《药物化学》课件-第三章 镇静催眠药与抗癫痫药

1.巴比妥类镇静催眠药一、巴比妥类321456巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲（巴比妥酸）（一）巴比妥类药物的一般性质

物理性质：巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，熔点一般在96～205°C之间，加热后多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物有不适臭味。

化学性质：

1.弱酸性巴比妥类药物分子中含有内酰胺—CONHCO—结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。注意：

巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱，其钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性，pH值一般在10左右。钠盐水溶液很不稳定,吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀。因此，本类药物的钠盐水溶液，应避免与酸性药物配伍，还要避免与空气中的二氧化碳接触。

2.水解性巴比妥类药物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—结构，极不稳定，易发生水解开环反应。

水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液在pH低时较稳定，随着pH升高反应速度加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，一般水解生成酰脲化合物。

当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时，即发生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。注意：

巴比妥类药物的钠盐极易水解，甚至在吸湿情况下也能引起分解，其水溶液显碱性，所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂，临用前配制为宜。

3.重金属成盐反应

分子中含有—CONHCONHCO—结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合物。此性质可供鉴别用。

（1）与硝酸银试液反应

巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀，在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐。若与过量的硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。

（2）与吡啶和硫酸铜反应：

巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥为绿色。此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物。

（3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药物与硝酸汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀。13

理化通性：注射剂需制成粉针临用现配丙二酰脲结构,弱酸性丙二酰脲结构,易开环水解失效与NaOH或Na2CO3反应生成水溶性盐鉴别、区别与硫酸铜吡啶反应显紫色或绿色与AgNO3反应生成白色沉淀丙二酰脲结构与重金属反应可供做注射剂用.14代表药：苯巴比妥Phenobarbital

结构与性质注意!钠盐注射剂制成粉针临用现配,忌与酸性药物配伍，避免接触空气！苯环的性质甲醛硫酸试剂反应显玫瑰红色亚硝酸钠-硫酸试剂反应显黄色巴比妥类的通性.15苯巴比妥显酸性，遇碱，如氢氧化钠生成水溶性盐的反应:.16巴比妥类药物的钠盐水溶液吸收CO2或与酸性药物配伍析出沉淀的反应：苯巴比妥钠水溶液不稳定，放置过久酰亚胺结构水解产生苯基丁酰脲而失效的反应：

.17

案例3-1

李某意外过量服用了苯巴比妥，出现昏迷、休克及呼吸衰竭等症状。医生除对其采取人工呼吸、给氧、高锰酸钾溶液洗胃等常规急救措施外，还静脉注射5%碳酸氢钠进行解救。问题：根据苯巴比妥的化学性质分析碳酸氢钠为何能解救苯巴比妥中毒？2.苯二氮䓬类镇静催眠药药物概述：1.第二代镇静催眠药2.其中，1,4苯二氮䓬类的催眠镇静作用最强3.副作用小4.到目前为止，治疗失眠最常用的药物作用原理：此类药物与中枢神经相对应的受体苯二氮䓬受体结合发挥作用。可增强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的神经传递功能和突触抑制效应。同时还能增强GABA与GABA受体相结合的作用。苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核

(1)苯二氮䓬类药物分子中的七元亚胶内酰胺环(B环)为生物活性必需结构，而苯环(A环)被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代仍有较好的生物活性。(2)在7位及5-苯基上的2’位引入吸电子取代基能明显增强活性，其次序为NO2>CF3>Br>Cl(3)在1位氮上引人甲基，可使活性增强，若引人亚甲基仍保留活性。(4)在3位碳上引人羟基，虽活性稍下降，但毒性很低。(5)在1,2位或4,5位并入杂环可增强活性。比如艾司唑仑常用苯二氮䓬类药物：

药物名称R1R2R3R4地西泮CH3HHCl硝西泮HHHNO2氯硝西泮HHClNO2氟西泮(CH2)2N(C2H5)2HFCl奥沙西泮HOHHCl劳拉西泮HOHClCl代表药：地西泮

Diazepam结构与性质：经氧瓶燃烧法进行有机破坏溶于硫酸在紫外光灯下检视亚胺及内酰胺结构，易水解溶液显氯化物的特殊反应显黄绿色荧光注射液调节pH，控制灭菌温度

