNA与mRNA密码三联体错误匹配:

引起敏感细菌的完整核糖体的30s亚基遗传密码的错读,造成错误的氨基酸插入蛋白质结构,合成了异常的、无功能的蛋白质.(3)阻碍终止因子与A位结合:

使已合成的肽链不能释放.(4)阻止70s核糖体解离:

可造成细菌体内的核糖体耗竭.(5)此外尚能破坏细菌的细胞膜的完整性.氨基糖苷类2.抗菌谱:(1)对各种需氧G-杆菌(包括大肠杆菌、绿脓杆菌、耶尔森菌属鼠疫杆菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属)具有强大抗菌活性;(2)对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属、嗜血杆菌属和分支杆菌属细菌(例如结核杆菌)也有一定抗菌作用;(3)对奈瑟菌属(淋球菌、脑膜炎球菌等G-球菌)的抗菌作用较差.tobecontinued氨基糖苷类3.杀菌作用特点:

氨基糖苷类抗生素是快速杀菌剂,对静止期细菌也有较强作用.(1)其杀菌速率和杀菌时程是浓度依赖性的,即浓度愈高,杀菌速率愈快,杀菌时程也愈长.(2)仅对需氧菌有效,

对需氧G-杆菌的抗菌活性显著强于其它类药物.(3)具有较长时间抗生素后效应(PAE).氨基糖苷类tobecontinued(4)具有初次接触效应(FEE,firstexposureeffect),即指细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时杀菌作用明显.(5)杀菌作用呈双相反响,用药初期为快速杀菌作用,随后呈缓慢杀菌过程.(6)在碱性环境中抗菌活性增强.氨基糖苷类杀菌作用特点4.耐药性:

细菌对氨基糖苷类抗生素也能产生耐药性,对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的机制:(1)耐药菌使其膜孔蛋白(porins)的通透性发生改变;(2)耐药菌产生能修饰和灭活氨基糖苷类抗生素的钝化酶;(3)耐药菌对氨基糖苷类抗生素的作用靶位修饰.氨基糖苷类5.不良反响:(1)耳毒性:耳蜗、前庭损害,易导致耳聋,尤其在儿童,特别是新生儿;(2)肾毒性:中毒性肾损害;(3)神经肌肉阻滞作用:可导致骨骼肌麻痹;(4)变态反响:皮疹、发热、血管神经性水肿、过敏性休克,等.氨基糖苷类氨基糖苷类二、多粘菌素类(Polymyxins)包括多粘菌素B(polymyxinB)和多粘菌素E(polymyxinE,colistin).1.抗菌作用:损伤细菌的细胞膜,属于杀菌药,对G-杆菌的抗菌活性强,尤其对绿脓杆菌.2.不良反响:较多,包括肾毒性,神经毒性,神经肌肉阻断,过敏反响,共济失调,惊厥等.3.临床应用:因为其毒性大,所以目前多粘菌素B和多粘菌素E已较少被全身应用,主要供局部应用.第6节人工合成抗菌药1962年合成的萘啶酸为第一代喹诺酮类;1973年合成的吡哌酸为第二代喹诺酮类;

20世纪80年代以来合成的诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星等为第三代喹诺酮类;20世纪90年代以来合成的莫西沙星、吉米沙星、加替沙星为第四代喹诺酮类.

一、喹诺酮类抗菌药人工合成抗菌药(一)概述人工合成抗菌药喹诺酮类诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星1.化学结构:

萘啶酸2.抗菌作用:

喹诺酮类属广谱杀菌药,第三代喹诺酮类的MBC为其MIC的2～4倍,对大多数G+菌和G-菌均有良好抗菌活性.

第四代喹诺酮类的抗菌谱更广,对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有较强的杀菌作用,特别对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、链球菌属和厌氧芽孢梭菌属的抗菌活性也有较大提高.人工合成抗菌药喹诺酮类3.抗菌作用机制:(1)抑制DNA盘旋酶:人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类(

)(

)

(2)抑制拓扑异构酶Ⅳ:人工合成抗菌药喹诺酮类解环连拓扑异构酶喹诺酮类(

)4.耐药性问题:细菌对喹诺酮类的耐药性日渐增加.本类药物间有交叉耐药性.细菌对喹诺酮类产生耐药性的方式如下:

①因gyrA基因突变导致A亚基与喹诺酮类药物的亲和力下降;

②因外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活,导致膜孔通道关闭,喹诺酮类无法通过膜孔通道进入菌体;

③金葡菌含有norA蛋白,并在胞浆膜上形成特殊的转运通道,可将喹诺酮类自菌体内泵出,norA蛋白过量表达时,形成耐药菌.

人工合成抗菌药喹诺酮类5.体内过程:(1)口服吸收良好,一般不受食物影响;(2)血浆蛋白结合率低,≤40%;(3)体内分布广泛:在肺、肾、前列腺等组织和尿液、胆汁、粪便以及巨嗜细胞和中性粒细胞中的浓度均高于血浆药物浓度;(4)主要通过肾脏消除,也有局部药物通过肝脏代谢.人工合成抗菌药喹诺酮类人工合成抗菌药喹诺酮类7.不良反响:(1)胃肠道反响:剂量较大(>800mg)时发生率高.(2)中枢神经系统毒性:剂量较大时可发生,轻者表现为头昏、头痛、失眠,重者可出现精神异常、抽搐、惊厥等,发生率为1.5%～9%.(3)皮肤反响:有皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿;(4)光敏反响:表现为光照部位出现瘙痒性红斑;(5)其他反响:软骨损害、肾功能损害、心脏毒性、眼毒性等.人工合成抗菌药喹诺酮类诺氟沙星(Norfloxacin),0.4g,bid;环丙沙星(Ciprofloxacin)0.5g,bid,tid;氧氟沙星(Ofloxacin)0.3g,bid,tid;左氧氟沙星(Levofloxacin)0.1g,tid;洛美沙星(Lomefloxacin)0.2g,bid,tid;氟罗沙星(Fleroxacin)0.4g,qd;司氟沙星(Sparfloxacin)0.3g,qd.人工合成抗菌药(二)常用氟喹诺酮类药物(一)概述

