重症监护病房的免疫疗法2025

重症监护病房的免疫疗法2025癌症患者占重症监护病房收治患者总人数的15%,因此了解专科治疗的病液恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂用于治疗实体器官肿瘤。2025年3月，Anaesthesia杂志刊发英国Basildon英格兰东部医院重症医学部的Sef让非肿瘤专业人士了解嵌合抗原受体T细胞疗法和免疫检查点抑制剂治疗一、前言1891年，WilliamBradleyColey使用活的和灭活的化脓性链球菌和肉毒杆菌促进对骨和软组织肉瘤的免疫反应，并由此被认为是免疫疗法之父。尽管有报道称这种疗法可使肿瘤消退或完全缓解，但当时这项工作在很大程度上被遗忘了；直至20世纪中后期，随着干扰素抗白血病作用的发现，以及对固有免疫和适应性免疫系统认识的深入，人们才重新燃起了对免疫调节治疗癌症的兴趣。在正常情况下，有核细胞通过主要组织相容性(MHC)1类分子在细胞表面膜上表达(内源性)肽片段。主要组织相容性2类分子存在于抗原递呈细胞上，并与外源性肽片段结合。细胞毒性T细胞的活化是由于这些与肽片段结合的MHC1类分子与CD8+T细胞受体结合，以及CD8+T细胞共刺激域28(CD28)与CD80和CD86等配体结合。在通常情况下，中枢和外周免疫耐受机制可阻止宿主肽引起的细胞毒性T细胞活化，从而防止自身免疫对健康组织的破坏。肿瘤细胞的基因突变会导致多种免疫监视逃逸机制，如肿瘤抗原呈递缺陷、免疫抑制分子上调和肿瘤微环境调控。免疫疗法的共同目标是克服这些适应性机制，促进细胞介导的对肿瘤细胞的破坏作用。免疫疗法越来越多地被用作实体器官细胞(CAR-T)疗法(一种过继性免疫细胞疗法)的并发症，及其对接受这些治疗的患者重症监护管理的影响。免疫在PubMed、OvidMEDLINE、Embase和Coc进行电子文献检索，以确定文献中经同行评审的相关出版物。仅纳入英文出版物。参考文献目录也被查阅，以确定是否需要纳入更多的论文。基础科学、临床试验、队列研究、系统综述、荟萃分析和指南均被纳入。检索词包括“嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-cell)”、“免疫检查点抑制剂(immune“免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immuneeffectorcell-associatedneurotoxicity件(immunerelat三、结果包括CAR-T、T细胞受体和肿瘤浸润淋巴细胞疗法。实体器官肿瘤由恶调节性T细胞通过多种机制在维持免疫抑制性肿瘤微环境方面发挥重要TLA-4)等受体直接抑制抗原递呈细胞、消耗白细胞介素-2(IL-2)等细胞因子。肿瘤浸润淋巴细胞疗法是指在恶嵌合抗原受体T细胞是一种经过基因修饰、克隆扩增的宿主源性(自体)或供体源性(异源)T细胞群，能够以非MHC依赖性方式识别特定抗原。Tisagenlecleucel成为首个获得FDA批准的CD19CAR-T,于2017年获准用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。已公布的临床试验包括曾接受过化疗和(或)生物治疗和(或)造血干细胞移植的难和化疗，但仍有20%~40%的患者难以完全缓解或在完全缓解后复发。随后的挽救治疗只能使30%~40%的患者产生反应，尽管进行了自体造血干细胞移植，但仍有超过50%的患者会复发。在一项前瞻性队列研究中，636名接受挽救治疗的难治性非霍奇金淋巴瘤(包括弥漫大B细胞淋巴瘤转化滤泡淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤)患者的中位总生存期为6.3月，2年生存率为20%。CAR-T疗法用于治疗复发或难治性B细胞血液恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的临床试验报告显示，12个月的总生存率在59%至83%之间，治疗后24个月无进展生存率超过30%。合结构域。第二代CAR-T含有CD28或41-BB共刺激结构域，它们具有不同的克隆扩增率、在受体循环中的持久性和毒性特征(与4-1-BB协同刺激结构域相比，CD28毒性出现较早)。