药物制剂辅料在儿童群体中的安全性考量 课件

药物制剂辅料在儿童群体中的安全性考量药用辅料简介药用辅料（pharmaceuticalexcipients）是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药（ActivePharmaceuticalIngredients，APIs）以外的一切药用物料的统称。包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。辅料在药品制剂中不具有直接治疗作用，理想的辅料应具有无毒、无药理作用、不与活性成分发生理化反应等特点。辅料通常被视为“非活性成分”或“惰性物质”，这可能是错误的，目前研究证明它在人体吸收后与药物活性成分类似，同样具有不良反应和毒性反应。药用辅料的特征：1）用于制造各种剂型；2）提高药物制剂的稳定性；3）使药物制剂具有优良外观；4）不能妨碍检测；5）不应具有药物活性；6）增强APIs的功效‌药物制剂辅料在儿童群体中的安全性考量‌是一个重要的议题，因为儿童的身体发育和代谢系统与成人存在显著差异，这可能导致他们对某些药物辅料的反应与成人不同。儿童对药物辅料的特殊反应‌器官发育不成熟‌：儿童的器官和代谢系统发育不成熟，导致他们的代谢能力和肾脏消除能力较低，这使得某些辅料在儿童体内蓄积‌。‌血脑屏障渗透性高‌：儿童的血脑屏障比成人更易渗透，部分辅料更容易进入脑部，可能对中枢神经系统产生不良反应‌。血脑屏障的渗透性差异使得儿童对药物辅料更为敏感，尤其是直径3-4毫米的大脑类器官与1毫米血管类器官融合后的“迷你”大脑研究，揭示了血脑屏障功能对药物筛选的重要性，提示在儿童药物制剂中需严格评估辅料的安全性‌免疫系统敏感性‌：儿童的免疫系统更容易被激活，可能诱发过敏或超敏反应‌。此外，儿童肠道菌群尚未稳定，辅料可能影响菌群平衡，进而影响药物吸收和代谢。辅料中的防腐剂、色素等成分也可能加重儿童肝脏负担，需特别关注其长期影响。因此，在儿童药物制剂研发中，必须综合考虑辅料的安全性，进行严格的临床试验和长期跟踪观察，确保其在儿童体内的安全性和有效性，避免潜在的副作用和长期健康风险。同时，辅料的选择还应考虑儿童的生长发育需求，避免影响其正常生理功能。监管部门需制定针对性的审评标准，确保儿童用药安全。国家药监局已于2023年5月发布《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》，并于2024年4月18日发布《药审中心关于已上市药品说明书增加儿童用药信息工作细则（试行）》，进一步明确品种遴选范围和说明书修订流程，提升临床安全用药水平。未来，药监局将继续加大政策倾斜，推进儿童用药优先审评审批，强化知识产权保护，并针对儿童用药特殊需求制定技术指导原则，加快研发速度。国家药监局的政策支持不仅提升了儿童用药的安全性，也为企业研发提供了明确指引。通过细化说明书修订流程，确保辅料安全性评估更加严谨，进一步保障儿童用药的适宜性和有效性。未来，随着技术指导原则的落实，儿童用药研发将更加高效，助力儿童健康事业的长足发展。2025年4月24日，国家药监局的政策成效显著，儿童用药安全性大幅提升。药监局将继续优化审评流程，强化辅料安全性评估，确保儿童用药的适宜性和有效性。注射剂常用辅料汇总溶剂制药用水纯化水、注射用水（注射剂、滴眼剂）、灭菌注射用水（灭菌粉末）、饮用水注射用油大豆油、茶油、麻油其他溶剂乙醇、丙二醇、PEG甘油附加剂抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠（氢焦爱酸）螯合剂乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2N』缓冲剂醋酸、醋酸钠、枸椽酸、枸椽酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸助悬剂放甲基纤维素、明胶、果胶稳定剂仇酎、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠、增溶剂、润湿剂、乳化剂聚氧乙烯蔥麻油、聚山梨酯（20、40、80）、聚维酮、聚乙二醇-40-蔥麻油、卵磷脂、脱氧胆酸钠、普郎尼克抑菌剂苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硝酸苯汞、尼泊金类局麻剂、止痛剂盐酸普鲁卡因、利多卡因等渗调节剂氯化钠、葡萄糖、甘油填充剂乳糖、甘露醇、甘氨酸保护剂乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血红蛋白防腐剂和抗菌剂的最大允许量赋形剂美国药典(USP)最大限度汞化合物0.01%阴离子表面活性剂0.01%氯代丁醇0.50%甲酚0.50%苯酚0.50%二氧化硫或等量硫化物，亚硫酸氢盐，或偏亚硫酸氢钾或钠0.20%国外：美国FDA于2005年5月发布《行业指南：药用辅料安全性评价的非临床研究》中进行了详细阐述。