多发性骨髓瘤的发病与治疗概况

多发性骨髓瘤的发病与治疗

概况多发性骨髓瘤:内容多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤分期及预后因素多发性骨髓瘤病理生理学特点多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤临床治疗效果起源于骨髓血细胞，为B淋巴细胞样恶性疾病约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病发病率逐年增加黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低男性患者多于女性(2~3:1)多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤临床概况为进展性的发病过程对感染抵抗力低痛性骨破坏贫血肾功能不全神经功能不全并发症高粘血症最终转化为难治性疾病预期生存期6-9个月

以浆细胞恶性克隆的增殖为特征分泌过量的单克隆免疫球蛋白溶骨性改变肾衰高粘血症多发性骨髓瘤的临床表现

单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性多发性骨髓瘤的诊断诊断性检查骨髓瘤的诊断性检查应包括:发现骨髓瘤细胞或造血紊乱全血计数及血涂片(60%贫血)骨髓活检(100%)发现单克隆M蛋白合成(80%)血浆粘度血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量血清白蛋白出现肾功能不全(20%）血清尿素氮,电解质及肌酐肌酐清除率血清尿酸出现骨破坏(70%)血钙骨骼检查常规骨x-rays检查MRI：怀疑有脊髓压迫得病人CT：骨外病变实验室检查

骨骼检查

多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准

浆细胞恶性疾病WHO分类浆细胞骨髓瘤变异型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒烟型骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立型浆细胞瘤髓外浆细胞瘤免疫球蛋白沉积性病变原发性淀粉样变系统性轻链和重链沉积性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重链病gHCDaHCDmHCD多发性骨髓瘤的变异型未定性单克隆免疫球蛋白增多症

(MGUS)不是恶性状态1%个体可达25年以上，>3%70岁以上人群有单克隆蛋白表达出现M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓浆细胞增多<10%无溶骨性病变无骨髓瘤相关症状冒烟型骨髓瘤:与MGUS相似，除外…M蛋白达到骨髓瘤水平骨髓浆细胞增多10-30%惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外M蛋白lgG<7g/dLlgA<5g/dL骨病变罕见（<3溶骨病变），无压缩骨折Hb、血钙及肌酐正常无感染多发性骨髓瘤

分期及预后因素分期系统

根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期血清或尿中M蛋白的数量血钙水平血红蛋白水平溶骨性病变的数量低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2

mg/dL）的患者中位生存期大约是5年高肿瘤负荷、肾功能不全的患者中位生存期为15个月多发性骨髓瘤分期系统

患者生存期-依据分期多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗

骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。预后因素

检查 预后良好ß2微球蛋白(ß2M) <3mg/mL细胞遗传学因素 13号染色体正常C反应蛋白(CRP) <6mg/mL乳酸脱氢酶(LDH)

≤60岁:100-190U/L >60岁:110-210U/L浆母细胞形态学

无骨髓微血管密度(MVD) <6个/视野(400x)浆细胞标记指数(PCLI) <1%多发性骨髓瘤

病理生理学特点骨髓瘤细胞淋巴系定向祖细胞μ

IgMIgMIgDProBcellPreBcell未成熟BcellNaiveBcell长命浆细胞(记忆B细胞)短命浆细胞(低亲和IgM)抗原刺激淋巴结滤泡中心浆母细胞MM的病生理学特性所用MM的表现都基于两个原因：浆细胞肿瘤生长失控，分泌大量物质，引发巨噬细胞介导的B淋巴细胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb和IL‑1b）恶性浆细胞极度合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白MM中最常见的表现为：骨痛，及溶骨改变继发的高钙血症贫血，及肾功损害继发的尿毒症激素免疫系统损害继发的感染IL-6骨髓血管ICAM-1VCAM-1VEGFbFGFTNF

VEGF浆细胞破骨细胞多发性骨髓瘤的粘附分子和生子因子骨髓瘤的致癌基因与抑癌基因:bcl-2凋亡(细胞程序化死亡)糖皮质激素放射烷化剂细胞因子缺失+bcl-2-正常浆细胞骨髓瘤细胞IL-6与

