肿瘤生物学课件1

第七章肿瘤

肿瘤（tumor,neoplasm）是一种常见病和多发病，有良恶性之分。恶性肿瘤

危害极大，往往可导致患者死亡。根据最近报导，全世界每年有1000万人得癌

症，700万人死亡，临床统计我国目前每年约136万人死于癌症，而以胃癌、肝

癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、鼻咽癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤等最为

常见。我国的肿瘤防治研究近廿年来取得了可喜成果，特别是在肿瘤的普查和早

期发现方面（如子宫颈癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等）已走在国际前列。中西结

合，新抗癌药不断发明，肿瘤化学治疗，介入治疗，已从姑息性疗效向根治过渡,

免疫治疗，基因治疗已初试锋芒，种种可喜的进展激励着人们征服癌症的信心和

决心。

由于肿瘤性病变的形态结构极为多样化，观察和研究这些变化，一方面可了

解不同肿瘤的生物学行为；另一方面对肿瘤的病理诊断，临床治疗及判断预后均

有极为重要的意义。因此，肿瘤病理学在病理学中占有特殊的地位。

第一节概述

一、肿瘤的概念

肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织的细胞，在基因水

平上失去了对其生长的正常调控，引起细胞异常增生而形成的新生物

（neoplasm）,这种新生物，常表现为局部肿块。

机体在各种致瘤因子的长期协同作用下，某部易感细胞群逐渐发生过度而异

常的增生，这种增生是持续的，且与机体不相协调，这种增生不仅是细胞数目的

增多，而且在形态结构、功能、代谢、生长行为、抗原特性等方面异于正常细胞

而发生了质的改变。

肿瘤细胞是由正常细胞获得新的生物学遗传特性转变而来的，伴有分化和调

控障碍及细胞生物学遗传特性的改变，主为细胞内遗传物质（DNA）在分子结

构（遗传密码）上的改变。从而肿瘤细胞丧失了正常细胞分化成熟的特征，获得

了持续生长的能力。

正确认识和区别肿瘤性和非肿瘤性增生在临床病理工作中十分重要，是正确

诊断和治疗肿瘤的依据。

1.肿瘤与炎症，修复性增生的区别慢性炎症时，局部组织有增生，如慢

性鼻炎时的鼻息肉，慢性子宫颈炎的子宫颈息肉，慢性淋巴结炎的淋巴组织增生

以及结核、梅毒等疾病形成的炎性肉芽肿。这些组织增生的原因是对慢性炎性刺

激的反应，一旦刺激停止，增生性反应便不再无止境地发展下去，炎症性增生是

机体一种具有防御意义的反应。

伴同炎症或其它损伤后的修复性增生显然对机体恢复完整性，适应机体的需

要具有重要意义，而且随着功能需要的完成而停止增生。因为当增生细胞与周围

细胞相接触时，就会停止细胞分裂、增殖，即细胞增生的接触抑制。有时在瘢痕

处的结缔组织可能生长过多而超过了功能需要形成瘢痕疙瘩，但毕竟是有限度

的，达到一定程度就不再生长。而肿瘤性增生的瘤细胞失去接触抑制，尽管细胞

彼此接触，仍然持续性增生。

2.肿瘤与内分泌紊乱引起的增生区别内分泌紊乱所引起的增生，通常发

生在直接受其调节的靶器官，如子宫内膜增殖症，乳腺小叶增生症，前列腺增生

症，以及某些甲状腺肿（如结节性甲状腺肿、甲状腺机能亢进时的甲状腺弥漫性

增生）。所有这些增生与肿瘤的区别在于前者的细胞增生在数量上与时间上均有

一定限度，且无质的改变，一旦内分泌紊乱得以纠正，靶组织细胞就不再继续增

生，还可在一定程度上消退。

虽然在上述增生性疾病的基础上，也可发生肿瘤，但肿瘤与增生性疾病之间

是有本质区别的。

二、肿瘤的分类和命名

人类几乎所有组织都可发生肿瘤，根据组织发生（histogenesis）将肿瘤分为

五大类，即上皮性肿瘤、间叶组织肿瘤、淋巴造血组织肿瘤、神经组织肿瘤、及

其他肿瘤（包括来自黑色素细胞、胎盘组织、性索和原始生殖细胞的肿瘤以及畸

胎瘤）。每一大类按照肿瘤的分化成熟程度及对机体影响的不同又可分为良性和

恶性两大类（各组织来源的主要肿瘤将在后面章节予以介绍）。

一般习惯上所谓的“癌症”（cancer）是泛指所有的恶性肿瘤，包括癌、肉

瘤和其他特殊命名的恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌(cancinoma)。