国际药用辅料协会(IPEC)召开的2007年研讨会上，除了一如既往地强调辅料的重要作用之外，“监管”、“规范”以更高的频率被提及。欧洲已经开始实施药用辅料的GMP生产质量管理规范，要求辅料生产商必须按照GMP规范来生产。国内外药用辅料管理国内：目前，我国与药用辅料相关的法律法规有：《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药用辅料注册申报资料要求》、《药用辅料生产质量管理规范》、《药用辅料管理办法》、《药用原辅材料备案管理规定》。其中，《药用辅料生产质量管理规范》没有强制实施，《药用辅料管理办法》、《药用原辅材料备案管理规定》也未正式实施。真正对辅料生产有约束的法律法规缺失，辅料的研究、生产、经营、使用等整个生命周期缺少法规可依。国内外相关法规儿童药物制剂用辅料现状重视度不足：儿童相较于成人机体系统及各器官发育不够成熟，且年龄段划分窄、对药物的敏感度表现出明显差异，导致其对制剂中辅料的安全性有着更高的要求。而我国制剂的开发路径惯有“重原料药、轻辅料”的观念，药用辅料产业的重视度尚显不足。标注率低：在我国，2006年国家食品药品监督管理局颁布的《药品说明书和标签管理规定》第十一条规定药品说明书“应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味。注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称”。然而2016年，一项调查521张儿科常用药品说明书的研究显示，辅料的标注率只有38.8%。相关文件缺失：2013年国家食品药品监督管理局制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，侧重辅料的质量，未对儿童制剂辅料安全性出台相应规定。欧洲儿童制剂倡议会(EuPFI)创建了开放获取式儿童制剂安全和毒性信息数据库，并针对儿童用药中已知具有一定毒性的辅料进行重新评估，例如苯扎氯铵、苯甲酸及其盐、苯甲醇、对羟基苯甲酸类、乙醇、丙二醇、聚山梨酯类、阿斯巴甜、山梨醇等。FDA也对儿童制剂的辅料进行了规定，但是国内尚未见儿童制剂可用辅料的相关文件。儿童用药辅料安全性问题01、器官的成熟度和代谢系统功能的差异导致儿童代谢能力和肾脏消除能力降低，部分辅料可以在儿童体内蓄积02、儿童的血脑屏障比成人渗透大，辅料更容易进入脑部，对中枢神经系统产生不良反应03、辅料更容易激活儿童的免疫系统，诱发过敏或超敏反应04、对成人无害的辅料成份对于儿童，尤其是新生儿、婴儿可能会造成严重的危害。某些成人可忽略或可以承受的药物不良反应风险对儿童可能有重大危害国际上辅料的安全性数据绝大多数基于成人剂量，有关儿童用药辅料安全性的信息不足。儿童用辅料常见问题丙二醇、甘油造假乙醇使用∶6岁以下儿童0.5%;6-12岁<5%;大于12岁儿重<10%花生油毒性∶过敏，谨慎使用糖精∶禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）阿斯巴甜∶慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏山梨醇∶可致腹泻乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用色素滥用∶合成色素很多有毒，慎选防腐剂超量儿童用药辅料导致的不良反应示例丙二醇通常在口服糖浆中用作溶剂，在成人是非常安全的辅料。但在新生儿中，特别是体重较轻的新生儿以及早产儿中，已经报道了许多严重脑损伤、终身残疾甚至死亡的案例。苯甲醇可以确定的不良反应为代谢性酸中毒，癫痫发作、哮喘和接触性皮炎,作为辅料成分会引起低出生体重早产儿的严重呼吸道和代谢并发症甚至死亡，还发现摄入苯甲酸和苯甲醇水平与新生儿脑室内出血，代谢性酸中毒及死亡率成显著的正相关。1982年The

