糖尿病降糖药物治疗解读（传统药物、新型药物、胰岛素）

糖尿病降糖药物治疗进展主要内容

糖尿病的概述和发病机制

传统口服降糖药的分类和特点

新型降糖药的分类和特点

胰岛素的分类和特点01糖尿病的概述和发病机制IDF《全球糖尿病地图（第8版）》显示

，中国糖尿病患病人数为1.14亿

，位居世界第一成人糖尿病（20-79岁）患者数量在前10位的国家(单位：

百万)IDF.IDFDiabetesAtlas8theditionupdate2017;中国糖尿病患病人数目前位居世界第一IDF2019显示：全球糖尿病人群不断上升

，全球平均增长率51%，4.63亿糖尿病患者IDF2019：

全球糖尿病患病人群呈攀升态势IDF全球糖尿病地图（第9版）•全球糖尿病患者人数

，中国排名第一（约1.16亿人）

，发病趋势逐年增加•预计2030年将增加到1.405亿

，2045年将会增加到1.472亿中国糖尿病患病人数位居世界首位

，约为1.16亿IDF全球糖尿病地图（第9版）a：诊断标准为空腹血浆血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h血糖≥200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准[0′125

，30′190，60′180

，120′140

，180′125（

mg/dl）

，其中0

′、30

′、60

′、120

′、180′为时间点（分）

，30′或60′为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g]；b：糖尿病前期

，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）*城市患病率1.WangL,etal.JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.2.XuY,etal.JAMA.2013

Sep

4;310(9):948-59.中国糖尿病流行情况日趋严重

，

患病率不断上升患病率(%)151010.5UKPDS研究：微血管终点1HbA1c每增加1%

，风险增加37%P<0.00010

5

6

7

8

9

10

11510.5UKPDS研究：致死性和非致死性心梗1HbA1c每增加1%

，风险增加14%P<0.00010

5

6

7

8

9

10

11H

bA1c与微血管和大血管并发症相关H

bA1c水平增加与微血管和大血管并发症风险增加相关1,2UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究1.

Reproduced

with

permission

from

Stratton

IM

et

al.BMJ.

2000;321:405–412HbA1c增加的平均值危险比（HR）中国3B研究：•

72%糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱•相比单纯糖尿病患者

，合并高血压和血脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高•

3B研究是一项多中心、观察性、横断面研究

，全国6个地区606家医院参加

，共纳入25,817例2型糖尿病患者，

旨在了解患者血糖、血压、血

脂控制情况及治疗模式。Ji

L,etal.AmJ

Med.2013,

126(10):925.e11-22.我国T2DM患者常合并多重危险因素神经病变眼病变肾脏病变脑血管病变心血管病变BMI≥24kg/m2(n=7103)

(n=7662)(n=3117)(n=7572)单纯糖尿病

糖尿病

+血脂紊乱糖尿病+血脂紊乱+高血压糖尿病并发症比例（

%）糖尿病+高血压基于中国慢性病前瞻性研究(CKB)

，对512,869例受试者进行7年随访

，其中24909例死亡

，3384例为糖尿病

患者。与无糖尿病人群相比

，糖尿病全因死亡率显著增加

[1373vs646/10万人；

RR，2.00]BraggF,etal.JAMA2017Jan;317

(3):

280-289.

无糖尿病（参照）

年龄(岁)中国糖尿病患者死亡风险显著增加 农村：

RR,2.17(95%CI,2.07-2.29)

城市：

RR,

1.83(95%CI,

1.73-1.94)总体：

RR,2.00(95%CI,

1.93-2.08)全因死亡RR(95%CI)4

21UKPDS35：一项观察性研究

，纳入4585例2型糖尿病患者

，评估降糖治疗对大血管和微血管并发症的影响UKPDS35.

BMJ2000;321;405-412良好的血糖控制

，给糖尿病患者带来微/大血管并发症的获益糖化血红蛋白每降低1％

，可使下列并发症风险下降：14%12%21%43%微血管

并发症37%糖尿病相关死亡心肌梗死截肢卒中2）

空腹血糖（

FPG）≥

7.03）

葡萄糖负荷后2小时（2h）

血糖≥

11.