来源于间叶组织的恶性肿瘤称为肉瘤(sarcoma)(,一个肿瘤内兼有癌和肉瘤两种

成分者，称为癌肉瘤(carcinosarcoma)。介于良性与恶性之间的一类肿瘤称为交

界性肿瘤(borderlinetumor)o胚胎幼稚组织来源的肿瘤称为母细胞瘤

(-blastoma),其中大多数为恶性。有些恶性肿瘤冠以人名，如尤文肉瘤(Ewing's

sarcoma)；或按肿瘤细胞的形态命名，如透明细胞肉瘤(clearcellsarcoma)；而

白血病(leukemia)、精原细胞瘤(seminoma)等虽称为“病”和“瘤”，实际上

都为恶性肿瘤。

三、肿瘤的实质和间质

无论是良性还是恶性肿瘤都是由实质和间质共同构成。肿瘤的实质

(parenchyma)就是肿瘤细胞，是肿瘤的主要构成成分，决定着肿瘤性质、组织

来源、命名及分类的主要依据，具有特异性。而间质Gtroma)是指血管，淋巴管、

纤维组织等，起着支持和营养肿瘤细胞的作用，属肿瘤的非特殊部分。肿瘤间质

内可见不同程度的淋巴细胞浸润，这些细胞多为T淋巴细胞，反映着机体的免

疫状况。往往肿瘤间质中淋巴细胞浸润显著者预后较好，患者存活时间较长。在

实质和间质的分布上癌与肉瘤不同，癌形成巢状结构与间质分界清楚，而肉瘤细

胞弥漫分布与间质分界不清。

四、肿瘤的代谢

肿瘤代谢(metabolismoftumor)旺盛，肿瘤的蛋白质合成及分解均增强，

但合成代谢超过分解代谢。在肿瘤细胞中DNA和RNA聚合酶活性增高,DNA、

RNA的含量高于正常组织。糖代谢过程中，肿瘤主要以无氧酵解获取能量，糖

酵解的中间产物用于肿瘤组织所需的蛋白质、核酸的合成。而肿瘤组织酶的改

变是复杂的，恶性肿瘤的酶变化主要表现在特殊功能酶的丧失及异常酶的增加,

如前列腺癌对酸性磷酸酶增高，骨肉瘤、肝癌时碱性磷酸酶升高。

第二节肿瘤的异型性

肿瘤的异型性(Atypia)肿瘤组织的组织结构和细胞形态与其起源的正常组

织(母组织)之间存在着不同程度的差异，这种差异称为肿瘤的异型性。产生差

别的原因是瘤细胞分化不成熟的结果，故异型性就是瘤细胞分化成熟度在形态上

的表现。

分化（differentiation）原为胚胎学、细胞学的术语，指原始幼稚细胞在个体发

育过程中，向不同方向演变而渐趋成熟的过程。通过分化，胚胎期多能性细胞在

代谢、机能和形态结构上出现特殊化分工，形成多种多样的成熟组织。在病理学

中，分化系指肿瘤细胞趋向成熟的过程。一般癌细胞或多或少的具有其来源组织

又称母组织的形态结构特点。如上皮性肿瘤具有上皮组织密集排列或集团的特

征，间叶组织肿瘤具有弥散排列特征。但从同一组织发生的肿瘤细胞分化程度差

别可以很大，表现为异型性与瘤细胞的分化程度有相“拮抗”的关系。肿瘤细胞

分化程度高，表示其形态机能与起源的正常组织越近似，异型性就越小，临床上

表现为良性，称为良性肿瘤。反之，瘤细胞分化程熟度越低与起源的正常组织差

别越大，异型性就大，临床表现为恶性，称恶性肿瘤。在病理学上，常以异型性

作为区别良、恶性肿瘤的形态学依据。

一、肿瘤组织结构的异型性

良性肿瘤的组织结构异型性不明显，一般都与其来源组织很相似，仅表现于

排列较不规则。因此从这些瘤组织的结构较易判断其组织来源。如平滑肌瘤的瘤

细胞与正常的平滑肌细胞相似，只是呈编织状排列与正常平滑肌的平行排列有所

不同，如肝腺瘤与正常肝组织结构相似，但缺乏正常肝小叶的放射状结构，缺乏

汇管区的细胆管。

恶性肿瘤的异型性明显，失去正常层次，排列紊乱，极向消失，与其来源组

织差别很大，有时甚至毫无相似之处。因此，从某些异型性极高的恶性肿瘤的组

织结构来判断其组织来源有时较困难。如在鳞状细胞癌中，癌细胞不按正常的层

次排列，增生的细胞形成不整齐的，大小不一致的癌巢（图7-2-1）；在腺癌，癌细

胞形成各种各样的，形态奇异的腺样结构，腺体背靠背、共壁，排列紧密，细胞

层次增多，有时腺腔不明显出现筛状，甚至实体状癌巢，癌细胞及其核的轴心丧

失了正常的极向（polarity）（图7-2-2）。由纤维组织发生的纤维肉瘤，瘤细胞丰

富，排列紊乱，间质胶原纤维很少，与正常纤维组织结构差别极大。

二、肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤不仅组织结构异型性小，细胞形态异型性也小，良性瘤细胞形态也