Lancet曾有报道用含苯甲醇的生理盐水冲管导致16例新生儿中10例死亡。苯酚：苯酚不仅对皮肤粘膜有腐蚀作用而且是细胞原浆毒物，对心肌、肝、肾和神经系统的致毒作用较强，苯酚还具有遗传毒性，可致人淋巴细胞、小鼠睾丸生殖细胞DNA损伤。美国环保署的一项研究表明接触苯酚可能导致胎儿发育迟缓，有病例显示，医院使用的苯酚类消毒剂导致婴儿低胆红素血症暴发及一些胎儿死亡，因此苯酚被认为对婴幼儿或胎儿具有毒性。FDA规定苯酚的浓度含量控制在0.3%以内，但FDA同时也说明，即使是在允许的浓度下仍不断有部分患者会产生严重的不良反应的报道出现，应避免长期使用。蛋白类药物辅料-苯酚代谢示意图1.《临床药物代谢动力学》2.叶贻彪等，接触苯酚工人酚的代谢，《中国职业医学》，1992,5防腐抑菌剂苯酚代谢后99%经肾脏排出，但约1%将长期体内蓄积苯酚摄入99%代谢为葡萄醛酸酚硫酸酚进入肾脏99%代谢为醌经尿道排出1%蓄积于肾脏0.7%蓄积于肝脏少量残留部分进入神经系统消化道和卵巢防腐剂添加对注射剂的影响多剂量注射剂中通常使用防腐剂来防止患者在多次使用制剂过程中的微生物污染。酚类防腐剂作为最常用防腐剂被广泛用于胰岛素及其他多剂量生物制剂中。但在使用这类防腐剂过程中，除了考量防止微生物污染的作用之外，还需关注其对于生物分子高级结构的稳定作用以及对患者注射部位造成的副反应。防腐剂是通过干扰微生物生长、繁殖或新陈代谢，以达到抑制微生物生长、防止微生物污染的物质。生物制剂中防腐剂除具有防止微生物生长的功能外，还有可能影响生物分子高级结构的稳定性。目前生物制品的多剂量注射剂多为内分泌系统治疗药物，如胰岛素类药物、生长激素类药物等，其特点为:①使用人群广泛，涵盖儿童等特殊人群。②患者需长期用药且不能随意更换治疗药物。因此对此类制剂及其添加辅料的安全性需更加引起关注。胰岛素制剂中所含的防腐剂（苯酚等）可能会引起过敏反应的发生。主要表现有：注射部位有针刺感、发痒、发热，常在注射后1.5～2.0小时发生，局部肿胀或硬结，紫瘢、个别病人可有虚脱或急性肺水肿甚至过敏性休克发生。添加防腐剂的药物可能会影响儿童用药的安全性局部及全身的抗原抗体反应瘙痒红肿全身过敏反应……迟发型过敏反应和免疫应答

及自身免疫免疫复合物型肾小球肾炎血清病类风湿性关节炎……短期影响长期影响1、李双庆等.国产rhGH的免疫原性及其对临床疗效的影响.华西大学报,2002;33(1)：77~79.2、GUIDELINEONIMMUNOGENICITYASSESSMENTOFBIOTECHNOLOGY-DERIVEDTHERAPEUTICPROTEINS.Doc.Ref.EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006,London,24January2007.1.GuptaS,KaishevaE.Developmentofamultidoseformulationforahumanizedmonoclonalantibodyusingexperimentaldesigntechniques.AAPSPharmSci.2003;5:1–92.CARoss

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MAPoirier，

Proteinaggregationandneurodegenerativedisease，《NatureMedicine》

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10Suppl

(10Suppl)

:S103.FradkinAH,CarpenterJF,RandolphTW.Immunogenicityofaggregatesofrecombinanthumangrowthhormoneinmousemodels.

JPharmSci.