人工合成抗菌药1.化学结构:

人工合成抗菌药对氨苯甲酸人工合成抗菌药人工合成抗菌药蝶啶

+PABA二氢蝶酸二氢叶酸谷氨酸四氢叶酸NADPHNADP二氢蝶酸合成酶二氢叶酸复原酶人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)甲氧苄啶是细菌二氢叶酸复原酶的抑制剂,为抑菌药,抗菌谱和药动学均与SMZ相近,其抗菌活性比SMZ强,如果两者合用,抗菌效果还能有增加数十倍,并且可减少耐药性.两者的复方制剂是复方新诺明(SMZco).三、其他合成类抗菌药人工合成抗菌药

蝶啶

+PABA二氢蝶酸二氢叶酸谷氨酸四氢叶酸NADPHNADP二氢蝶酸合成酶二氢叶酸复原酶人工合成抗菌药甲氧苄啶可阻断硝基呋喃类呋喃妥因(Nitrofurantoin):可治疗尿路感染,不良反响较多.呋喃唑酮(Furanzolidone):可治疗肠道感染,包括胃、十二指肠溃疡.硝基咪唑类甲硝唑(Metronidazole):可治疗阿米巴、厌氧菌、滴虫感染.其他合成类抗菌药

课间休息第10节抗菌药物的合理应用主要内容一、临床应用抗菌药物的根本原那么;二、抗菌药物的预防性应用;三、抗菌药物的治疗性应用;四、抗菌药物的联合应用;五、抗菌药在肝、肾功能减退患者的应用.抗菌药物的合理应用一、临床应用抗菌药物的根本原那么:

有4个根本原那么.(1)尽早确立病原体诊断后选药

可以用以下方法:①临床诊断;②微生物学诊断;③体外药敏试验.抗菌药物的合理应用临床应用抗菌药物的根本原那么(2)根据抗菌药的作用特点合理用药

①根据药物吸收、分布和消除动力学选用抗菌药;②根据药物进入感染区域的能力选用抗菌药物;③根据药物潜在毒性而选用适当的抗菌药物;④根据抗菌药与其他药物在药效学和药动学方面的相互作用选药.临床应用抗菌药物的根本原那么(3)根据患者生理、病理、免疫状态选药:

①根据病人的年龄,以及妊娠状态选药;

②根据病人的肝、肾功能选药;

③根据患者的防御功能状态选药;

④注意病人的个体差异.临床应用抗菌药物的根本原那么(4)下述情况时应严格控制抗菌药的应用:

①病毒感染;②由不明原因引起的发热;③局部应用;④抗菌药的预防性应用;⑤抗菌药的联合应用.临床应用抗菌药物的根本原那么目前在临床,抗菌药物的应用有较高的比例(大约为30%～50%)是用于预防感染而不是治疗感染.这种用于预防感染的方式大多数都可归入抗菌药物的滥用.一般来说,如果是由特定和单一的微生物感染,用特效的和无毒性的抗菌药预防感染,或在感染早期应用抗菌药以铲除感染,那么这种预防性用药是可行的,通常也会获得成功.在另一方面,如果预防用药的目的是防止多种细菌入侵而引起的感染,那么往往很难奏效,甚至会诱使耐药性的产生和蔓延.二、抗菌药物的预防性应用:抗菌药物的合理应用(1)在内科领域抗菌药的预防性应用:

①风湿热;

②脑膜炎球菌感染;

③结核病;

④新生儿眼炎;

⑤尿路感染;

⑥疟疾.抗菌药物的预防性应用(2)在外科领域抗菌药的预防性用药:抗菌药物的预防性应用tobecontinued外科领域的预防用药抗菌药物的预防性应用三、抗菌药物的治疗性应用在临床应用抗菌药之前,首先应当确定引起感染的病原体,并做了病原体的药敏试验.但在临床实际应用时,常常是在没有完全确定引起感染的病原体前,就选用某种对感染可能有效的抗菌药物开始治疗.我们通常把这种抗生素的用法称为“经验疗法〞.抗菌药物的合理应用抗菌药物的治疗性应用实施经验疗法的步骤:①已确定病原体感染的临床诊断;②已取得供实验室检查的样本;③最好已确定了微生物学的诊断;④决定经验疗法治疗药物(参见P691表15-2-5);⑤实施治疗.合理的抗菌药治疗方案应包括以下考虑:(1)药物剂量,

(2)给药途径,

(3)治疗的疗程.

为了获得满意疗效,治疗方案还应考虑到病原体、宿主和药理学三方面的因素.

抗菌药物的治疗性应用四、抗菌药物的联合应用(1)抗菌药物联合应用的可能结果有4种:

Ⅰ.累加(Addition);

Ⅱ.协同(Synergy);

Ⅲ.拮抗(Antagonism);

Ⅳ.

无关(Indifference).

抗菌药物的合理应用★抗菌药物联合应用的结果.

无关协同拮抗抗菌药物的联合应用(3)抗菌药物联合应用的临床结果有:①+②

协同作用;①+③

拮抗作用;②+③

累加;

①+④

累加,或

无关