与其来源组织细胞相似。如脂肪瘤的瘤细胞与正常脂肪细胞极其相似。一般良性

肿瘤单从细胞形态与其来源组织细胞有时难以区分，就是说良性瘤一般不能从细

胞异型性来诊断，只能靠其组织结构异型性或有无包膜来确诊，如纤维瘤、脂肪

瘤。

恶性瘤细胞异型性高主要表现有以下特点：

1.瘤细胞多形性（polymorphism）瘤细胞表现为形态大小不一致，一般而

言瘤细胞的体积比正常细胞为大，而且大小不等，有时可出现瘤巨细胞。细胞浆

偏碱性。但分化差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小，较圆而且大小也较一致。瘤

细胞的异型性突出表现是核的变化。核大小不一致，形状不规则，可见奇异核或

怪核；核大，核与胞浆之比值增大；核内染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，有边

集核膜的倾向，核膜增厚，有时可见核呈泡沫状；核数目增多出现双核和多核；

核仁明显，数目可增多。（图7-2-3）

2.瘤细胞增生活跃性（proliferativevigorousness）瘤细胞的数量比正常增

多，而且排列紧密。核分裂像增多，核分裂像（有丝分裂）是细胞分裂繁殖的重

要方式，核分裂像增多，可反映肿瘤增生的活跃程度；属正常范畴的核分裂像以

前期最常见，中期次之，后期较少，未期更少。病理性或不典型的核分裂像表现

为多极（三极、四极、五极）、不对称性和顿挫性等（图7-2-4）。核分裂像对诊

断肿瘤是否为恶性时有重要价值。病理性核分裂像在良性肿瘤或非肿瘤性增生中

几乎见不到，只有在恶性肿瘤时出现。如软组织平滑肌瘤虽然也可偶尔出现核分

裂像，但决不出现病理性核分裂。如见有病理性核分裂像则常为平滑肌肉瘤。

但值得注意的是，核分裂像计算并不能作为区别良、恶性的唯一标准。如过

去以核分裂计数单项指标可作为诊断子宫平滑肌肉瘤的依据，即核分裂像210

个/10HPF时，就可诊断肉瘤，不论有无细胞异型性和浸润；核分裂像在5-9个/

个/10HPF,可能为交界性或恶性；而核分裂像在W4个/10HPF则均为良性。但

近来研究表明，有些特殊类型平滑肌瘤如核分裂像可达15个/10HPF,而没有恶

性肿瘤的其他临床和病理学特征，经长期就诊证明是良性经过，称之为核分裂活

跃的子宫平滑肌瘤。所以必须结合瘤细胞坏死，细胞学异型性等综合评价其良、

恶性。

3.瘤巨细胞的出现，瘤巨细胞有单核和多核两种，单核腐巨细胞意味着异

型性明显，是多倍染色体图型的表现，多核者是核已完成分裂胞浆连在一起，可

能是无丝分裂的结果。

间变(anaplasia)：一词在希腊文中原义是“退行发育”，似乎是从已分化成

熟的组织退分化到原始幼稚状态(去分化undifferentiation),重新获得其胚胎期

旺盛的生长繁殖能力。在病理学上“间变”的经典概念是指恶性肿瘤的形态特点，

表示瘤细胞分化非常不良，与其来源的组织变异很大，表现出显著的异型性，幼

稚性和生长活跃性。分化与间变好像是呈负相关，分化程度越高者，其间变越轻,

分化越低者，其间变则越明显。但间变不能简单地说成是分化阶段上的未成熟。

间变应被理解为幼稚细胞在分化成熟过程中，越出了正常的轨道，误入歧途，发

生了质的变化。间变是一种异常的分化，是由于瘤细胞核内，DNA的遗传密码

发生了差错，或由其调控基因所支配的细胞代谢过程的调控失常，累积加重，乃

表现出形态结构上的一系列异型性伴有不同程度的幼稚性、生长活跃性。

“间变”这一术语在病理学传统地用于指恶性肿瘤的形成特征，但近年因国

内外有人借它用于癌前期病变中，这就是造成了间变一词的双重含义，既指恶性、

又表示未达到恶性，处于癌前状态，因此自相矛盾，造成概念上的很大混乱。临

床医师对诊断报告中出现的“间变”一词更为费解。为了避免这种混淆，己回避

了“间变”一词。在简述恶性瘤细胞分化不良时，称之为“异型性”或“不典型

性，，，，，异型性”与“不典型性”两词可通用，但“不典型增生”习惯上用于指癌

前病变的形态特征。

第三节肿瘤生物学

一、肿瘤细胞生长动力学

各种肿瘤的生长速度有很大差别，主要与瘤细胞的分化成熟有关。一般良

性瘤分化成熟较高，生长缓慢。病程常达数年至数十年之久，恶性瘤分化成熟较

低，生长较快，往往在几个月就可长成相当大的肿块。生长缓慢的良性瘤，如生

长突然加快，要考虑有恶变可能。我们要知道肿瘤的生长速度往往并非直线性、

均衡地发展，而可时快时慢，波浪、螺旋式的加速发展，有时还可间歇性、甚至

长期较静止，在同一肿瘤内的不同部位，生长速度亦常不全相同。有些肿瘤可停

止生长或自行消退，良性肿瘤并不少见，如更年期后的子宫平滑肌瘤、皮样囊肿、

钙化上皮瘤、血管瘤、脂肪瘤等，恶性肿瘤在罕见情况下亦可“自发缓解”乃至

“自发消退”如黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾癌、绒毛膜上皮癌。这可能是恶性

肿瘤进入长时间的休眠期并与机体免疫机制的作用有关。一般认为肿瘤的生长速

度与以下几个因素有关：

（一）肿瘤细胞倍增时间（doublingtime）是指肿瘤细胞的数量增加一倍

所需要的时间。实验发现，多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞（24-48

小时）更短，而是与正常细胞相似或比正常细胞更长。如在临床诊断的肺癌、结

肠癌的平均倍增时间大约为2-3个月。某些涎腺肿瘤可超过1年，而有些儿童的

癌症却不到一个月。实际上多数肿瘤的整个细胞周期时间要等于或超过相应的正

常细胞，因此，恶性肿瘤的生长速度快并不是由于其细胞倍增时间缩短造成的。

（二）生长分数（growthfraction）是指处于增殖阶段（S+G2期）瘤细胞在

肿瘤细胞总数中所占的比例。生长分数越大，肿瘤增生越快。研究证实，在肿瘤

生长早期，绝大多数的转化细胞处于增殖状态，随着肿瘤的持续生长，不断有瘤

细胞发生分化。越来越多的细胞离开增生阶段退回到Go期，恶性肿瘤中多数细

胞存在于Go期或G1期。这样即便是生长迅速的肿瘤，其生长分数大约也只占

20%左右。

（三）瘤细胞生成与丢失肿瘤的生长速度还取决于细胞生成超过细胞丢

失的量。那些生长分数相对较高的肿瘤，由于生成细胞大大超出丢失的细胞，其

生长速度高于那些分数低的肿瘤。一些白血病、淋巴瘤、肺小细胞癌，具有相对

高的生长分数，病程进展就很快。而结肠癌和乳腺癌，生长分数低，细胞生成超

过细胞丢失仅为10%,所以它们的生长速度慢。

肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要意义。目前几乎所有的抗

癌药物均作用于增殖阶段的细胞，对于高生长分数的淋巴瘤来说，化学治疗特别

敏感，可被化疗缓解甚至可以治愈，反之，对于低生长分数的结肠癌来说，对化

学治疗不够敏感。临床上治疗这些低生长分数的肿瘤，是先用放射或手术治疗将

