《药物化学》课件-第十章 抗肿瘤药物

1.抗代谢药物作用机制：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代谢物的合成和利用。临床上占有较大比重，约40%。缺点：选择性较差，对正常组织有一定的毒性。临床应用：白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。分类：嘧啶类、嘌呤类、叶酸类。

抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3

；将-OH换为-SH或-NH2

。这种改变应用了电子等排原理。一、嘧啶类抗代谢物

嘧啶类似物能够干扰嘧啶核苷的合成，从而干扰DNA的合成。除了抗肿瘤的功效之外，嘧啶类似物在牛皮癣和真菌感染中同样有效。该类化合物主要包含尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物。嘧啶类似物尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。3.代表药物：氟尿嘧啶。4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。（一）尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶替加氟卡莫氟去氧氟尿苷氟尿嘧啶Fluorouracil

氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡.（二）、胞嘧啶类抗代谢药物胞嘧啶核苷阿糖胞苷胞苷盐酸阿糖胞苷

化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，因此需要静脉连续滴注给药。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。

含有嘧啶酮结构和阿拉伯呋喃糖的结构，易水解失效

腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体，嘌呤类抗代谢药物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。巯嘌呤(Mercaptopurine)巯嘌呤（Mercaptopurine，6-MP）为嘌呤类抗肿瘤药物，结构与次黄嘌呤相似，在体内经次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）催化，阻止次黄嘌呤核苷酸被氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。巯嘌呤可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。二、嘌呤拮抗物次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体

巯嘌呤6-Mercaptopurine

化学名：6-嘌呤巯醇一水合物，为黄色结晶性粉末，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。(6-MP)结构改造水溶性好，选择性高水溶性差叶酸：与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏→白细胞生成减少→缓解白血病二氢叶酸还原酶抑制剂：四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成常用药物：甲氨蝶呤、三甲曲沙三、叶酸类抗代谢物甲氨喋呤Methotrexate,MTX化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸性质：

1．甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。

2．在强酸性溶液中不稳定。用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。如果大剂量应用甲氨蝶呤出现毒性反应，应尽快静脉注射甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙，Calciumleucovorin）以降低毒性。口诀抗代谢药有三类，干扰DNA合成。氟尿嘧啶氟代氢，实体肿瘤首选药；阿糖胞苷胞嘧啶，治疗急性白血病；巯嘌呤中含巯基，硝酸银生白色盐；甲氨蝶呤抗叶酸，亚叶酸钙来解救。2.抗肿瘤抗生素（一）多肽类

博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。

放线菌素D

Dactinomycin1.结构特点——含有吩噁嗪结构和两个多肽链2.作用机制

直接作用于DNA，与DNA结合能力强，通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成3.临床用途用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜上皮癌等（二）蒽醌类

阿霉素（多柔比星）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗,也有心脏毒性。蒽醌类：多柔比星，柔红霉素，表柔比星等基本结构多柔比星：R1=R3=—OHR2=—H柔红霉素：R1=R2=—HR3=—OH表柔比星：R1=R2=—OHR3=—H

多柔比星

Doxorubicin蒽醌环和糖基，易溶于水，是酸碱两性物——阿霉素——天然抗肿瘤药物作用机制：

结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。这种嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNA的裂解临床用途：

主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用米托蒽醌Mitoxantrone1.结构特点

含有蒽醌环、1,4-苯二酚的结构，是全合成的蒽醌类抗肿瘤药1,4-二羟基-5,8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮2.性质固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解3.临床用途

用于治疗晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴癌和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。口诀抗肿瘤类抗生素，多肽蒽醌两大类。放线菌素和博来，含有酰胺是多肽；丝裂霉素多温柔，含有蒽醌的结构。3.抗肿瘤植物药有效成分

