卵巢早衰预测与防治策略

卵巢早衰预测及防治策略第一页，共29页。概述卵巢早衰(POF)指闭经4-6月、血卵泡刺激素水平升高(FSH>40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁；共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等；其发生率在40岁以下约为1%。FalsettiL,etal.

GynecolEndocrinol,1999第一页，共29页。概述Primaryovarianinsufficiency（POI）疾患起源于卵巢，不管什么原因年龄<40岁FSH升高(FSH>30IU/L？)，伴月经紊乱可散发或家族性由于卵巢发育过程中卵泡数量下降或加速丧失第二页，共29页。POF预测临床上生殖衰老的预测指标：

月经变化；年龄>35岁；FSH>8-10IU/L，FSH/LH≥3；AFC<6，卵巢体积<3ml；抑制素B<45pg/ml；AMH<0.1-0.35ng/ml。Marca,etal.HumReprodUpdate2010第三页，共29页。定义卵巢功能减退：目前尚无统一的定义国内：FSH>10IU/L国外：FSH>12IU/L年龄<40岁POF连续4-6月以上闭经

FSH>40IU/L,伴有E2水平下降年龄<40岁

RobertWR.ObstetGynecol,2009第四页，共29页。POF有学者提出POF概念存在局限性，无法体现疾病的进展性和多样性，仅代表卵巢功能的终末阶段根据临床观察，不孕通常是POF患者的最早期的表现，后期则伴随着稀发排卵、月经不规律，最终发展为闭经约50％的POF患者出现间歇性排卵现象，其中5％-10％患者在确诊多年后自然受孕WeltCK.ClinEndecrinol

(Oxf),2008KaluE,etal.GynecolEndocrinol,2008第五页，共29页。POI美国生殖医学学会提出POI，并以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段：隐匿性：FSH正常、月经规律，但生育力降低；生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降；临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。WeltCK.ClinEndecrinol

(Oxf),2008第六页，共29页。病因遗传因素自身免疫因素感染因素代谢性因素医源性因素（卵巢手术或放、化疗后）环境及心理因素或激素受体调节的障碍（如FSH、LH受体的缺陷）特发性第七页，共29页。病因-遗传因素遗传因素X-染色体异常及候选基因（X-嵌合体）常染色体及候选基因基因突变（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因）性腺发育不全酶的缺乏EmersonBC,etal.ArchGynecolObstet,2011第八页，共29页。病因-遗传因素目前已经明确可以导致POF发生的遗传问题有核型异常、单基因突变及复杂的多基因遗传；遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞POF发生原发性闭经时50%会出现染色体核型异常X染色体多体性、单体性缺失嵌合体以及常染色体之间的平衡易位均可以引起先天性卵巢发育不全和POF起源于X染色体短臂(Xp)11.1~Xp21的邻近区域的末端缺失多表现为POFPortnoiMF,etal.HumReprod,2006第九页，共29页。病因-遗传因素常染色体结构重排非特异性干扰了减数分裂的过程，导致卵母细胞的形成障碍或加速了卵泡耗竭

SimpsonJL,etal.AnnNYAcadSci.2008BailinWu,etal.NEJM,2014第十页，共29页。病因-免疫因素大约20%POF的女性伴有自身免疫性疾病；最常见自身免疫性疾病是甲状腺炎，其次为肾上腺功能低下、甲状旁腺功能低下等，如甲状旁腺功能减退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、皮肤干燥；

POF常被认为是全身多腺体综合征的一部分；自身免疫性疾病可能发生在POF症状出现之前；KaluE,etal.GynecolEndocrinol,2008CerveraR,etal.HumReprodUpdate,2008第十一页，共29页。病因-感染因素幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%-8%的卵巢炎患者往往继发POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危险上升了近10倍；其他引起POF的感染包括结核、水痘和志贺菌属等；致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引起卵泡数量减少，最终发展至POF。

