深圳市中医院人感染h7n9禽流感诊疗与防控

深圳市中医院感染内科吴泽铭人感染H7N9禽流感诊疗与防控2021年，我省先后有9个地市发现H7N9病例共27例，其中24例未重症病例，死亡12例〔死亡率44.4%，江门3例，广州2例，揭阳2例，肇庆2例，汕头1例，东莞1例，梅州1例〕。2021年1月深圳市确诊H7N9病例2例。病例均处于散发状态,未发现流行病学关联存在家庭聚集性病例〔有限的人传人的证据〕人感染H7N9禽流感是由H7N9亚型禽流感病毒引起的急性呼吸道传染病，重症肺炎病例常可合并急性呼吸窘迫综合征、感染性休克，甚至多器官功能衰竭早发现,早报告,早诊断,早治疗,加强重症病例救治,是有效防控、提高治愈率、降低病死率的关键。

聚集性病例——是指7天内在小范围(如一个家庭,一个社区等)发现2例及以上,提示可能存在人际传播或因共同暴露而感染的人感染H7N9禽流感确诊病例或疑似病例(聚集性病例中至少有1例确诊病例)概念病原学禽流感病毒属于正粘病毒科甲型流感病毒属禽甲型流感病毒颗粒呈多形性,其中球形直径80-120nm,有囊膜,基因组为分节段单股负链RNA〔8个基因片段〕依据其外膜血凝素(H)和神经氨酸酶(N)蛋白抗原性不同,目前可分为16个H亚型(H1-H16)和9个N亚型(N1-N9)禽流感病毒可分为高致病性、低致病性和无致病性高致病性禽流感病毒目前只发现H5和H7两种亚型正粘病毒科甲型流感病毒属

病原学病原学人感染H7N9禽流感病毒为新型重配病毒,与之前在禽类身上发现的H7N9相比，其基因序列已发生变化该病毒的两个基因片段来自禽类H7N9病毒，另外六个基因片段来源于H9N2病毒重配后的H7N9保存了它的外部形态，也就是病毒外表的血凝素(H)和神经氨酸酶(N)；而内部的6个基因片段全部来源于H9N2HA:A/duck/Zhejiang/12/2021(H7N3)-likeNA:A/wildbird/Korea/A14/2021(H7N9)-likeSixinternalgenes:A/brambling/Beijing/16/2021(H9N2)-likeGaoRB,etal,NEJM,2021NovelH7N9病原学对热敏感,65℃30分钟或煮沸(100℃)2分钟以上可灭活对低温抵抗力较强,在较低温度粪便中可存活1周,在4℃水中可存活1个月对酸性环境有一定抵抗力,在pH4.0的条件下也具有一定的存活能力在有甘油存在的情况下可保持活力1年以上发病机制α2,6α2,3&α2,6α2,6α2,6α2,6α2,3α2,3α2,3α2,3ZhouJF,etal.Nature,2021受体结合特性，2，3&2，6都有H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸α-2,3型受体和唾液酸α-2,6型受体，更容易感染人的下呼吸道上皮细胞.H7N9禽流感病毒感染人体后，诱发细胞因子风暴，致全身炎症反响，可出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭H7N9使人感染的致病机理——最新研究(2021年12月)感染该病毒的家禽没有明显的临床病症,病毒仅可以在家禽的上呼吸道有限复制.然而,这种新型的H7N9病毒对人类却表现出了强劲的致病力最近,中科院微生物研究所研究显示(国际?病毒学杂志?):1)H7N9病毒的PB2、NP、M基因决定了病毒对哺乳动物的致病力,这三个内部基因与病毒外表血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)共同决定了病毒对人类细胞的感染能力.2)禽源H7N9病毒感染哺乳动物4天后,就会产生宿主适应性关键位点的突变,使病毒迅速实现从禽到哺乳动物的跨种间感染,病毒对哺乳动物的毒力显著增强,从而导致宿主的死亡流行病学传染源：传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类人感染H7N9风险主要来自活禽市场环境养殖场内未检测到H7N9,养殖场家禽感染风险很低具备有限的人际传播能力,但现尚无人际传播确实切证据H7N9禽流感有限人传人的证据