从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。（四）紫杉醇Paclitaxel（一）紫杉醇类红豆杉→紫杉醇1.结构特点具有紫杉烷骨架的二萜类化合物2.使用缺陷（1）水溶性差，难制成制剂，生物利用度低（2）含量低，来源受到限制（二）喜树碱和羟基喜树碱

是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。喜树

羟喜树碱Hydroxycamptothecin10-羟基喜树碱——五环稠合形成内酯生物碱，天然的抗肿瘤生物碱1.性质（1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光（2）分子中两个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐2.临床用途

用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗，毒性小于喜树碱3.结构衍生物伊立替康Irinotecan,CPT-11

分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了药物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。拓扑替康Topotecan

分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。4.作用机制

喜树碱类药物是TopoⅠ抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。

长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NRB)。

与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止肿瘤细胞分裂繁殖。（三）长春碱(Vinblastine,VLB)和长春新碱——天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛。夹竹桃科植物长春花

（四）鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其衍生物

鬼臼毒素是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-26)用于临床。鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）鬼臼毒素：OH依托泊苷:R1替尼泊苷:口诀紫衫长春喜树碱，鬼臼毒素植物药。4.生物烷化剂

药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡．

属于细胞毒类药物.缺点属于细胞毒类药物，选择性不高，具有严重的毒副作用，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发BioalkylatingAgents

药物的分类与特点一．氮芥类二.亚乙基亚胺类三.甲磺酸酯及多元醇类四.亚硝基脲类五.金属铂配合物一、氮芥类结构通式载体部分烷化剂部分双--氯乙胺R=脂烃基，脂肪氮芥；R=芳烃基，芳香氮芥。β-氯乙胺类

链接拓展氮芥类药物的起源氮芥类药物源于芥子气（硫芥，二氯二乙硫醚）。芥子气为无色或淡黄色油状液体，具有大蒜或芥末的气味，性质稳定。第一次世界大战期间芥子气被德国作为军用毒气使用，后来发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的毒性太大，不可能作为药物使用，后来对其结构进行改造得到了氮芥类抗肿瘤药物。脂肪氮芥

脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的环状中间体－乙撑亚胺离子，成为强的亲电试剂，进攻生物大分子中富含电子的亲核中心。

脂肪氮芥的烷基化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。对肿瘤细胞杀伤能力大，抗瘤谱广，但是选择性很差，毒性也较大。芳香氮芥芳香氮芥由于芳环的引入使氮原子的孤对电子与苯环产生共轭作用，减弱了氮原子碱性，降低其亲核性，作用机制是失去氯原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。其烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂的浓度。典型药物N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）盐酸氮芥:Chlormethine盐酸氮芥的性质理化性质：易溶于水和乙醇,有腐蚀性；临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性差，毒性很大。稳定性：PH>7(注射剂水剂PH3.0-5.0)衍生物：载体为苯环和芳香氨基酸美法仑(溶肉瘤素)

提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效Melphalan

氮甲(Formylmerphalan)(+/-)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸环磷酰胺Cyclophosphamide化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。环磷酰胺的性质理化性质：含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定。临床用途：抗瘤谱较广，毒性较小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关；环磷酰胺的作用环磷酰胺毒性比其他氮芥类小A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性。B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小二、亚乙基亚胺类设计依据:

在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团，以降低毒性。替派(Tepa):临床用于治疗白血病。塞替派(Thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药。三.甲磺酸酯及多元醇类例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran），化学名为

1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。白消安Busulfan——分子中含有磺酸酯基

本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃白消安的稳定性NaOH-H2O

本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡作用机理:临床用途:

主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道反应及骨髓抑制白消安

Busulfan甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应四、亚硝基脲类用于临床的例如：卡莫司汀，洛莫司汀(环己亚硝脲)，司莫司汀(甲环亚硝脲)，尼莫司汀等。具有β-氯乙基亚硝基脲结构典型药物卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲临床用途:

结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制作用机理:

由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用洛莫司汀Lomustine疗效不如卡莫