2009;98:3247–3264.4.Effectofantimicrobialpreservativesonpartialproteinunfoldingandaggregation，HutchingsRL，SinghSM，Cabello-VillegasJ，MallelaKM，JPharmSci.2013.2;102（2）：365-765.EFSA关于苯酚毒性评估的科学意见，中国食品学报，2013,5-260发表时间发表部门结论2003年美国药剂工作者协会(AAPS)苯酚诱导的蛋白质聚集现象会导致抗体在制剂中的沉淀12004年美国《NatureMedicine》杂志长期苯酚蓄积将可能导致AD、PD、HD等神经退行性疾病2

2009年美国《NatureMedicine》杂志苯酚诱导的蛋白质聚集现象可能导致GH空间构象的改变32011年美国药剂工作者协会(AAPS)美国市场随着抗体药物、靶向药物、基因重组疫苗等小剂量产品的不断上市，应尽量避免防腐剂的使用4

2013年欧洲食品安全局(EFSA)德国联邦风险评估研究所(BfR)提出申请，将对苯酚的每日耐受量(TDI)进行风险再评估。52017年日本不良反应事件报告数据库（JADER）根据这些结果，我们确定药物中苯酚的危害评估值（D值）为0.05mg/kg/天，对应于危险等级3。6二十年来全球关于生物药品防腐剂的安全性法规辅料添加典型病例病例分析尽管聚乙二醇重组人生长激素本身克服了普通重组人生长激素半衰期短，代谢快等缺点，具有长效、免疫原性小等优势，但因该制剂含有各种化学成分的辅料，如苯酚、枸橼酸钠等，而辅料是易被医生所忽略的，提示临床医生在临床使用过程中需注意药物辅料引起的不良反应。同时厂家是否可在说明书中增加“对本品辅料过敏者禁用”以提醒临床安全用药。该患儿平素健康，无基础疾病，在使用聚乙二醇重组人生长激素前，未使用过其他药物，本次使用为首次应用。根据药品不良反应因果关系判定：患儿于外院门诊使用后约10min出现抽搐、便血，1h后来我院就诊明确诊断为过敏性休克，存在时间关系；聚乙二醇重组人生长激素说明书中虽未提及可引起过敏性休克的不良反应报道，但患儿在此期间，未用过其他任何药物；停药后经积极对症治疗，患儿症状好转。因此考虑过敏性休克可能为聚乙二醇重组人生长激素所引起研究显示聚乙二醇与抗原结合后，由于空间位阻效应，能够遮蔽蛋白的抗原表位，降低网状内皮系统的清除和免疫识别反应。因此，与普通重组人生长激素相比，聚乙二醇重组人生长激素应更不易引起过敏反应。但该患儿使用聚乙二醇重组人生长激素后出现过敏性休克，可能与其辅料成分过敏相关(该聚乙二醇重组人生长激素的辅料包括枸橼酸钠、苯酚、泊洛沙姆188、氯化钠)药物流行病学杂志2017年第26卷第3期胰岛素制剂中的酚醛辅料可诱导细胞死亡、促炎信号传导和MCP-1的释放研究结果证明，商业胰岛素溶液在体外具有细胞毒性。使用成纤维细胞细胞系L929、原发性人类脂肪细胞和单核细胞THP-1细胞来评估其毒性作用。无赋形剂的胰岛素溶液不会导致细胞死亡，而纯苯酚或间甲酚显示出与商业胰岛素制剂相同水平的毒性，表明它们是毒性的主要原因。研究推测，在胰岛素治疗过程中，苯酚和间甲酚会在体内引起细胞死亡和炎症反应。炎症通过激活的单核细胞释放MCP-1而延续，从而导致炎症细胞的招募增强。表2：L929细胞暴露在不同浓度苯酚和间甲酚中的细胞活性表1：短期接触不同胰岛素制剂后的细胞活力C.Weberetal./ToxicologyReports2(2015)194–202195儿童用药辅料导致的不良反应示例辅料名称辅料分类不良反应对羟基苯甲酸酯类抑菌剂引起新生儿高胆红素血症及药物刺激性、过敏反应、雌激素效应等苯甲酸钠抑菌剂尊麻疹及新生儿高胆红素血症的风险增加无水磷酸氢钠缓冲剂胃肠道紊乱，包括腹泻，恶心和呕吐胶体无水二氧化硅助流剂可能是结节病诱导抗原聚乙二醇塑化剂烧伤患者的过敏反应，高渗透压，代谢性酸中毒和肾功能衰竭十六醇十八醇乳化剂过敏反应，接触性皮炎十二烷基硫酸钠表面活性剂对皮肤，眼睛，黏膜，上呼吸道和胃的刺激性脱水山梨糖醇硬脂酸酯表面活性剂过敏反应聚山梨醇酯80表面活性剂血小板减少综合征，肾功能不全，肝肿大，胆汁淤积，腹水，低血压，代谢性酸中毒，可能对血脑屏障和药物-药物相互作用产生影响辅料安全性风险示例辅料名称给药途径潜在安全性风险提示偶氮染料、喹啉染料、三苯甲烷染料、氧杂蒽染料口服给药可能导致儿童患者人群产生过敏反应等副作用。苯甲酸和苯甲酸盐注射给药在注射剂中使用苯甲酸、苯甲酸钠和苯甲酸钾可能增加新生儿黄疸的风险。局部给药可能会导致局部刺激反应，关注对新生儿未成熟皮肤的相关影响。苯甲醇口服给药和注射给药可能与幼儿严重的不良反应及呼吸系统问题相关。除非医生建议，否则不应给早产儿、新生儿使用。除非医生或药师建议，否则不要在幼儿（小于