供鉴别化学名为7-氯-3-羟基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮，7-Chloro-3-hydroxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one，又名去甲羟安定。本品为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭。mp.198～202℃，熔融时同时分解。在乙醇、氯仿或丙酮中微溶，在水中几乎不溶。本品为地西泮的代谢产物，作用机制与地西泮类似，较地西泮有毒性低，副作用小等特点。奥沙西泮Oxazepam水解反应：本品在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应。代表药：艾司唑仑

Estazolam

结构与性质稀盐酸溶液加热煮沸，水解产物显芳香第一胺的反应。

主要用于失眠，焦虑，也可用于惊厥、癫痫及麻醉前给药。

3.抗癫痫药

癫痫的发病机理尚不十分清楚。一般认为，与不同病因引起脑部灰质神经元群过度放电有关。

癫痫分为大发作、小发作和精神运动性发作三种类型。

抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其发作的药物。分类：酰脲类苯二氮䓬类二苯并氮杂䓬类ＧＡＢＡ衍生物脂肪酸类

最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亚甲基取代，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效。用—CH2—取代乙内酰脲分子中的-NH-得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫痫小发作效果好。

一、酰脲类抗癫痫药物：苯巴比妥扑米酮苯妥英乙琥胺苯妥英钠PhenytoinSodium

化学名为5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。

代表药：物理性质：

本品为白色结晶性粉末。无臭，味苦。微有吸湿性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶。

化学性质：本品的水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液变混浊。故苯妥英钠及水溶液均应密闭保存，临用时新鲜配制。

游离的苯妥英加氨试液，形成铵盐溶解，继续滴加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。

本品水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。

苯妥英钠

PhenytoinSodium

结构与性质钠盐水溶液显碱性,吸收空气中的CO2或遇酸性药物析出游离的苯妥英沉淀注射剂宜制成粉针临用现配忌与酸性药物配伍供鉴别、区别或含量测定与HgCl2反应生成白色汞盐沉淀与铜吡啶试剂反应显蓝色与某些试剂反应与AgNO3反应生成白色汞盐沉淀药理作用：本品具有抗癫痫和抗心律失常作用，是癫痫大发作的首选药。还可用于癫痫持续状态。对癫痫小发作无效。也用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些心律失常。

二、苯二氮䓬类具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮䓬类药物均具有抗惊厥作用，在临床上可作抗癫痫药，这类药物的品种较多，如地西泮、氯硝西泮等，均可用于控制各种癫痫。地西泮静脉注射为治疗癲痫持续状态的首选药物之一。氯硝西泮为广谱的抗癫痫药物，可以用于长期治疗癫痫。该类药物的作用机制主要与增强GABA能神经元有关，作用于GABA受体，加速了与GABA受体偶联的氯离子通道开放的频率，使氯离子内流增加。1,5-苯并二氮䓬类的氯巴占(氧异安定)具有抗惊厥和抗焦虑作用。临床上用于治疗对其他抗癫痫药无效的难治性癫痫。三、二苯并氮杂䓬类：卡马西平Carbamazepine代表药：卡马西平

Carbamazepine结构与性质稳定性潮湿条件下可生成二水合物，使其片剂变硬，溶解和吸收变差。硝酸处理显橙红色对光敏感，光照时间过长，会发生颜色改变，生成二聚体和环氧化物。

本品对癫痫精神运动性发作最有效。对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有疗效。还可以用于治疗外周神经痛。

四、ＧＡＢＡ衍生物GABA是哺乳动物中枢神经系统的抑制性递质，通过和GABA受体作用降低脑部的兴奋性。GABA衍生物类药物是从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺是一种拟GABA药，可直接激动GABA受体，其结构中二苯亚甲基增加了γ-氨基丁酰胺的亲脂性。加巴喷丁是人工合成的氨基酸，结构与GABA相近，为1-(甲氨基)环已烷乙酸，是一种环状的氨基酸。一般认为随Na通道经过肠黏膜和血脑屏障，结合于大脑皮质、海马和小脑，影响神经细胞膜的氨基酸转运而直到起到抑制作用。未发现它对经由GABA介导的神经抑制过程有何影响。氨己烯酸不可逆抑制GABA氨基转移酶，增加抑制性神经递质GABA在脑中的浓度而发挥作用，是治疗指数高、耐受性良好、比较安全的一种抗癫痫药。适用于治疗部分性癫痫发作，也可与其他抗癫痫药物合用治疗顽固性癫痫发作，为治疗严重癲痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。氨己烯酸