典型的抗原靶点包括表面糖肽CD19、CD20或B系细胞上表达的B细胞成熟抗原。调理化疗者，以及弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的成人患者提供CAR-限制了CAR-T产品直接疗效的比较，但已发表的数据支持使用CAR-T疗法诱导病情缓解，并可能治愈预后不良的患症包括：过敏性休克、感染、恶性T细胞再输注、T细胞自相残杀、低丙种球蛋白血症、细胞减少症(尤其是B细胞再生障碍)、移植物抗宿主病(异基因CAR-T疗法)和治疗失败。趋化因子。目前对细胞因子、趋化因子和信号这些因素导致了临床上的细胞因子释放综合征、免疫效应细细胞因子释放综合征是一种高炎症状态，通常在CAR-T输注后的前14天内出现，伴有发热和非特异性全身症状，如乏力、嗜睡、头痛、肌痛和关节痛。细胞因子释放综合征的中位发病时间为2~5d,中位持续时间为1周。发生各种严重程度的细胞因子释放综合征的风险取决于多种量；淋巴消耗化疗的使用；以及淋巴消耗前毛细血管通透性增加，可引起危及生命的低果通常包括C反应蛋白升高、高铁蛋白血症、转氨酶升高和消耗性凝血征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(通常描述为1~4级)严重程度免疫效应细胞相关HLH是一种失调的免疫反应，以严重的全身炎症合征初期。由于缺乏通用诊断标准，可通过H评分或HLH-2004标准种多样，临床过程起伏不定。常见的临床特但也可能在综合征缓解后或尚未发生时出现。免性综合征的中位发病时间为5~11天，症状通常持续1~2周。该综合征似乎与先前存在的中枢神经系统恶性疾病无关检研究发现，中枢神经系统中存在多灶性脑死因子受体-1(p55)的水平升高与脑脊液(CSF)细胞增多、循环中CAR-T和非CAR-T迁移至脑脊液以及神经毒性的发生相吻合，反映了血脑屏障通透性的增加。使用CD20CAR-T的同一模型显示，在大脑中利妥昔单抗)不会引起神经毒性，提示中枢神经系统毒性存在潜在非抗然而，一项使用CD22CAR-T的1期试验报告发现，尽管细胞因免疫效应细胞相关脑病评分(包括对写字、定向、命名、听从指令的能力和注意力的临床评估)。由于脑水肿可能导致脑内出血或脑疝，当出或磁共振成像(MRI)检查。该病症没有统一的典型放射学表现，仅有30%~45%的病例存在MRI变化。还可考虑进行脑脊液分析，以排除感染性病变。子1水平升高(图1)。使用阿那白滞素和托珠单抗分别阻断IL-1和IL-6受体可抑制人类和血脑屏障。一项多中心回顾性研究发现，使用能穿过血脑抗剂司妥昔单抗可成功治疗未接受治疗的免疫效应细胞相关神经毒性综合征和细胞因子释放综合征，以及类固醇难治性免疫效应细胞相关神经毒性综合征和托珠单抗难治性细胞因子释放综合征。IntracellularCostimulatory+aphasia·disorientation·focalneurologicalsignallingdomaindomaindom图1嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)与肿瘤抗原结合后，细胞因子[如白 气道保护、液体治疗和必要时使用血管收缩药物)外，使用皮质类固醇和治疗为托珠单抗或司妥昔单抗，而皮质类固醇则用于3~4级细胞因子释放皮质类固醇激素(通常为甲基强的松龙或地塞米松)的同时，还可使用额外的生物药物，如阿那白滞素(方框1)。尽管最初存在顾虑，但使用皮框1)。血液学毒性反应表现为全血细胞减少或免疫效应细胞相关性HLH。输注CAR-T后30天内出现的，而晚期细胞减少症则发生于输注30天后。数≥10~20×109/L,以降低自发性出血的风险。输注CAR-T后，患者通常开始接受预防性治疗，以预防肺孢子虫、单纯疱疹病毒和真菌感染。信号通路为靶点，从而促进宿主免疫系统对恶作用。最常见的靶向分子是CTLA-4、程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)(表1)。这些分子是T细胞活性的上调也与恶性疾病的免疫逃逸有关。