肿瘤缩小或去除，让残存的瘤细胞从Go期进入到增殖期后而变得对药物治疗敏

感，可取得较好疗效。

二、肿瘤血管形成

肿瘤血管形成(tumorangiogenesis)肿瘤的生长与扩散离不开血管的形成，

如果没有血管形成，肿瘤只能长到直径约l-2mm,若要进一步扩大则要求瘤细

胞合成血管生成因子，邻近血管的细胞能够快速增殖，因而需要新血管形成，这

充分反映了肿瘤血管形成对肿瘤的生长、浸润和转移的必要性。

在肿瘤发生、发展各阶段均有血管形成。瘤细胞来源的生长因子，如血小板

源性生长因子(PDGF)、成纤维生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF),

转化生长因子a(TGFa)、肿瘤坏死因子(TNFa)等，尤其是FGF和VEGF通过

分泌途径刺激局部内皮细胞增殖形成血管芽，并向分泌这些生长因子的肿瘤部位

生长，在恶性肿瘤侵入和增殖阶段需要的蛋白酶降解细胞外基质，从而改变了细

胞和细胞外基质的联系及定向的趋化刺激，促进血管芽向肿瘤生长。

在肿瘤细胞或缺氧状态下的正常细胞对上述几种生长因子表达明显升高，血

供不足产生缺氧状态可促进血管生成，瘤细胞离毛细血管越远，就越缺氧，引起

P"活化阻止细胞增殖，导致细胞凋亡。正常细胞和瘤细胞可通过增加局部血供

克服这种不利因素。由于低氧能激活一系列丝/苏氨酸蛋白酶、激活激酶，刺激

缺氧诱导因子(HIF)调控特异基因的转录；而VEGF基因的启动区是HIF结合

区，VEGF和FGF协同作用，通过其受体与相应的靶细胞(血管内皮细胞)结

合，增加内皮细胞的迁移，促进血管内皮细胞分裂、增殖和血管出芽生长，诱导

蛋白溶解酶包括丝氨酸激酶和基质金属蛋白酶(MMP)的生成，并诱导整合素

(integrin),血管细胞粘附分子(VCAM)等的分泌(图7-3-1)。这些均有利于

毛细血管芽侵入细胞外基质，为肿瘤的生长提供了营养，并为肿瘤的转移创造了

条件。

近来发现瘤细胞不但产生血管生成因子，而且产生抑制血管生成因子。如：

血管抑素(angiostatin)＞内皮抑素(endostatin)＞脉管抑素(vasculostatin)和血

小板反应蛋白(thrombospondin)。P"可活化血小板反应蛋白基因，从而有助于

阻断血管生成。血管抑素和内皮抑素分别是纤溶酶和X、VW型胶原的蛋白酶水解

产物，它们可能是通过结合到内皮细胞增殖所必需的生长因子受体上而发挥阻抑

作用，正常细胞中血管生成抑制因子和活化因子的平衡倾向于抑制作用，而在瘤

细胞中则转向有利于血管生成。

血管生成对肿瘤的生长和扩散具有重要作用，人们现正关注血管生成抑制剂

应用于临床治疗肿瘤的可能性。有实验证实提高内皮抑素在组织中的浓度，可治

疗小鼠较大的肿瘤。另外可通过对促血管的生长因子的多价螯合来阻断内皮细胞

增殖，用抗整合素抗体干扰内皮浸润；用基质金属蛋白抑制剂(TIMP)破坏内

皮和肿瘤细胞浸润。已在动物实验中获得成功。现已开始进行临床研究。

三、肿瘤的演进和异质性

恶性肿瘤经一定时间生长后，具有侵袭和转移的恶性潜能，这一现象为之

肿瘤的演进(tumorprogression)。如结肠癌的发生、发展，从增生、良性肿瘤、

粘膜内癌，最终发展为浸润性癌，并发生转移。显示肿瘤在增长的过程中恶性程

度逐渐增高，表现出生长快速、浸润和远处转移的能力加强。肿瘤演进与肿瘤内

更具有恶性潜能的细胞亚型的不断出现有关。所构成恶性肿瘤的不同的细胞亚型

具有不同的生物学表型(如生长率、浸润转移能力、核型、激素反应性和对抗肿

瘤药物的敏感性等)，这种现象称为肿瘤的异质性。(heterogeneity)。多数恶性肿

瘤虽然是单克隆起源，但发展到引起临床表现的时候，肿瘤的细胞成分具有明显

的异质性。肿瘤的演进和肿瘤的异质性最可能是由多发性突变引起，这种突变独

立地存在不同的细胞内，逐渐产生了各具特性的亚克隆。

引起原始转化细胞出现异质性的基因突变的原因尚不完全清楚，而转化细胞

遗传不稳定是由P"基因的缺失，遗传性或获得性DNA修复基因的突变产生的。

在肿瘤细胞克隆与扩增过程中，这些因素及其他未知因素，使得肿瘤细胞具有高

度随机、自发性突变的倾向。有些突变是致死性的，有些突变是非致死性的；存

活的亚克隆得到扩增，而这些增生的亚克隆又受到免疫性和非免疫性因素的选

择。如高抗原性的肿瘤细胞被宿主的防御系统识别和消灭，低抗原性的克隆逃避

宿主的防御系统而得以生存；那些需要高水平生长因子的刺激的肿瘤细胞死亡，

而只要低水平生长因子刺激的肿瘤细胞生存下来。由于多数中晚期恶性肿瘤是那

些含有多量善于生存、生长、浸润和转移的亚克隆的肿瘤细胞，肿瘤生长旺盛，

治疗困难。因此在确定诊断后，肿瘤常表现为进展显著加快。但实际上，在临床

症状明显之前，甚至在潜伏期，许多肿瘤细胞已呈几何级数不断生长，异质性繁

殖早已开始了。

在恶性肿瘤的治疗研究中，有一个令人困惑的问题，那就是为什么同一分期、

同一病理类型，采用同一治疗方案的肿瘤病人，其效果即生存期有明显的不同。

这可能与同类型恶性肿瘤的异质性有关。具体表现在同一类肿瘤的细胞分子生物

学改变上。把肿瘤的异质性，概念引入到恶性肿瘤的分期与治疗，实际上是重视

肿瘤生物学变化对治疗决策的影响。

四、肿瘤的生长方式

(一)膨胀性生长(expansivegrowth)

为良性肿瘤的一种生长方式。瘤细胞增生为团块，呈球形或结节状，瘤细胞

不侵入邻近组织只是将周围组织挤压，推开而逐渐增大，有如气球吹气膨大。瘤

块周围的组织因长期受压而发生萎缩，结缔组织增生形成肿瘤包膜(capsule),

瘤块与正常组织间的界限分明，通常可将肿瘤从器官组织内完整地剥出。如皮肤

的脂肪瘤，神经鞘瘤手术时，可完整地从皮下组织内剥出，术后一般不复发。

(二)浸润性生长(invasivegrowth)

大多数恶性肿瘤的生长方式。恶性瘤细胞不断分裂繁殖，侵入周围组织间隙、

淋巴管和毛细血管内，好像树根长入泥土一样蔓延生长，破坏其周围的正常组织,

故又称浸润破坏性生长。这样生长的肿瘤与周围组织紧密相连，肿瘤与正常组织

没有明显的界限，也没有包膜，手术不易切除干净，似树根不易拔干净，术后容

易复发。临床上这种肿瘤不活动，生长迅速。外科切除这种肿瘤，切除范围要大,

术后还需用其它抗肿瘤治疗，即使如此，有时还会复发。

(三)外生性生长(exogenousgrowth)

发生在体表，体腔表面或自然管道(如消化道、泌尿生殖道)表面的肿瘤，

常向表面生长、突起形成乳头状、息肉状、蕈状或菜花状肿物，这种生长方式称

为外生性生长。良恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，

其基底部往往也呈浸润性生长，由于恶性肿瘤生长迅速，血液供应不足，这种外

生性肿瘤容易发生坏死脱落而形成高低不平，边缘隆起的癌性溃疡。

另外，内生性生长(entophyticgrowth)或称内翻性生长(invertedgrowth)

