TKI耐药后治疗策略

非小细胞肺癌一线TKI耐药后的治疗原则内容

第二部分：TKI耐药机制第三部分：TKI耐药后的治疗第四部分：未来展望

第一部分：TKI治疗简介内容

第二部分：TKI耐药机制第三部分：TKI耐药后的治疗第四部分：未来展望

第一部分：TKI治疗简介东亚人肺腺癌驱动基因SeoJS,etal.GenomeRes.TKI治疗简介TanCSetal.LancetOncolTKI治疗简介八项研究验证了一代二代TKI对于EGFR突变肺癌的疗效MoketalNEJM,LeeetalWCLC,MitsudomietalLancetOncol.MaemondoNEJM,ZhouetalLancetOncol,RosellLancetOncol.Sequistetal.JCO.Wuetal.LancetOncol.IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJ002OPTIMALEURTACLUX-Lung3LUX-Lung6然而，携带敏感EGFR突变的NSCLC接受一代二代TKI一线治疗后的PFS为9-11个月，大部分患者出现耐药。TKI治疗简介内容

第二部分：TKI耐药机制第三部分：TKI耐药后的治疗第四部分：未来展望

第一部分：TKI治疗简介原发性耐药机制InukaiM,etal.CancerRes;SosML,etal.CancerRes;EngelmanJA,etal.JClinInvest;SharmaSV,etal.Cell;BivonaTG,etal.Nature;GongY,etal.PlosMed·T790M突变·PTEN缺失·PI3K/AKT通路激活·IGF1R通路激活·NF-κB通路激活·促凋亡蛋白BIM基因多态性缺失……EGFR突变患者使用TKI的有效率约70%，30%患者无效。其机制为：EGFR突变的同步存在：TKI耐药机制TKI获得性耐药定义JackmanDetal.JCO.1、之前接受单药TKI治疗。2、如下条件中满足一条：A.具有EGFR敏感突变（G719X，L858R等）。B.TKI治疗后临床获益：PR、CR或SD超过6个月。3、过去30天内继续TKI治疗后PD。4、停TKI后没有进行系统性治疗。TKI耐药机制获得性耐药机制CamidgeDS,etal.NatRevClinOncol.获得性耐药机制重要分三类：TKI耐药机制第二位点T790M突变旁路激活表型转换内容

第二部分：TKI耐药机制第三部分：TKI耐药后的治疗第四部分：未来展望

第一部分：TKI治疗简介TKI耐药分类GandaraDRetal.CCR.TKI耐药后治疗MorgilloF,etal.ESMOopenTKI耐药后治疗单纯脑进展(CNSPD)脑外寡进展(Oligo-PD)系统性进展(SystemicPD)TKI获得性耐药进展分类局部治疗（手术-放疗）+持续TKI局部治疗（手术-放疗）+持续TKI1、缓慢进展：持续TKI2、爆发进展：化疗TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2TKI耐药后治疗持续TKI：ASPIRATIONIMPRESSParkK,etal.JAMAOncolTKI耐药后治疗PD(RECIST)ASPIRATION研究IV期EGFR突变NSCLCPD(医师评估)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2TKI耐药后治疗ParkK,etal.JAMAOncolASPIRATION研究PFS1为11.0月PFS2为14.1月研究表明TKI治疗耐药后持续TKI能将PFS继续延长3.1个月SoriaJCetal.LancetOncolTKI耐药后治疗*EGFR突变+IIIB/IVNSCLC*一线吉非替尼治疗后CR/PR≥4月或SD≥6月*研究前疾病进展＜4周*既往未化疗顺铂+培美曲塞+安慰剂顺铂+培美曲塞+吉非替尼1:1IMPRESS研究一线TKI获得性耐药患者SoriaJCetal.LancetOncolTKI耐药后治疗IMPRESS研究两组中位PFS均为5.4个月MokT,etal.WCLCOral17.08.TKI耐药后治疗IMPRESS研究亚组分析两组中位PFS均为5.4个月中位PFS4.6月vs5.3月P=0.88中位PFS6.7月vs5.4月P=0.07血液标本T790MctDNA生物标识分析MokT,etal.WCLCOral17.08.TKI耐药后治疗IMPRESS研究启示两组中位PFS均为5.4个月1、TKI治疗PD后血液T790M突变阳性患者，二线化疗不提议继续TKI；2、TKI治疗PD后血液T790M突变阴性患者，二线化疗同步联合TKI也许带来临床获益。获得性耐药机制CamidgeDS,etal.NatRevClinOncol.获得性耐药机制重要分三类：TKI耐药机制第二位点T790M突变旁路激活表型转换TKI耐药后治疗易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奥西替尼(AZD9291)DacomtinibCo1686HM61713一代二代三代克制EGFR敏感突变+T790M突变，同步防止EGFR野生型有关副反应MokTSetal.NEJMTKI耐药后治疗*EGFR突变+和T790M突变+IIIB/IVNSCLC*一线TKI治疗后CR/PR≥4月或SD≥6月*研究前疾病进展＜4周*既往未化疗培美曲塞+顺铂或卡铂（n=140）奥西替尼（n=279）2:1AURA3研究MokTSetal.NEJMTKI耐药后治疗AURA3研究TKI耐药后治疗易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奥西替尼(AZD9291)DacomtinibRociletinib(Co1686)HM61713一代二代三代NCCNguidelinesVersion8.NSCLCTKI耐药后治疗获得性耐药机制CamidgeDS,etal.NatRevClinOncol.获得性耐药机制重要分三类：TKI耐药机制第二位点T790M突变旁路激活表型转换克服获得性耐药方略TKI耐药后治疗MorgilloF,etal.ESMOopenNCCNguidelinesVersion8.NSCLCTKI耐药后治疗单纯脑进展(CNSPD)脑外寡进展(Oligo-PD)系统性进展(SystemicPD)TKI获得性耐药进展分类局部治疗（手术-放疗）+持续TKI局部治疗（手术-放疗）+持续TKI1、缓慢进展：持续TKI2、爆发进展：化疗或免疫治疗·T790M突变：用第三代TKI奥西替尼等·旁路激活：用各通路克制剂内容

第二部分：TKI耐药机制第三部分：TKI耐药后的治疗第四部分：未来展望

第一部分：TKI治疗简介未来展望肿瘤异质性HölzelM,etal.NatRevCancer.MokT,eta