2021年3月末江苏无锡的两位H7N9患者及43位密切接触人群第一例在接触活禽后5-6天发病;第二例是其女儿,发病前没有与活禽接触,但直接接触到她父亲的口腔分泌物.两例均被确诊为H7N9感染,其别离的毒株基因型完全相同——H7N9病毒具有人际传播的可能性43位密切接触者：只有第二例的丈夫有轻微临床病症,但H7N9病毒检测为阴性.所有密切接触人群抗体均为阴性两例患者感染之后没有出现H7N9感染爆发现象——人际传播范围有限,并且不可持续没有血缘关系的人接触病人的分泌物发生感染的可能性不大禽类对该病毒相比照较易感,而一般人群由于不同种属受体的特异性不同(人和禽对H7N9病毒的受体不同)那么很难感染H7N9禽流感人间大流行的风险?1、中科院北京生命科学院最新研究成果—?Science?杂志安徽株--能结合禽源受体和人源受体,具备了在人群中普遍流行的可能性;H7N9仍具备强结合禽源受体的能力,而人呼吸道上有很多带禽源受体的黏液素,束缚了病毒的扩散,使H7N9病毒目前仅具备有限的人际传播能力,无法有效传播上海株--偏好性地结合禽源受体2、?SCIENCE?香港大学医学院的最新研究：H7N9病毒能在雪貂之间通过密切接触有效传播及通过空气飞沫有限度地传播H7N9病毒可感染猪,引发呼吸道感染及轻度肺炎,但受感染的猪不能有效将病毒传播至其他密切接触的猪H7N9禽流感人间大流行的风险?1、?美国病理学杂志?9月10日公布的一项新研究显示:H7N9病毒在下呼吸道中黏附上皮细胞的数量较上呼吸道更多,其感染下呼吸道比上呼吸道更容易,能同时有效感染上下呼吸道—H7N9病毒具有在人际间有效传播并导致严重肺炎从而引起大流行的潜在可能H7N9病毒能比其他病毒更集中地黏附在鼻甲,气管与支气管的纤毛细胞上—H7N9病毒具有有效人传人的潜力2、高福团队2021年9月5日在?科学?杂志上：自2021年4月以来,H7N9以上海为中心向周围传播,每到一个新地区,H7N9都与当地鸡群中的H9N2病毒发生重配,更换内部基因H7N9的某些流行病毒株已经在四个关键的氨基酸位点发生突变,获得了和人类上呼吸道细胞结合的能力流行病学传染源：传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类人感染H7N9风险主要来自活禽市场环境养殖场内未检测到H7N9,养殖场家禽感染风险很低具备有限的人际传播能力,但现尚无人际传播确实切证据流行病学传播途径：经呼吸道传播通过密切接触感染的禽类分泌物或排泄物直接接触病毒感染者污染的环境传播至人无证据说明人类食用禽肉或禽蛋会感染禽流感病毒标准工艺高温高压烘干消毒制作出来的羽绒及制品，不可能带禽流感病毒，是平安的流行病学易感人群：目前尚无确切证据显示人类对H7N9禽流感病毒易感.但中国H7N9禽流感病毒感染者年龄包括2岁到81岁,提示所有年龄段的人对H7N9都没有免疫力高危人群：在发病前1周内接触过禽类者,如从事禽类养殖、贩运、销售、宰杀、加工业等人员活禽市场暴露是人感染H7N9禽流感发病的危险因素临床表现潜伏期：一般为7天以内病症：流感样病症,如发热,咳嗽,少痰,可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适重症患者病情开展迅速,多在5-7天出现重症肺炎:体温大多持续在39℃以上,出现呼吸困难,可伴有咯血痰;可快速进展为急性呼吸窘迫综合征,脓毒症,感染性休克,甚至多器官功能障碍,局部可出现纵隔气肿,胸腔积液等目前对于是否有轻型病例或其他临床表现尚不清楚但感染H7N9病毒并非全部重症；也并非所有重症肺炎都是H7N9病毒引起的实验室检查血常规：白细胞总数一般不高或降低.重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少,可有血小板降低血生化检查：多有CK,LDH,ALT,AST,CRP升高,MYO可升高病原学检测：(1)甲型流感病毒抗原筛查：呼吸道标本甲型流感病毒抗原快速检测,但仅可作为初筛实验(2)核酸检测：对患者呼吸道标本采用realtimePCR(或RT-PCR)检测到H7N9禽流感病毒核酸(3)病毒别离：从患者呼吸道标本中别离H7N9禽流感病毒(4)特异性抗体：动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高影像学检查胸片或肺部CT:发生肺炎的患者肺内出现片状影像重症患者病变进展迅速,呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像,可合并少量胸腔积液发生ARDS时,病变分布广泛2021-1-82021-1-13肺部CT肺部CT41岁女性H7N9感染者，起病第7天肺部CT63岁男性H7N9感染者，起病第11天诊断根据流行病学接触史〔发病前1周内与禽类及其分泌物、排泄物等有接触史〕、临床表现及实验室检查结果,可作出人感染H7N9禽流感的诊断在流行病学史不详的情况下,根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果,特别是从患者呼吸道分泌物标本中别离出H7N9禽流感病毒,或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性,可以诊断诊断标准疑似病例：符合上述临床病症及血常规、生化及胸部影像学特征,甲型流感病毒通用引物阳性并排除了季节性流感,可以有流行病学接触史。确诊病例：符合疑似病例诊断标准,并且呼吸道分泌物标本中别离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性重症病例:肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器官功能衰竭者为重症病例*29诊疗流程重症诊断标准鉴别诊断与人感染高致病性H5N1禽流感、季节性流感(含甲型H1N1流感)鉴别与细菌性肺炎鉴别与传染性非典型肺炎(sARS)、新型冠状病毒肺炎鉴别与腺病毒肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎鉴别