加巴喷丁

普洛加胺

五、脂肪酸类1963年Meunierz在筛选抗癲痫药物进行动物实验时，意外发现作为溶剂的丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用，后来的实验结果显示，它的钠盐对电休克或化学方法诱导的惊厥有对抗作用且安全，进而研究和发展了一类具有脂肪羧酸结构的抗癫痫药物。1964年丙戊酸钠作为抗惊厥药物首先在临床使用。丙戊酸和丙戊酸钠为不含氮的广谱抗癫痫药，其结构简单，分子中不含酰胺键，打破了传统的抗癫痫药的结构特征。构效关系研究发现，如果把分支碳链延长到9个碳原子，则产生镇静作用，而直链脂肪酸的抗惊厥作用很弱。丙戊酸钠主要针对复杂失神发作、全身强直-阵挛发作(大发作，GTCS)、肌阵挛发作的治疗，对各型小发作的效果更好，为镇静作用小的代表药物。其在肝内代谢出β氧化反应ω氧化反应产物，这些代谢产物均能明显提高发作阈值，但抗癫痫作用均低于其母体，而代谢产物2烯丙戊酸的作用是母体的1.3倍。丙戊酸盐的作用机制尚未阐明，可能是直接增加了脑内抑制性递质GABA的浓度，减少线粒体的氧化磷酸化，间接增加脑内GABA的浓度。化学名为2-丙基戊酸钠，2-propylpentanoicacidsodium。本品为白色结晶性粉末或颗粒；mp300℃；pKa为4.8，其5％的水溶液pH为7.5～9.0；易溶于水、乙醇。有强吸湿性。本品经口服胃肠吸收迅速且完全，生物利用度近100%。临床上是原发性大发作和失神小发作的首选药物，对复杂部分性发作也有一定疗效。需要注意的是该类药物对肝脏有损害，孕妇应慎用。丙戊酸钠SodiumValproate拉莫三嗪Lamotrigine六、其他类药物口诀抗癫痫药苯妥因，巴比妥类改造来；苯二氮䓬地西泮，镇静催眠抗癫痫；卡马西平有三环，二苯并氮杂䓬类；GABA抑兴奋，普洛加胺是代表。脂肪酸类丙戊酸，结构简单效果好。4.抗精神病药一、抗精神病药（抗精神分裂症药）吩噻嗪类噻吨类丁酰苯类二苯丁基哌啶类苯酰胺类抗精神病药作用机制多巴胺通路皮层漏斗黑质纹状体中脑边缘与精神、情绪、情感等行为有关，是治疗精神分裂症的主要靶标与垂体前叶内分泌功能有关与锥体外系有关1、吩噻嗪类

氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类的代表药。上世纪50年代初，在研究抗组织胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪，并用于临床。氯丙嗪的发现，开辟了精神病化学治疗的新领域。氯丙嗪虽然疗效肯定，但不良反应较多。构效关系①吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐②烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类临床常用药物：

氯丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静癸酸酯典型药物盐酸氯丙嗪

化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。

物理性质：

本品为白色或乳白色结晶性粉末。微臭，味极苦。有吸湿性。极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔点194~198℃。

化学性质

本品水溶液显酸性，2.5％水溶液的pH值为4～5。与碳酸钠、巴比妥类药物钠盐溶液相遇，可生成沉淀。因此，与碱性药物配伍时，应引起注意。

本品结构中的吩噻嗪母核性质不稳定，易被氧化变质。在空气或日光中放置，渐变为红色。在水溶液中加入抗氧剂，对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等，均可阻止变色。

本品水溶液遇氧化剂变色。如加硝酸后