抗原递呈细胞通过与T细胞受体和PD-1和PD-L1,恶性细胞表面PD-L1表达增加与T细胞PD-1受体结靶点伊匹木单抗(Ipilimumab)纳武单抗(Nivolumab)抗PD-1帕博利珠单抗(Pembrolizumab)抗PD-1西米普利单抗(Cemiplimab)抗PD-1阿维鲁单抗(Avelumab)抗PD-L1阿替利珠单抗(Atezolizumab)抗PD-L1度伐利尤单抗(Durvalumab)抗PD-L1免疫检查点抑制剂可作为单药或新辅助疗法用于PD-1、PD-L1和稳定性或错配修复缺陷肿瘤以及霍奇金淋巴剂可产生长期持久的反应，联合治疗可提高症监护治疗。高危毒性包括心肌炎、肺炎、结性和神经毒性(表现为脑膜脑炎、格林-巴利综合征和重症肌无力),通常发生在治疗开始的3个月。WHO药物警戒数据库的一项研究报告称CTLA-4疗法伊匹木单抗(ipilimumab)的致命毒性有70%是由结肠炎引起的，而抗PD-1疗法导致的死亡则是由于神经毒性效应(50%)、肺炎(35%)和肝炎(22%)。在联合疗法中，心肌炎的发生率较高。令人欣慰的是，致命毒性的病例发生率仅为0.36%(抗PD1)、0.38%(抗PD-L1)、1.08%(抗CTLA-4)和1.23%(抗PD-1/PD-L1和CTLA-4联合疗法)。皮肤免疫相关不良事件(如斑丘疹)通常是治疗的首发并发症。40%以上的患者会出现慢性毒性，最常见的是内分泌疾病(通常是垂炎症细胞因子升高、T细胞与宿主组织交叉反应以及补体介导的炎症(图2)。此外，转移性黑色素瘤患者接受治疗时更易出现白癜风等特殊毒性肌炎等特殊毒性反应时，应考虑采用横断面影像检与抗CTLA-4疗法相比，抗PD-1/PD-L1疗法患者更易发生肺炎。真实世界和试验数据显示，2%~19%的患者会发生肺炎。先前的放化疗引起的呼吸困难、干咳、低氧和发热。可观察到的放射学表现包括机化性肺炎、包括双侧中野和下野周围带或支气管周围的透剂性肺炎的影像学进展/缓解和分级最好通过横断面成像进行评估。最需疗。低等级病变(1级)可通过停止使用免疫检查点抑制剂和进行连续评估来控制，而高等级病变(≥2级)则需要使用皮质类固醇。48小时后(如英利昔单抗)、静脉注射免疫球蛋白和环磷酰胺等药物进行治疗，但用皮质类固醇激素，逐渐减量，持续4~6周。≥3级免疫检查点抑制剂肺炎患者的缓解率高达64%,1级和2级患者的缓解率则更高。心肌炎并不常见(0.5%~1.1%),但却是与免疫相关的重大不良反应，相关死亡率近50%。其他心血管毒性反应如心力衰竭、心肌梗塞和心包填塞在抗钙蛋白I检测、超声心动图、ECG和心脏MRI成像等无创检测对于指导治疗至关重要。10%的病例可并发与免疫相关的不良事件，心肌酶谱和肌钙蛋白T检测可能会出现假性升高。提示心肌炎的心电图变化包括PR间期延长、房室传导阻滞、室性异位搏动、室性心律失常、ST段压低和T波倒置。出现新的心包积液高度提示心肌炎。心脏MRI成像是最灵敏的药物警戒数据库的回顾性分析报告显示，超过40%的心脏毒性反应患者可同时出现其他器官系统的严重免疫相关不良事件，如重症肌无力(11%)。因此，临床上出现肌炎或重症肌无力特征的患者应高度怀疑患有心肌炎。以便尽早开始皮质类固醇治疗。大剂量类固醇(甲基强的松龙1克静脉注射，每天一次)可能对治疗有部分反应的患者有效果，对于治疗无反应的物，如阿仑单抗(抗CD52)。胃肠道毒性反应包括结肠炎、肝炎、胃炎和小肠结肠炎。尽管结肠炎的报告死亡率相对较低(5%),但由于免疫检查点抑制剂结肠炎的发病率高，因此其占了液以及发热。据报道，在接受抗PD1/PD-L1治疗的患者中，分别有10%和2%出现腹泻和结肠炎；在接受抗CTLA-4免疫检查点抑制剂治疗的患者中，出现腹泻和结肠炎的比例分别高达33%和7%。鉴别诊断包括感染、查的金标准。免疫检查点抑制剂结肠炎的治疗方法是先使用皮质类固醇，待症状得到控制后再逐渐减量，疗程为6~8周，同时补充电解质和液体。有几项研究报告称，早期使用英利昔单抗或维得利珠单抗(抗整合蛋白a4β7单克隆抗体，阻止T细胞向肠粘膜转位)等生物药物可改善短期疗效 ofClinicalOncology)建议，如果类固醇类药物在72小时内无法控制症科中心工作的重症医师很可能会遇到出现急性在CAR-T和免疫检查点抑制剂相关毒性反应中的使用。应与肿瘤学团队 1~3天),可考虑使用一剂托珠单抗。2级：静脉液体复苏和氧疗。托珠单抗一剂，可在24小时内每8小时重复，最多3剂。考虑静脉注射一剂4~10mg地塞米松(或等效的甲基强的松龙)。如果需给予第二剂托珠单抗，则给予地塞米松。3级：抗免疫