新药研究与开发技术 课件3.新药的工艺与质量研究

第三章

新药的工艺与质量研究新药工艺与质量研究涉及广泛的药学知识体系，也称为药学研究。

——包括提取、合成、生物技术等原料药及其制剂的制备工艺与质量控制研究。新药开发研究目的：验证候选药物安全、有效以及质量稳定可控等，同时获得足够的新药研究申报数据和资料，并经NMPA批准后而使新药上市应用。有效性安全性质量稳定可控性新药开发研究概述新药开发研究流程III

期临床试验

II

期临床试验

I

期临床试验

IV

期临床试验

新

药

临床前研究

临床试验

候

选

药

物

临

床

候

选

药物

药代学评价

安全性评价

药效学评价

质量的研究

制剂的研究

合成或提取

IND

NDA

新药开发研究的程序

本章内容3.1概述3.2新药的制备工艺研究3.3新药的质量控制研究3.4试验设计及优选方法新药开发研究概述

研究原料药及其制剂的质量控制方法，包括质量标准、

标准物质和质量稳定性研究。研究原料药及其制剂的生产工艺，如：原料药制备所采用的合成、提取或生物技术方法的工艺流程、工艺参数、工艺设备，以及制剂工艺中的剂型选择、处方设计、制备方法等；中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。工艺与质量研究内容3.1概述新药开发研究概述小量试制：对实验室原有的合成路线或制备方法进行全面的、系统的改进。工艺与质量研究程序①收率稳定，产品质量可靠；②制备或合成以及分析检验方法、条件和设备的确定；③某些设备，管道材质的耐腐蚀实验；④提出原材料的规格和单耗数量；⑤初步处理物料衡算，三废问题；⑥提出安全生产的要求。新药开发研究概述中试放大：采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究。由于实验室设备、操作条件等与工业化生产有许多不同之处，工艺放大是向工业化生产转移的重要研究内容。工艺与质量的研究程序工艺放大试验主要方法①逐级经验放大—可靠，但周期较长、成本较高；③数学模拟放大—建立数学模型来实现放大的方法，但建模需在大量严密的试验工作基础上才能完成。②相似模拟放大—运用相似理论和相似准数概念进行放大的方法，但不能实现完全相似；新药开发研究概述工艺验证：对生产工艺及其各项参数有效性的确定过程，

一般通过样品生产的过程控制和质量检验，全面评价工艺

是否具有良好的重现性以及产品质量的稳定性。工艺与质量的研究程序方法与要求

按照中试放大研究结果，在符合GMP要求的车间内，对工

艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点进行验证；

按照中试规模或生产规模，至少需要连续生产三批质量符合要求的产品。3.2新药的制备工艺研究工艺设计应该科学、合理、先进、可行，保证在制备条件和参数的控制下，生产出质量稳定和符合质量标准要求的产品。正式生产以后，工艺与质量研究仍有必要继续进行，比如发现了新问题，顺应原辅料、技术或设备新发展，提高产率，简化操作，降低成本，三废处理和安全生产等。在新药的发现研究阶段，供药理筛选的样品通常为小量制备手段，工艺上未作深入研究，与工业生产方法差距较大。

制药生产工艺分为提取、化学合成、生物工程、制剂4种。3.2.1化学药①选择相对成熟的工艺路线；②用工业级原料代替化学试剂；③原料和溶剂的回收套用；④安全生产和环境保护。确定合成工艺的总体考虑3.2.1化学药通常采用单因素平行实验优选法、多因素正交设计优选法和均匀设计优选法。配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、搅拌状况及设备情况等，在各化学单元反应中千差万别，变化很多，又相辅相成或相互制约。重点优化各步反应参数，以加速反应和提高收率3.2.2中药

研究运用现代工业化生产方法，将中药材（饮片）或天然药材提取制成一定规格的中药制剂。按中医药理论和临床治疗作用的要求，分析处方

内容和复方各药味之间的关系，参考各药味所含

成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与

治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，

结合剂型制备上的要求，进行提取和制剂工艺路

线的设计和筛选。3.2.2中药为保证中药新药的安全性、有效性和质量可控性，

需对原材料（包括药材、中药饮片、提取物和有效

成分）进行前处理。中药制备过程所涉及的内容繁杂、工艺路线长，包括鉴定与检验、炮制与加工、粉碎、提纯工艺研究等内容。应尽可能采用新技术、新工艺、新设备，以提高中药新药的研制水平。3.2.3生物制品

广义的生物制品系从动物、植物、微生物等生物体或其组成部分（器官、组织、细胞或细胞器等）中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物目前正利用现代生物技术（基因重组DNA技术、蛋白质工程技术、细胞工程技术、酶工程技术、

发酵工程技术等）大力发展生物药物包括生理活性物质、干扰素、抗体、疫苗、抗

生素、维生素、医疗诊断制品、其他药物等3.2.4药物制剂

药物发挥作用不仅与其化学结构有关，还受到剂型、生物学等因素影响；药物剂型种类多，制剂工艺也各有特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题处方前研究：

①获取药物的理化参数（熔点、沸点、溶解度、分配系数、

解离常数、多晶型）；

②测定与处方有关的理化性质、测定药物与辅料之间的相

互作用；

③掌握药物的生物学性质（药物的膜通透性，药物在体内

的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律）。3.2.4药物制剂剂型的选择：通常根据药物理化和生物学性质、临床治