指由上皮增生所形成的乳头，不是向外生长，而是反转向粘膜下结缔组织内部生

长。如鼻腔，膀胱等处乳头状瘤向粘膜下伸出分支，向组织内呈乳头性生长，形

成表面为光滑的结节状肿块，突起于粘膜面，此瘤有易于再发的特点。

五、肿瘤的扩散

肿瘤的扩散(spreadoftumor)呈浸润生长的恶性肿瘤，不仅可在原发部位

继续生长，而且还可通过多种途径扩散到身体其他部位。

(-)直接蔓延

恶性肿瘤通过其浸润生长方式，由原发部位沿着组织间隙、淋巴管、小血管

或神经衣侵入并破坏周围正常组织或器官内蔓延生长，为之直接蔓延(direct

spread)o如晚期乳腺癌可直接穿过胸肌和胸壁浸入胸腔，甚至到达肺脏。晚期

宫颈癌可直接蔓延到其前面的膀胱和后面的直肠。

(二)转移

指恶性转移(metastasis)肿瘤细胞从原发部位浸入淋巴管、血管或体腔

内，被带到远隔部位继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称转移。

所形成的肿瘤称为继发瘤(secondarytumor)或转移瘤(metastatictumor)。

转移与直接蔓延是有区别的。直接蔓延的范围有时可很广泛，而且既深又远，

以致难以根治；转移有时距离很近，范围也小，可被根治。两者的区别不在于扩

散的远近或范围的大小，而在于扩散的瘤细胞是否与原发瘤保持连续性。如胃癌

的肝累及可经门静脉转移而来，也可直接蔓延，虽然为继发性，但后者不能称为

转移。

1.淋巴道转移(lymphaticmetastasis)指恶性肿瘤细胞浸入淋巴管后，随

淋巴液运行到达淋巴结并形成转移灶的过程。淋巴道转移一般发生较早，由于淋

巴管无完整的基底膜，有利于癌细胞穿破，癌细胞穿破淋巴管壁大约需要24小

时。癌细胞沿淋巴输入管进入局部淋巴结的被膜下窦(边缘窦)和中间窦的交界

处。在此停留并附着于窦内皮细胞上开始分裂增殖，形成小转移灶。以后转移灶

逐渐扩大，蔓延到部分或整个淋巴结。使淋巴结的正常结构部分或全部破坏，被

肿瘤组织所取代。肿瘤细胞脱落后又可经输出淋巴管到达远处淋巴结继续生长形

成转移灶。在边缘窦的癌细胞可直接穿破淋巴结的被膜扩散到结外组织内继续生

长，有时并穿破血管。在转移过程中，最初受累的淋巴结距原发灶最近，故称为

局部淋巴结转移。以后癌细胞可累及相连续的远处淋巴结，则称远处淋巴结转移。

最终癌细胞经大的淋巴管(主为胸导管)进入血液。

(1)常见的体表淋巴结转移①颈淋巴结转移口腔、舌、咽部和甲状腺

等部位的癌，为最早出现的症状。据统计50%的鼻咽部的癌，30%舌根部的癌，

33%扁挑体的癌，23%甲状腺的癌，都可出现颈淋巴结转移。但有3%-4%的颈部

淋巴结转移病灶，因原发瘤太小，难以查出原发肿瘤的部位。一般而言，上颈部

位转移灶主要来自头颈部，以鼻咽癌，甲状腺癌多见；下颈部转移灶主要来自锁

骨下部位，以食道癌、肺癌、胃癌多见。原发于头颈部者，主要向同侧上颈部淋

巴结转移；原发于锁骨下者，主要向左侧下颈部淋巴结转移。如胃癌有时可经胸

导管转移到左锁骨上淋巴结。②锁骨下淋巴结转移以肺癌占大多数，早期肺癌

就可出现，但淋巴结肿大不明显，形成隐性转移灶。不易触之。少数乳腺癌也可

能转移到锁骨下淋巴结，此外，胃、卵巢、前列腺、膀胱等处的癌也可转移到锁

骨下淋巴结。③腋窝淋巴结转移多见于乳腺癌。④腹股沟淋巴结转移多见于

阴茎癌、偶见肠癌。

（2）受累淋巴结的病理变化肉眼受累淋巴结常肿大，质地变硬，触及

活动差或不活动。切面灰白或灰白（转移灶）与灰红色（残留淋巴组织）镶嵌，

有时几个淋巴结相互粘连形成团块。镜下淋巴结的正常结构部分或全部破坏，

代之以与原发瘤相似的癌组织。

值得注意的是局部淋巴结肿大并非都是由癌转移所致。有时局部淋巴结肿大

是因对肿瘤的刺激出现的一种反应性增生。局部淋巴结反应性增生的组织学变化

包括：①窦组织细胞增生及窦内皮细胞增生；②淋巴滤泡增生，生发中心扩大；

③皮质和副皮质区细胞增生并最后扩展到髓质；④浆细胞增多。

2.血道转移（hematogenousmetastasis）是指瘤细胞经血道运行到身体其

他部位继续生长形成转移瘤的过程。血道转移是肉瘤常见的转移途径，但有的癌

也常通过这一途径转移。如肺癌、肾癌、前列腺癌和甲状腺癌易出现血道转移。

大多数瘤细胞是通过淋巴道进入血道的，但有时肿瘤细胞也可直接穿破小静脉壁

进入血道，如绒毛膜癌经血道转移到肺、肛门、外阴、脑、肝及骨等，淋巴转移

极为少见。

（1）血道转移的常见途径①肺静脉系统肺部的肿瘤，脱落的瘤细胞经

肺静脉进入左心到达大循环，可在肝、骨、脑、肾上腺等处形成转移瘤。②肝静

脉系统肝脏肿瘤，脱落的瘤细胞经肝静脉进入右心到达肺，首先在肺内形成转

移灶。③门静脉系统消化道肿瘤，脱落的瘤细胞经门静脉到达肝脏在此处形成

转移灶，并经肝静脉到肺，在肺内形成转移灶。④腔静脉系统肾、骨或甲状腺

的肿瘤，脱落的瘤细胞进入右心到达肺，首先在肺部形成转移灶。⑤椎静脉系统

侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞可通过吻合支进入脊椎静脉丛(Batson丛)。如

前列腺癌转移到脊椎，进而转移到脑，可不伴肺转移。

血道转移可见许多器官，但最常见有是肺，其次是肝。故临床上判断有无血

道转移，以确定患者的临床分期及治疗方案时，肺的X光检查和肝脏B超检查是

非常重要的。

(2)血道转移瘤的形态特征：常为多个，散在分布，边界清楚，位于器官

表面的小结节状病灶(图7-3-3)。瘤结节中央常因出血坏死而下陷，形成所谓

的“癌脐”。镜下见具有与原发瘤相似的形态特点。以致可从转移瘤较准确地估

计原发瘤的性质和部位。但有时要区别转移瘤或原发瘤是有困难的，因为原发瘤

很小或是隐匿性恶性，肿瘤发生了转移，转移瘤形成了恶性肿瘤的第一特征，在

这种情况下，可根据器官有多个恶性结节来判断其为转移瘤。

3.种植性转移(implantationmetastasis)体腔内器官的恶性肿瘤浸润性生

长，穿破浆膜层并脱落散布在体腔表面，瘤细胞继续增殖形成转移瘤称种植性转

移。种植性转移所形成的继发瘤数目较多，体积较小，位于体腔或器官的表面，

并可继续向深部扩散。如胃癌浸润性生长，破坏胃壁的浆膜层后，胃癌细胞脱离

原发部位，撒落到腹腔脏器表面或大网膜，形成广泛的种植性转移。若胃癌细胞

脱落种植到卵巢，在此处继续生长形成具有特征性的转移癌。即克鲁根勃瘤

(krukenbergtumor)。肺癌也可在胸腔形成广泛的种植性转移。脑部的恶性肿瘤,

如小脑髓母细胞瘤(medalloblastoma)亦可经脑脊液转移到脑的其他部位或在脊