TaparelliF,etal.JInfect.1998第十二页，共29页。病因-代谢性因素17%-67%半乳糖血症妇女伴有POF（糖蛋白、糖脂、氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍）17-OH缺乏也是引起POF的原因JinM,YUYandHuangH.August2012Vol.55No.8:677–686第十三页，共29页。病因-卵巢手术卵巢楔状切除术、打孔术、囊肿剥除术、输卵管结扎术等均可能破坏卵巢的血供或皮质结构，造成卵巢功能的不可逆性损伤40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POF近年来的研究提示，一侧卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF的机会增加术后1-5年是卵巢功能减退的高发期Farquhar,etal.BJOG2005第十四页，共29页。病因-放、化疗放、化疗致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性，童年时接受化放疗，POF发生的风险约为30%，21岁后接受放、化疗，POF发生风险在50%以上；因有大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后65%-70%的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判断POF的风险。GreenD,etal.JClinOncol,2009KnobfMT.Oncologist,2006第十五页，共29页。病因-环境和心理因素吸烟、饮酒、失眠及环境污染是发生POF的危险因素大量流行病学调查数据显示，吸烟女性绝经年龄较非吸烟人群提前1-2年心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑-垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生POFMckinley,etal.AnnIntMed,1985Chang,etal.Maturitas,2007第十六页，共29页。POF病因-特发性POF大多数POF患者不能找到明确的病因特发性POF又包括卵泡缺失和ROSNickP,etal.BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009第十七页，共29页。临床表现POF可发生于任何年龄，发生时期取决于卵泡数量和卵泡消耗开始的时间和速度，青春期前发病，表现为原发闭经，无第二性征发育青春期后发病，常表现为继发闭经，有第二性征发育，同时还伴有低雌激素状态导致的不育、血管舒缩症状、心血管症状、精神神经症状、泌尿生殖症状部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性第十八页，共29页。临床表现

血管舒缩症状（如90%手术绝经妇女，80%乳腺癌患者）

ShusterL,etal.Maturitas2010

心理症状（焦虑、抑郁、自信心下降等）

GragiottinA,etal.Menopause2004

性功能障碍（62%POF有性功能障碍）

deAlmeidaDM,etal.Menopause2011第十九页，共29页。临床表现较早骨量丢失（POF患者平均腰椎和髋骨的骨密度下降2~5%）PopatVB,etal.JClinEndocrinolMetab2009心血管疾病糖尿病。。。NickP,etal.BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009第二十页，共29页。临床诊断POF表现为40岁前闭经，伴有FSH>40U/L，和/或E2<73.2pmol/L；POI为FSH升高第二性征及生殖器官发育正常超声下可见卵巢较小或未探及，无卵泡；或行腹腔镜检查发现POF者卵巢多萎缩，质硬，条索状病理检查卵巢皮质无卵泡或偶见少数始基卵泡，被淋巴细胞和浆细胞包绕，卵泡膜细胞层有淋巴细胞浸润第二十一页，共29页。治疗POF与ROS的治疗类似遗传咨询饮食和营养激素治疗生育等第二十二页，共29页。遗传咨询和心理疏导遗传咨询约有12.7%~28.5%的POF有家族史，因此应该获得详细的家族史，为进行遗传咨询提供重要的信息心理疏导患者多数较年轻，如出现闭经且伴有第二性征发育不良，在心理上产生很大压力VegettiW,etal.HumReprod,

2000第二十三页，共29页。饮食和营养钙剂和维生素D的补充口服钙尔奇D600mg/d或维生素D400～500U/d，预防由于雌激素水平低下导致的骨质疏松症第二十四页，共29页。激素补充治疗POF与正常年龄绝经的妇女相比，HRT风险更小，收益更大。乳腺癌风险在这些提前绝经的女性中明显降低。对于这些妇女，用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍大；推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄，之后应按照正常年龄绝经妇女进行管理。人工绝经的妇女发生各种更年期相关问题的风险更大，症状会更严重，也是需要特别关注的人群。对于40岁以前切除双侧卵巢的妇女，可考虑应用雌激素和必要时雄激素治疗。

中华妇产科杂志，2013第二十五页，共29页。免疫治疗对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；应用性激素加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。提示糖皮质激素治疗POF有一定效果，但长期应用不良反应大，疗效不确切。党小红．山东医药，2004第二十六页，共29页。生育治疗方法POF患者并非一定不育，有5%~10%会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发POF排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG等，但文献证实这些方法都是无效的。VankasterenYM,etal.HumReprodUpdat