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岁）中使用超过一周。本品在幼儿体内会蓄积而引起风险。含有苯甲醇的产品肌肉注射时可引起儿童臀肌挛缩症。苯甲醇可能会引起注射疼痛。局部给药苯甲醇可能导致局部刺激。硼酸（和硼酸盐）所有给药途径不建议给

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岁以下的儿童人群使用，因为可能会影响生育能力。环糊精所有给药途径关于环糊精对

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岁以下儿童影响的信息不足，因此应该根据风险获益比对每个案例进行专门判断。口服给药环糊精可能会引起消化问题如腹泻等。注射给药如果患有肾脏疾病，在接受含环糊精的药品之前应咨询医生。在小于

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岁的儿童中，肾小球功能较低可能有助于防止肾毒性，但可导致血液中环糊精水平升高。对于中度至重度肾功能不全的患者，可能会出现环糊精积聚。辅料安全性风险示例辅料名称给药途径潜在安全性风险提示乙醇口服给药；注射给药；吸入给药在儿童患者中使用含有乙醇的药品具有严重的急性毒性和慢性毒性风险。如果没有确切的疗效，不建议给儿童服用乙醇，特别是大量乙醇。若必须使用乙醇，则建议乙醇使用量应尽可能小，应提供关于乙醇用量的充分支持数据。有机汞（如硫柳汞、苯汞硝酸/醋酸/硼酸盐）眼部给药可能会导致过敏反应。眼科制剂应考虑不含汞的抑菌剂，儿童用的眼科制剂中不建议添加抑菌剂，尤其是新生儿用药。注射给药可能会出现过敏反应。如果曾经在使用疫苗后出现过敏，应予以关注。局部给药可能引起局部刺激（如接触性皮炎）或者皮肤变色。丙二醇和丙二醇酯口服给药；注射给药由于

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岁以下的儿童患者代谢途径有限，因此可能造成丙二醇在体内蓄积，可能的副作用包括中枢神经系统毒性、高渗透压引起的腹泻等。粘膜给药丙二醇可引起皮肤刺激，应关注

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岁以下幼儿有开放性伤口或皮肤破损的情形。山梨醇/果糖静脉给药婴儿和幼儿(2