髓形成种植性转移。值得注意的是恶性肿瘤细胞可被外科医生的手套或手术刀，

针或缝线机械地种植到患者的皮肤伤口或其他部位，形成转移瘤。因此外科手术

时，必须小心，不要使恶性肿瘤细胞污染伤口等。胸腹膜有癌瘤转移时，常伴有

积液，这是由于浆膜下淋巴管或小静脉受阻或因浆膜受刺激所致。积液可为浆液

性或血性，血性积液相当常见，这是小静脉受破坏的结果。临床上常取积液的离

心沉淀物作为涂片检查，以寻找癌细胞，作为肿瘤的诊断方法之一。

六、肿瘤浸润与转移机制

肿瘤浸润是肿瘤转移的前提，肿瘤的浸润是瘤细胞粘附抑制、酶降解、移动、

基质破坏，突破结缔组织构成的屏障等一系列过程。肿瘤转移步骤为细胞脱离原

发瘤群体，通过侵袭在周围间质中生长，并与局部毛细血管或淋巴管内皮细胞密

切接触并穿透管壁或突入体腔，被转运到达靶组织，再穿透毛细血管或毛细淋巴

管并在基质中不断增生，形成新的继发瘤。这一过程的每一步都受到许多因素的

影响。实验研究证实进入血循环中的瘤细胞在运送过程中大多数都被杀灭，只有

极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小瘤栓在循环中存活下来形成转移，

实际上恶性肿瘤的转移是一个多步骤，多因素参与的极其复杂的过程。现已癌为

例说明其浸润转移机制。

(一)癌的浸润过程

正常上皮组织结构都离不开细胞与细胞之间，细胞与基质之间的相互作用，

并通过细胞粘附分子(CellAdhesionMolecules,CAMs)维持其上皮的极性和完

整性(详见第二章)。癌细胞必须首先脱离细胞之间的粘附，突破基底然后侵入

其间质，最终穿透血管基底膜进入血管，这是一主动过程。

1.癌细胞相互连接的松散、脱离(detachment)上皮钙粘附素(E-cadherin,

E-cd)是同型上皮细胞的重要粘附分子，癌细胞表现此种粘附分子表达下调，从

而降低了细胞相互粘合的能力，并促使癌细胞从原发灶中脱落，侵入周围组织，

上皮钙粘附素通过连环素(Catenin,cat)的蛋白家族(a、0、丫、cat)与细胞

骨架相连形成E-cd/catcomplexe其复合体任何一成分的丢失均可以引起癌细胞

脱离。如实验采用阻抑钙粘附素功能的抗体可促进转移的潜力，而E-cd过表达

时则与其相反，E-cd在乳腺癌、胃癌、结肠癌发生早期阶段的丢失与转移有关,

E-cd也可通过其复合体中连环素某成分功能的失活，引起其细胞骨架的信号转

导APC蛋白的突变，发生癌细胞的侵袭能力。

2.促使与基质成分的粘附(attechment)在细胞与细胞外基质中整合素

(integrin)可能为许多细胞外基质成分(包括FN、LN、胶原蛋白)的受体，

而受体的介导和癌细胞的粘连对浸润和转移是十分重要的，表中列出与癌症发生

有关的几种整合素变化(表7-3T)与配体相结合最初能使多种整合素聚集，从

而增加了细胞与细胞外基质的强度。一些癌细胞含有较多受体并且分布在细胞膜

四周，如乳腺癌、结肠癌中侵袭力加强。LN的受体a3团和a6团在子宫内膜癌细

胞膜和基质膜多处表达明显上调，证实其侵袭和转移和潜能明显增强。

表7-3-1有关的几种整合素与肿瘤相关的改变

整合素配体功能

a2PiLN在非粘附依赖性生长细胞和乳癌中没

有表达

a3piLN在一些转移灶中高表达

a4piV-CAM、FN将细胞固定在绒毛上

a5PiFN血管新生、细胞从绒毛上外侵

a6piLN在膀胱癌、肺癌、结构癌是高表达

avpiMMP2、大部分细胞外血管新生、迁移的黑色素瘤中表达

基质

aLPiICAM免疫应答

3.细胞外基质降解（degradation）癌原发病灶细胞外基质的降解需要蛋

白酶，而且还在癌转移各阶段如消化血管内皮下基底膜，侵入转移位点，也需要

蛋白酶发挥作用。癌细胞分泌两种主要的蛋白酶，一种为重要Zn2+、Ca2+的基质

金属蛋白酶（MMPs）如I型胶原酶（MMP-1）,IV型胶原酶（MMP-2）、基质溶

酶（MMP-3）；另一种为不需要这些离子的酶，为丝氨酸蛋白酶，如尿酸型纤维

蛋白溶酶活化物（urokinase-typeofplasminogenactivator,UPA）这两类酶都是以

酶原形式分泌，并需要其他酶的活化，是一个连续反应过程（图解7-3-3P190蛋

白酶及其受体在转移中的作用）。激活过程也有抑制因子参与，但在癌细胞中它

们的平衡倾向于蛋白溶解的方面改变。

MMPs能消化细胞外基质（ECM）中所有成分，从而除掉浸润转移过程中

的障碍，一些侵袭性恶性肿瘤如肺癌，含有高水平的MMP-2表达。而乳腺原位

癌和结肠腺瘤MMP-2的含量明显比肺癌要低得多。食道癌和胰腺癌主要含有

MMP-kMMP-2、MMP-3与侵袭转移有密切关系。MMPs以酶原形式分泌，被

细胞外丝氨酸蛋白酶、纤溶酶或其他MMP激活。因此纤溶酶可发挥两种功能，

即消化ECM和活化MMP。UPA存在于人类大多数种类肿瘤细胞，多位于细胞

表面，少数位于细胞浆内，其促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分

化、血管形成、细胞迁移、细胞外基质降解等过程。而且UPA还具有非蛋白溶

解的特殊功能，如促进细胞粘附、迁移以及与整合素共同传递信号等。

同时细胞也能分泌基质金属蛋白酶的组织抑制因子(Tissueinhibitorsof

metalloproteinases,TIMP)o基质金属组织抑制剂是一种分泌蛋白、它们在MMPs

的活化和功能性调节中起重要作用。目前已认定四种TIMPs。TIMP-1能抑制所

有活化的胶原酶，TIMP-2能明显抑制MMP-2的活性，并在纤维母细胞中以MMP-2

的前体复合物的形式与其结合，TIMP-4表现出明显的抑制肿瘤侵袭和转移作用。

TIMPs是一类可与多种MMP形成多聚物的广谱抑制蛋白，如癌细胞分泌TIMPs的

基因转染实验动物，由于MMPs活性受到抑制，降低了转移率。目前这些抑制剂

正成为新近发展最快抗癌药物，用于阻断肿瘤转移，消除肿瘤复发，最终达到根

治的目的。

4.肿瘤细胞迁移(migration)在各种蛋白酶破坏癌细胞外基质的同时，

癌细胞必须移动进入基质。基质蛋白溶解过程中所释放的脂类可作为趋化因子吸

引其他的癌细胞到达此区域，同时这些肽类也能结合整合素，阻止细胞粘附在基

质上，从而有利于迁移。但癌细胞的自身运动类似白细胞的阿米巴运动方式。许

多机制尚不清楚，目前已知许多因子可促使癌细胞运动。癌细胞自分泌产生的自

分泌移动因子(autocrinemotilityfactorAMF)如胸腺素因5(tyrosine峰)、肝细

胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF),后者也称分散因子，其受体是由原

癌基因C-met编码的一个酪氨酸激酶。这些移动因素影响癌细胞表面受体的分

布，并调节癌细胞的运动过程中细胞与细胞之间、细胞与基质之间的结合。这种

调节可能是通过改变受体的配体结合密度来协调细胞粘附和其粘附的周期过程。

首先癌细胞受体与周围基质配体的结合，配体与受体结合使调控信号进入细胞

内；随后细胞骨架移动使细胞伪足样伸展运动。另外癌细胞定向移动取决于其内

部功能性微管复合体的完整性，定向移动在癌侵袭过程中可能起主要作用。癌细

胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质结缔组织，在间质中移动，到达

血管壁时，以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。

(二)癌的转移过程一血管扩散及定居

进入血液的癌细胞99%以上会因机械压力、蛋白酶水解及宿主免疫系统的监

控而被破坏，免疫监视在血管外也能发生，它涉及到免疫系统的细胞及癌细胞上

的主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)。实验证实在

缺乏T细胞造成免疫缺陷的小鼠中，注入癌细胞时转移灶的数目并没有增加，

但确有能破坏异常细胞的天然杀伤细胞；另一方面MHC变化在癌细胞中经常发

生，实验表明MHC-I过表达可减轻转移的潜力，临床上来自乳腺、结肠和肾癌

淋巴结转移灶中MHC-I表达明显比其原发部位的癌细胞要低。

癌细胞在循环中与血小板聚集成簇运行，内皮表面的纤维蛋白原可增加血小

板的黏附能力。癌细胞锚定黏附过程受多种因素调节。在血管内皮细胞有选择素

系列黏附分子。血小板一选择素(P-selectin)与内皮聚糖蛋白结合，内皮一选择

素(E-selectin)与癌细胞聚糖蛋白结合，而癌细胞和淋巴细胞上的04d整合素

相互作用，均有利于完成癌细胞聚集体与内皮细胞的黏附锚定。要使癌细胞与内

皮细胞形成牢固的黏附则需要其他黏附分子的调节。其中内皮细胞VCAM与癌

细胞上的a4Pi整合素相互作用才达到完全捕获的目的。

栓塞在远隔部的癌细胞，通过内皮细胞附着，穿过基底膜、侵出血管，这一

过程同样需要癌细胞侵袭细胞外基质过程中粘附分子和蛋白水解蛋白的参与。基

底膜蛋白包括LN、FN和IV型胶原，它们是癌细胞表面相应受体家族的配体，

不同的癌细胞表达不同类型的整合素。骨肉瘤表达a0整合素，而结肠癌表达

。6国整合素。因此靶位点上的基底膜和细胞外基质中的糖蛋白具有“土壤”特异

性。LN受体的不同表达也会影响“土壤”特异性。如来源结肠、肺、乳腺癌这

类受体具有高表达，而非上皮来源的、肉瘤、胶质瘤、并非如此。

癌转移具有器官选择性(organtropism)如胃好发肝和腹膜转移，有时仅有

卵巢转移。前列腺癌，多见骨转移。肺癌易侵入脑。继发性转移多集中于肺、肝、

骨、脑等脏器，较少发生于脾、肾和肌肉，脑肿瘤很少转移到颅外，而心脏和皮

肤转移更少。这种器官的选择性可能与以下机制有关：癌细胞浸出血管时，首先

是附着于内皮，癌细胞表达粘附分子，靶器官的内皮细胞上表达相应的配体时，

癌细胞才能在这一器官发生转移，而某些靶器官可释放胰岛素生长因子1和2

等化学诱导剂，吸引癌细胞转移这一器官；有些靶器官由于有蛋白酶的抑制剂的

存在，阻止癌集落的形成，而不适应癌细胞生长的环境，即种子和土壤学说(seed

andsoiltheory)0

(三)转移的分子遗传学

肿瘤的转移是癌基因与抑癌基因参与调节的复杂过程。通过肿瘤转移相关基

因的过度表达以及一系列产物的参与，对肿瘤转移整个过程进行调控。这涉及到

肿瘤细胞译传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力、产生局部血凝因子

或血管形成的能力、分泌代谢功能以及肿瘤细胞与宿主、肿瘤细胞与间质之间相

互关系的多步骤、多因素参与的过程。

肿瘤转移涉及多个癌基因与抑癌基因的改变，是一相当复杂的过程。实验证

实，并不是所有肿瘤都有转移表型，而且在某一种肿瘤细胞中转移能力也不相同，

现已研究表明至少有10余种癌基因可诱发或促进癌细胞的转移潜能，其中最具

特征的是ras基因，其活化可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。

Thorgeirsson等将激活的或突变的ras癌基因转染给鼠源性纤维母细胞(NIH3T3)

引起大量的转移，说明ras癌基因能增强NIH3T3细胞内在的侵袭性。另可能与

肿瘤转移密切相关的粘附分子CD44,也称为PgPi抗原，由正常的T淋巴细胞表

达在血行扩散中发挥作用。有研究表明CD44能促进循环肿瘤细胞在继发器官定

位，CD44通过与毛细血管静脉内皮细胞的透明质酸酶的结合来完成，为肿瘤转

移促进基因过度表达CD44的结肠癌和其他一些癌转移潜能增加。

nm23(non-metastasis)是由steeg在1988年首先在黑色素瘤细胞系中分离鉴别

的一种与肿瘤转移有关的抑制基因。nm23基因产物，为核甘酸二磷酸激酶

(NDPK),NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞骨架蛋白的活动，参与调节细胞

内微管系统的状态而抑制癌的转移，NDPK参与影响G-蛋白的信号传递，最终

控制细胞增殖和蛋白结合GDP的磷酸化的过程，其表达水平在不同转移能力的

肿瘤细胞中差异很大，除在动物模型是证实了nm23的抗转移作用外，目前还确

认了两种人nngCDNA克隆，即nm23Hl和nm23H2。研究表明，乳腺良性肿瘤和

不伴有淋巴结转移的导管癌nog印等位基因的缺失。高nm23表达的肿瘤多表现

为低肿瘤转移的属性。原发瘤nm23膜抗原蛋白的表达也符合这一规律，而且其

在远处脏器转移瘤灶极少表达nm23膜抗原蛋白。证实了nm23对肿瘤转移所起的

重要抑制作用。

近来发现一类强有力的基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)由TIMP-1和

TIMP-2组成，他们可能参与间质胶原酶的代谢，使其失活-TIMPs表达改变与肿

瘤细胞侵袭及转移活性密切相关，其对肿瘤转移的抑制作用主要表现在侵袭阶

段。最近实验表明，TIMP可具有抑制血管形成的作用，因此TIMP可能成为抑

制肿瘤转移基因活动治疗的较好选择对象。

新近发现KAI-1和Kiss两种候补转移抑制基因，都位于染色体HPll-2»

