细胞信号转导与肿瘤

细胞信号转导与肿瘤正常细胞癌细胞肿瘤？基因学说1902年Boveri提出:癌细胞起源于一个染色体含量不平衡得细胞Genetheory基因学说1928年Bauer系统地提出:正常细胞基因突变引起癌变Genetheory致癌因素DNA结构改变（突变）细胞癌变依据癌细胞有染色体畸变和异常许多化学致癌物可损伤DNA物理因素可损伤DNA致癌变多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源基因学说Genetheory基因外学说Epigenetictheory致癌因素基因表达调控失常异常表型（癌变）认为基因调控失常致细胞癌变*表现型癌变基因外学说Epigenetictheory突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转细胞癌变就是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪依据启动子表观遗传学修饰/基因调控主要类型:TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-)甲基化methylation乙酰基化acetylation微小RNA作用Theputative3p21TSGBLUisepigeneticallyregulatedinNPC、ExpressionofBLUDetectedbyRTPCRPromotermethylationExaminedbyMSP、TumorsuppressorBLUinhibitsclonogenicgrowthbydownregulatingJNKZhangetal、,2012癌基因-抑癌基因学说HuebnerandTodaro(1969)提出癌基因学说细胞癌基因抑癌基因激活失活细胞癌变大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点协同统一学说理化性致癌物病毒性致癌物癌基因激活抑癌基因失活细胞癌变Toetal、,2004鼻咽癌发病得分子模型II、信号转导与肿瘤正常细胞主要信号转导途径G蛋白效应器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM、PKPKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞质受体(TF)NORas途径P、TF生理效应激素等生长因子细胞因子甾激素细胞信号转导得基本成份细胞外因子细胞膜受体联结蛋白G蛋白细胞信号转导得基本成份效应分子第二信使得下游分子第二信使分子生长因子以刺激细胞生长为特征得多肽受体都具有酪氨酸激酶活性特异性:每一种生长因子都有与之对应得受体多义性:与受体结合后能激多种不同得转导通路家族性:交叉性细胞外因子细胞因子最主要得家族有白介素,血细胞刺激因子,干扰素、受体不具有激酶活性肿瘤坏死因子TNFRI,p55TNFRII,p75细胞外因子激素,神经递质其她分子细胞外因子细胞膜受体G蛋白偶联受体与G蛋白偶联,从而触发胞内信使系统配体与受体结合暴露结合位点结合G蛋白G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物胞内效应器跨膜区为7次跨膜得a螺旋结构酪氨酸激酶受体蛋白酪氨酸激酶联系得受体细胞因子受体粘附因子受体细胞膜受体联结蛋白SH2domainSH3domainDeathdomain含有特殊结构,不同功能得蛋白质形成复合体特异性结合酪氨酸识别和结合脯氨酸富集区PH区从Pleckstrin蛋白结构G蛋白功能,PIP2G蛋白G蛋白就是指能结合GTP或GDP,并具有内在GTP酶活性得蛋白质。G蛋白分类包括Ras家族等GGDP异三聚体G蛋白小分子G蛋白G

GDP

G蛋白家族等G

GDPG

GTPGi

GTPGs

GTPGq

GTPG12

GTP抑制AC活性激活AC活性活化PLCß激活RhoG-Protein活性得调控GTPinactivationactivationG蛋白效应蛋白腺苷酸环化酶ATP环化为cAMP第二信使磷脂酶C:phospholipaseC水解膜磷脂产生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3)第二信使分子环核苷酸肌醇磷脂衍生物Ca2+及钙调蛋白ATPcAMPACPKA{III增殖,转化生长抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC第二信使得下游分子主要为蛋白激酶:如PKA,PKC,TPK,MAPK,JAK功能:ProteinProtein-PNTPNDP效应底物分子构象改变,活化/抑制其她激酶,代谢酶,转录因子细胞内几条主要得信号转导通路环核苷酸类信号转导系统由受体,G蛋白,腺苷酸环化酶等组成G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP磷酸肌醇信号转导系统钙和钙调蛋白系统侧链带有Ca++结合部位活化得CaM可激活多种酶PIP2PLCIP3DAGCa++释放PKCPI-3-K信号转导途径ThedifferentisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily、ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivingseveralcellprocesses、酪氨酸蛋白激酶系统受体型TPK介导得CST途径TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白磷酸化靶基因转录PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受体TPK途径非受体型:JAK激酶

致癌物致癌与信号转导信号转导理化性致癌物DNA损伤基因突变细胞癌变直接作用肿瘤形成致癌物致癌与信号转导致癌物DNA损伤非DNA损伤信号转导途径激活基因表达改变DNA复制保真度降低遗传不稳定基因突变形成辐射、化学性DNA损伤剂rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK转录因子癌细胞增殖与信号转导异常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生长因子TPK靶基因转录-Grb2-SosRasRafMAPK血小板源生长因子PDGF表达过度PDGF由A,B两条多肽组成得二聚体B链与癌基因v-sis具有93%得同源性肿瘤细胞大量产生PDGF,表达其受体,导致恶性增殖

生长因子表达异常癌细胞增殖与信号转导异常

生长因子表达异常Int-2表达成纤维细胞生长因子癌基因INT-2编码成纤维细胞生长因子(FGF)相关多肽FGF大量产生具有癌蛋白得细胞效应人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达

生长因子表达异常生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化

生长因子受体类表达erb-B表达变异型得EGF受体生长因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因转录肿瘤失控性生长转录因子磷酸化

生长因子受体类表达异常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤过度表达EGF受体卵巢癌过度表