岁以下)可能尚未确认是否患有遗传性果糖不耐受(HFI)，因此静脉注射含有山梨醇/果糖的药物可能会危及生命。PEG注射给药早产儿、新生儿或小于

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个月婴儿注射时可能出现代谢酸中毒。聚山梨酯

20/40/60/65/80注射给药早产儿、新生儿或小于

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个月婴儿注射时可能出现肝肾衰竭儿童制剂中药用辅料的考量1.着色剂在儿童制剂中使用任何着色剂均应针对目标年龄段儿童说明其潜在致敏性、目标年龄人群中最小毒理学影响、患者依从性以及避免给药剂量错误的需求。通常不建议在儿童药物中使用着色剂，特别是婴儿和幼儿使用的药物。儿童药物中不应使用含偶氮染料，并且应特别关注由天然着色剂引起的过敏风险。研究表明，人工色素如:卡莫红、日落黄、酒石黄等可加重已确诊为多动行为儿童的症状。一项更大群体儿童的荟萃分析显示，着色剂与多动行为的增加有关。复杂性血管过敏性紫癜的患儿暴露于着色剂后出现恶化。酒石黄对于阿司匹林过敏的患儿具有潜在的风险性，会出现急性支气管痉挛、非免疫性荨麻疹，嗜酸性粒细胞增多和血管性水肿。因此这一类儿童使用含有这类着色剂的药物时要关注它的风险。2.矫味剂应论证儿童制剂中使用特定矫味剂的合理性。尽可能提供矫味剂所有组分的定性和定量组成。还应讨论包括过敏性和致敏性风险在内的安全性问题。矫味剂的选择应基于需要调节或掩盖的味道的特征，同时也可能需要考虑目标市场的文化差异。在需要长期服用的儿童制剂中，最好避免频繁、高剂量使用甜味剂,应慎用易致龋齿的糖。应考虑多元醇可能的致泻效应，以及对渗透性和生物利用度的潜在影响等。3.增溶剂应关注增溶剂和处方的安全性，例如，高渗透性或其他局部毒性对婴儿肠道组织造成刺激和损伤的风险。非肠道制剂中增溶剂的风险高于口服制剂。儿童制剂中药用辅料的考量4.抑菌剂苯甲醇可以确定的不良反应为代谢性酸中毒，癫痫发作、哮喘和接触性皮炎，也会增加新生儿高胆红素血症的风险。苯扎氯铵是沙丁胺醇、异丙托溴铵和异丙肾上腺素雾化溶液中常用的防腐剂，已确定的不良反应有局部应用于耳部的耳毒性，皮肤刺激以及会诱发过敏性哮喘患者的支气管收缩。在多剂量制剂中使用抑菌剂的必要性需要有充分证明，但是对于很多抑菌剂而言，不同年龄段儿童的安全暴露水平数据仍然有限。儿童制剂的贮藏需要和最低抑菌浓度的选择应当通过风险获益平衡来进行说明。应探讨用于目标年龄人群抑菌体系的适用性。如果无法获得与儿童有关的安全性数据，则申请人应基于成人的可接受阈值评估其在儿童中暴露水平的合理性，并且考虑其他可替代剂型。5.抗氧化剂亚硫酸盐被认为是安全的药品和食品用抗氧化剂，1986年由于收到250多例和亚硫酸盐相关不良反应的报道，其中6例因服用含有亚硫酸盐的食物而导致死亡，FDA禁止在水果和蔬菜中使用。已证实儿童通过口服、吸入和胃肠道外的方式暴露于亚硫酸盐也会发生严重不良反应，例如:气道高反应性哮喘、呼吸困难和胸闷、非免疫性超敏反应。根据药品说明书查阅结果，临床上常用药物中含有亚硫酸盐的制剂有肾上腺素注射液、阿米卡星注射液等。另外，对肠外营养液中含有亚硫酸盐的氨基酸也需评估其风险。总结为切实保障儿童的合理安全用药，该如何控制和降低辅料安全性问题给儿童用药带来的危害风险，是每一位儿科药学工作者值得深思的问题。目前为止国际上仍没有公认的有关儿童药物辅料的指南或目录，我们要尽可能做到在仅有的可利用数据基础上，保障患儿用药安全。从儿童药物研发和生产角度，有以下建议:第一，在辅料使用中注意其必须性，即只添加必要的，可考虑无菌和/或单次使用的口服剂型以避免使用防腐剂，并避免或减少抗氧化剂；第二，开展辅料安全性数据研究以及知识的及时更新和扩充等；第三，谨慎对待新型辅料。从监管角度出发:明确说明书中的辅料标识，建议强制要求儿科制剂必须标注辅料成分及含量。1997年，美国儿科学会就建议对所有处方药和非处方药的辅料进行强