疗需要，并综合各方面因素来确定给药途径和剂型。处方设计及评价：在处方前研究和剂型选择的基础上，

根据剂型的特点及临床应用的需要，制定几种基本合理的

处方，以开展筛选和优化。

处方设计与制剂质量研究、稳定性实验和安全性、有效

性评价密切相关，它是制定制剂生产过程控制参数的依据，

也是制定制剂质量标准的依据。3.2.4药物制剂剂型质量评价项目片剂性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量胶囊性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量颗粒剂性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量注射剂性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等滴眼剂溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量半固体制剂软膏剂、乳膏剂、糊剂：性状、粒度（混悬型）、稠度或黏度、有关物质、含量液体制剂溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量混悬性：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量贴剂性状、剥脱力、黏附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量凝胶剂性状、pH值、粒度（混悬型）、黏度、有关物质、含量栓剂性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量常见剂型及其评价项目3.2.4药物制剂制剂工艺研究：根据剂型的特点，结合药物理化性质

和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，

初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控

制指标。再进行工艺放大研究及验证，必要时对处方、

工艺、设备等进行适当的调整。直接接触药品包装材料的选择：应对同类药品及其

包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结

合药品稳定性研究进行相应的考察。

在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，应加强

药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察；采用新的

包装材料或特定剂型，还应增加相应的特殊考察项目。帕博西尼

——合成路线选择、制备流程、三废处理等3.2.5制备工艺研究实例3.2.5制备工艺研究实例复方银黄颗粒剂

——处方设计、工艺研究、制备方法等

为充分实现药品生产全过程控制的现代管理观念，质量评价与工艺评价应置于药学研究中同等重要的地位3.3新药的质量控制研究质量研究内容：包括质量标准研究、标准物质研究、药品质量稳定性研究。质量标准研究—名称、成分或处方、制法（中药）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等。标准物质研究—具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等。质量稳定性研究—物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；研究方法包括影响因素试验、加速试验和长期试验。3.3新药的质量控制研究药品质量标准：应体现“安全有效、技术先进、经济合理”的总体方向，以便于药品质量在研究、生产、贮存和使用各个环节的全面控制和管理，确保临床用药的安全有效。3.3.1质量标准的研究药品注册标准：新药注册必须同时申报药品标准，且该标准应当符合中国药典的基本要求，符合NMPA发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。药品质量标准研究程序：3.3.1质量标准的研究查阅资料→设计方案→方法研究（鉴别、检查、含量测定）→制定草案→反复试验→修订草案→编制起草说明。3.3.1质量标准的研究对质量标准草案的要求①确保药品的安全性和有效性；②符合现行国家药典或其他法定标准；③结合实验研究和中试生产的实际；④把检测手段的先进性和可行性结合起来。3.3.1质量标准的研究应注意①同步进行，即原料研究与质量研究同步、制剂研究与质量研究同步、工艺研究与质量研究同步；②样品要有代表性；③试验项目应设阴性、阳性对照；④质量标准的研究要有良好的重复性。各类药物的质量标准研究参阅教材3.3.2标准物质的研究药品标准物质指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。中国食品药品检定研究院负责标定国家药品标准物质；此外，可以组织有关的省、自治区、直辖市药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质。药品标准物质原料质量要求③

化学对照品原料，供制备含量测定用的要求纯度不低于

99.5%，仅供制备薄层鉴别检查用的要求纯度不低于90.0%，仅供制备红外鉴别用的要求纯度不低于98.0%，仅供制备有关物质检查用的要求纯度不低于95.0%；3.3.2标准物质的研究①

必须为符合相关质量标准规定的优质品或精制品；②

必须为同批生产或精制，质量均匀稳定，单一密封包装；药品标准物质原料质量要求⑥生物标准品原料，供制备抗生素效价测定用原料的活性

成分应为与临床应用样品一致。3.3.2标准物质的研究④中药化学对照品原料，如供制备含量测定用的原料一般

要求纯度不低于98%；⑤中药对照药材原料必须来源准确，无污染，无虫霉，且

为当年或近1～2年生产的新鲜药材（非饮片）；3.3.3质量稳定性的研究稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在新药的研究、开发和注册管理中占有重要地位。药品从生产到患者使用，其间可能因一些外界因素而发生质量变化，若含量下降则表现为有效性降低，若产生毒性物质则出现安全性问题；有时即使主药的含量不变，但也可能因制剂中的附加剂发生变化而使安全性降低。稳定性研究实验方法①影响因素试验一般包括高温、高湿、强光照射试验；3.3.3质量稳定性的研究②加速试验一般在40℃±2℃、RH75%±5%条件下进行

试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测；稳定性研究实验方法③长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性

试验，建议在25℃±2℃、RH60%±10%条件下，分

别于0、3、6、9、12、18个月取样检测，也可在常温

条件下进行；3.3.3质量稳定性的研究④留样观察是在药品上市后，采用实际生产规模的药品进

行稳定性考察。试验设计：以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。目的：通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案。3.4试验设计方法步骤：试验设计、实施试验和分析结果。方法：单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法等。3.4试验设计方法单因素平行试验3.4.1单因素平行试验优选法在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影响，可通过设立不同的考察因素平行进