MM白介素6(IL-6)免疫系统的重要生长因子在骨髓里刺激B细胞生长和分化为抗体生成浆细胞IL-6还是骨髓瘤细胞的生长因子旁分泌–由骨髓基质细胞释放自分泌–由骨髓瘤细胞释放将骨髓瘤细胞结合到骨髓基质激活细胞内信号通路NF-kB激活推动细胞周期的进展启动抗凋亡蛋白的合成预防放射导致的骨髓瘤细胞凋亡骨髓瘤细胞对化疗有反应的主要终结因素地塞米松可诱导骨髓瘤细胞的凋亡高浓度IL-6可阻断地塞米松诱导的凋亡多发性骨髓瘤的治疗治疗的适应证

开始治疗的适应证骨髓瘤是不能治愈的是否需要治疗?MGUS&无症状骨髓瘤:观察，不开始治疗每3个月定期体检血及尿中M蛋白定量出现新的发展征象时进行骨髓及骨检查化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗随机对照研究显示早期干预没有带来益处治疗的适应证以下情况下推荐给予治疗M蛋白升高相关器官和组织损伤引起临床症状(CRAB)C–钙升高(>10mg/L)R–肾功不全(肌酐>2mg/dL)A–贫血(Hb<10g/dL)B–骨病变(溶骨性改变或骨质疏松)中性粒细胞减少神经损伤多发性骨髓瘤治疗的目的治疗目的针对疼痛的缓解及其他疾病症状控制疾病的活动防止进一步的器官损伤延长无病生存期(DFS)延长总生存期(OS)尽可能长时间地维持正常活动能力和QOLMM疗效标准和疾病状态疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中浆细胞百分比浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在常用的疗效判定标准SWOG(西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准，Bladé标准：较新，但更为严格。表12：修订后的SWOG标准MM疗效评价标准:改良SWOG标准表12：修订后的SWOG标准MM疗效评价标准:EBMT-11

Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461MM疗效评价标准:EBMT-21

Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461MM疗效评价标准:Bladé标准(1)表12：修订后的SWOG标准MM疗效评价标准:Bladé标准(2)表12：修订后的SWOG标准MM疗效评价标准:Bladé标准(3)表12：修订后的SWOG标准欧洲多发性骨髓瘤治疗流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或

III期73%(30-100%)进展TTP:1-3年一线治疗92%(60-100%)观察(观察&等待)多发性骨髓瘤的治疗选择多发性骨髓瘤的新药及研发中的药物多发性骨髓瘤的一线治疗

干细胞移植（一线或二线治疗）对较年轻患者是重要和有效的治疗手段自体HSCT通常<60岁“生理”年龄和体力状况很重要可达65-70岁?以马法兰作为预处理异体限于55岁以下的病人移植相关死亡发生率高以CTX+TBI作为预处理HSCT一线作为较年轻、低风险患者的选择

更多在首次缓解后进行二线治疗后的解救治疗部分病人接受二次移植有应用更普遍的趋势MM二线治疗二线方案C-VAMP

[cyclophosphamide+vincristine+doxorubicin+methylprednisolone]，准备进行移植VMCPVEDCEPFMD必须辅以有效的支持治疗MM三线治疗手段治疗重点为稳定病情维持生活质量和体力状况支持治疗病人多在12个月内进展多发性骨髓瘤

临床治疗效果多发性骨髓瘤:治疗现状复发疗效短暂生存期1-3年诊断生存期3-5年生存期<12个月不治疗复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性生存6-9个月

一线：VADMP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二线：难治:

支持或姑息治疗

试验性治疗.缓解率50-75%全部会复发临床需要有效的治疗方法VELCADE可满足这项需要复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减一线治疗的缓解率

(N=200)

Attal,etal.,NEJM1996复发难治性多发性骨髓瘤临床治疗中的难题或迟或早都会出现生存期短，预后差6-9个月难治性疾病是主要的预后因素移植作为