KAI-1基因抑制人前列腺癌细胞的转移，在正常的前列腺组织中表达，而转移的

前列腺癌则不表达。Kiss-1基因与KAI-1相似的方式在人恶性黑色素瘤中起作用。

但其作用机制尚不清楚，可能与转移关键步骤的调节有关。

据分析，Kiss-1基因产物是G蛋白结合受体的内源性配体，在它的作用下细

胞内钙的浓度明显增加，与此同时，Kiss-1多肽明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性

和侵袭性，并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能。

第四节肿瘤与宿主的关系

一、肿瘤对机体的影响

肿瘤对机体全身与局部的影响取决于肿瘤的生物学特性，瘤体大小，发生部

位及病理早晚，良性肿瘤因其分化成熟，生长缓慢，有包膜，不转移故一般对机

体影响小，而恶性肿瘤由于分化程度低，生长较快，无包膜，易浸润，转移，对

机体影响大。

（-）压迫和阻塞

不论良恶性肿瘤，都会压迫邻近组织或器官，引起相应的形态和功能改变。

如颅内肿瘤常压迫脑组织，引起局部定位症状，肺尖肿瘤可压迫臂丛神经和颈、

胸交感神经节，引起相应的神经症状，椎管内血管瘤可压迫脊髓引起瘫痪。消化

道良性肿瘤因局部的机械性压迫或阻塞可出现吞咽困难、肠梗阻或肠套叠症状。

若不及时手术治疗可引起严重后果，颅内良性肿瘤（如脑膜肠、星形胶质细胞瘤

I级）即使肿瘤不大，也可引起颅内压升高及各种神经系统症状。胆管及胰腺肿

瘤可阻塞胆道而出现阻塞性黄疸。

（二）疼痛

肿瘤的压迫、累及包膜，侵及神经或继发梗死，溃疡、感染、出血均可引起

疼痛。多数恶性肿瘤病人在疾病的晚期可引起顽固性疼痛。如肝癌累及包膜刺激

神经时，胰腺癌发生转移刺激腹部神经丛时或前列腺癌转移到骨刺激骨膜均可引

起顽固性疼痛。少数良性肿瘤如血管球瘤，竖毛肌平滑肌瘤可引起局部疼痛。

（三）坏死、出血、溃疡及继发感染

皮肤、粘膜表面的恶性肿瘤常因坏死，而发生溃疡和不同程度的出血，由于

恶性肿瘤侵袭性生长，易破坏血管引起出血，坏死。如胃肠癌常有便血，肾、膀

胱癌常有血尿。腔道器官的肿瘤因阻塞管腔，分泌物淤积，易合并感染，如膀胱

癌可引起尿潴留，继发膀胱炎和肾盂肾炎、恶性淋巴瘤，血管瘤因免疫力低下易

发生局部或全身严重感染。良性肿瘤如消化道息肉，膀胱息肉，膀胱乳头状瘤，

粘膜下血管瘤可引起出血合并感染。

（四）内分泌紊乱

内分泌腺的肿瘤可产生过多激素引起功能亢进症状，如垂体嗜酸性细胞腺瘤

产生过多的生长激素可引起巨人症（gigantism）及肢端肥大症（acromegaly）；

甲状旁腺瘤可致全身骨质疏松；肾上腺嗜格细胞瘤分泌去甲肾上腺素可引起阵发

性高血压；胰岛素瘤可引起血糖降低。不仅内分泌腺的肿瘤可产生激素，一些非

内分泌肿瘤也可以合成激素或激素样产物，而引发副肿瘤综合征（paraneoplastic

syndrome）。

（五）恶病质

恶病质（cachexia）是机体进行严重消瘦、贫血、无力和衰竭的消耗综合

征。以恶性肿瘤晚期为多见。恶病质的发生机制较为复杂，可能下列多种因素有

关：①恶性肿瘤分解产物的毒性作用影响代谢，如毒激素（toxohormome）具有

抑制胞浆中过氧化氢酶的作用；②肿瘤通过多种途径使机体代谢发生改变热量的

消耗处于高水平，使机体失去大量的营养物质；③多种因素，忧虑、失眠、疼痛、

发热、并发症（溃疡、出血、感染）肿瘤广泛转移，器官功能降低以及放、化疗

后反应等综合作用，氧化不全产物堆积，进而引起多种症状与体征。近来发现恶

性肿瘤可产生可溶性细胞因子，包括TNF—aIL-1,和IFN-Y可引起食欲

下降，代谢异常，增强肌肉和脂肪组织的分解代谢。现已从恶病质癌症患者的血

清中分离出一种蛋白动员因子（proteinmobilizingfactor）,将这种因子提纯制备

注入健康的鼠体内，不需减少食物的搦入，就可引起小鼠体重快速下降。

（六）副肿瘤综合症

大约10%的晚期恶性肿瘤病人可发生一些不能由原发肿瘤或转移灶、或发生

组织固有的分泌激素能解释清楚的症状，称为副肿瘤综合症。由于副肿瘤综合症

是隐匿肿瘤最早出现的症状，有时酷似转移癌瘤，加可带来严重后果，甚至死亡，

要引起高度重视。

内分泌疾病在副肿瘤综合症常见。如①Cushing综合症出现于肺小细

胞癌，肺腺癌及神经瘤，胸腺瘤，由于产生过多的ACTH或ACTH样物质，Cushing

综合症肺癌患者的POMC及ACTH血清水平升高。②高钙血症见于肺癌、乳腺

癌、肾癌、淋巴瘤及卵巢癌等。参与恶性肿瘤副肿瘤高钙血症的最重要的是与甲

状旁腺激素(PTH)相关分子，称为甲状旁腺激素相关蛋白；另外ILT、TGF-

a、TNF-a和二羟基维生素D在引起恶性肿瘤的高血钙中也起作用。

神经肌肉综合症有多种类型，如周围神经瘤，小脑皮质变性、类似于多肌

炎的多肌病(polymyopoahy),与重症肌无力相似的无力综合症。这些副肿瘤综

合症的病因尚不清楚。多见于支气管肺癌及乳腺癌、卵巢癌及胃癌。

皮肤的黑色棘皮症(aconthosisnigrieons)以皮肤上出现灰黑色症状角化过

度斑点为特征，本病发生在青少年，是一种罕见的遗传性疾病。50%病例与胃癌、

肺癌、子宫癌等有关。

肥大性骨关节病(hypertrophicosteoarthropothy)约5%〜10%的肺癌患者

有此病变，其他类型的癌则很少见。其主要表现在长骨末端，跖骨、掌骨形成骨

膜状的新骨，累及邻近关节，并有杵状指形成。

游离性血栓静脉炎(migratorythrombophlebitis)又称