----鉴别诊断主要依靠病原学检查*32

发烧〔流感样病症〕，肺炎流行病学接触史与禽接触史〔死禽、野禽、家禽市场、宰杀〕在禽流感疫〔地〕区一周内到过疫点实验室从事有关禽流感病毒研究抗生素经验治疗奥司他韦〔75mgBid〕排除或确诊(+)继续治疗(-)继续治疗隔离观察48hr呼吸道分泌物〔鼻、咽喉〕送检〔禽流感病毒亚型特异抗原、核酸〕〔－〕〔＋〕早发现，早诊断，早治疗“流行区〞重症肺炎+WBC正常或降低治疗〔1〕对临床诊断和确诊患者应进行隔离治疗:对症治疗：可吸氧、应用解热药、止咳祛痰药等抗病毒治疗：应尽早应用抗流感病毒药物中医药治疗：加强支持治疗,监测和预防并发症：抗菌药物应在明确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细菌感染时使用治疗抗病毒药物使用原那么在使用抗病毒药物之前应留取呼吸道标本抗病毒药物应尽量在发病48小时内使用发病超过48小时亦可使用

重点在以下人群中使用：①人感染H7N9禽流感病例②甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例A.有密切接触者〔包括医护人员〕出现流感样病症者；发生聚集性流感样病例及在1周内接触过禽类的流感样病例B.有根底疾病如慢性心肺疾病，高龄，孕妇等流感样病例C.病情快速进展及临床上认为需要抗病毒药物的流感样病例D.其他不明原因肺炎病例③甲流病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例,有以下情形者使用原那么抗流感病毒药物重症患者治疗应入院治疗,对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持,发生其它并发症的患者应积极采取相应治疗呼吸功能支持：〔1〕机械通气：参照ARDS机械通气的原那么进行①无创正压通气：出现呼吸窘迫和〔或〕低氧血症患者，早期可尝试使用无创通气。但重症病例无创通气疗效欠佳，需及早考虑实施有创通气。②有创正压通气：鉴于局部患者较易发生气压伤，应当采用ARDS保护性通气策略。〔2〕体外膜氧合(ECMO)∶传统机械通气无法维持满意氧合和(或)通气时,有条件时,推荐使用ECMO〔3〕其他:俯卧位通气或高频振荡通气〔HFOV〕治疗〔2〕1、循环支持：加强循环评估，及时发现休克患者早期容量复苏，及时合理使用血管活性药物有条件进行血流动力学监测并指导治疗2、其他治疗：在呼吸功能和循环支持治疗的同时，应当重视其他器官功能状态的监测及治疗预防并及时治疗各种并发症尤其是医院获得性感染中医治疗1、辨证治疗⑴毒邪犯肺主症：发热，恶寒，咽痛，头痛，肌肉关节酸痛，咳嗽，少痰，苔白，脉浮滑数。病机：毒邪袭于肺卫，致肺卫蕴邪，肺失宣降。治法：清热解毒，宣肺透邪。根本方及参考剂量：柴

胡10g

黄

芩12g

炙麻黄6g

炒杏仁10g银

花10g

连

翘15g

牛蒡子15g

羌

活10g茅芦根各15g

生甘草6g加减：咳嗽甚者加炙枇杷叶、浙贝母；恶心呕吐者加竹茹、苏叶。转科或出院标准因根底疾病或合并症较重，需较长时间住院治疗的患者，待人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次阴性后，可转出隔离病房至相应病房或科室进一步治疗。体温正常，临床病症根本消失，呼吸道标本人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次阴性，可以出院。预后人感染H7N9禽流感重症患者预后差影响预后的因素可能包括患者年龄、根底疾病、合并症等*43各地卫生部门、医疗机构应有贮备以下人群应考虑达菲等对有需要的流感等患者；疑似病例和确诊病例，应尽早足量使用；明显流感样病症及有相关暴露史者对高热伴流感样病症且外周血白细胞降低或正常的病例，可考虑使用密切接触者预防性服药43人感染H7N9禽流感患者

的救治体会人感染H7N9患者重症化的预测指标可能包括：1〕明显、持续的淋巴细胞减少2〕明显降低的CD4+T淋巴细胞和白蛋白3〕明显升高的乳酸脱氢酶(LDH)和C反响蛋白(CRP〕病情进展的关键阶段：病程极期〔病程第5-13天〕在病程极期的关键性治疗可能是救治人感染H7N9禽流感患者的有效治疗手段：1〕早期联合抗病毒2〕早期、短程、适量使用甲基强的松龙和人免疫球蛋白等免疫支持治疗3〕严格的负平衡液体控制早使用达菲治疗的重要