1(200)注：

1)空腹状态指至少8h没有进食热量

，随机血糖指不考虑上次用餐时间;2)一天中任意时间的血糖

，不能用来诊断IFG或IGT；3)*相对应的2h毛细血管血糖值

，糖尿病

：2h血糖≥12.2mmol/L；

IGT：2h血糖≥8.9mmol/L且<12.2mmol/L或或无糖尿病症状者

，需另日重复检查复核1）

糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、

多食、

多尿、

体重下降、

皮肤瘙痒

、视力模糊等急性代谢紊乱表现）

加随机血糖糖尿病的诊断标准（WHO

1999)静脉血浆葡萄糖水平

mmol/L*诊断标准≥

11.

11.

1型糖尿病A

．免疫介导性B

．特发性2.

2型糖尿病3.其他特殊类型糖尿病4.妊娠糖尿病糖尿病的分型（WHO

1999)1型糖尿病2型糖尿病起病急性起病-症状明显缓慢起病-症状不明显临床特点体重下降多尿烦渴，

多饮肥胖

黑棘皮病2型糖尿病家族史有高发病率种群多囊卵巢综合征酮症常见通常没有C

肽低/缺乏正常/升高ICA/

GAD/IA-2A阳

性阴

性治疗胰岛素生活方式

、

口服降糖药或胰岛素1型和2型糖尿病的鉴别要点遗传(HLA基因和非HLA基因)环境（病毒感染、化学毒物和饮食因素）自身免疫性抗体产生ß细胞破坏1型糖尿病胰岛素缺乏1型糖尿病发病机制胰岛素抵抗2型糖尿病的发病机制：胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷脂肪

肌肉靶器官对胰岛素敏感性降低阝

β

-

能缺陷细胞功胰岛素分泌

模式异常胰岛素分泌

质的缺陷胰岛素分泌

量的缺陷2型糖尿病IR肝脏正常的β细胞胰岛素对静脉葡萄糖的调节呈双向性N

=17subjects.

Hyperglycemicclamptechniquewasused.Adaptedwith

permissionfrom

Pratley

REetal.Diabetologia.2001;44:929–945.

©Springer-Verlag,

2001.0

20

40

60

80

100

120时间

，分钟5004003002001000,

pmol/L随机胰岛素第二时

相第一时相2型糖尿病患者：

胰岛素的1相分泌缺失n=9

normal;

n=9type2diabetes.Adaptedfrom

PfeiferMAetal.AmJMed.

1981;70:579–588.With

permissionfrom

Excerpta

Medica,

Inc.–30

0

30

60

90

120

时间，分钟–300

306090

120

时间，分钟120100806040200120100806040200P

lasma

Insu

l

in,

µ

U/mLP

lasma

Insu

l

in,

µ

U/mL2型糖尿病受试者正常受试者高血糖2型糖尿病的发病机制β细胞α细胞肌肉组织葡萄糖摄取减少胰高糖素分泌增加神经递质功能障碍肠促胰素效应减低葡萄糖重吸收增加胰岛素分泌减少肝糖生成增多脂解作用增强400胰岛素胰高血糖素2000–60

0

60

120

180

240

300

360正常受试者餐后胰岛素的升高和胰高血糖素的降低N=11.AdaptedwithpermissionfromWoerle

HJetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2003;284:E716–E725.pM

(

-

)

mg/dL(

-

)105754518012672ng/L

(o-o)进食后的分钟数葡萄糖

2型糖尿病的胰岛细胞功能失调和体内血糖平稳异常

涉及14名非胰岛素依赖的2型糖尿病患者以及8名年龄、体重相匹配的代谢状况正常的对照组。测定口服50g葡萄糖后以及等量静脉输注后的胰岛素反应和C肽反应情况。Nauck

MA,et

al.

Diabetologia.

1986;29:46-52.

静脉注射葡萄糖

口服葡萄糖正常人

2型糖尿病患者2型糖尿病患者中肠促胰素作用减弱***9012015018000306090

1201501808060402000***3080604020胰岛素

(mU/L)*60时间

(min)时间

(min)***肾小球远曲小管S1葡萄糖滤过S3葡萄糖重吸收减少亨勒袢肾小球滤过的葡萄糖与血糖浓度呈正相关

，当血糖超过约10mmol/L（正常肾糖阈水平）或肾糖阈降低时

，即超过SGLTs的葡萄糖转运能力

，葡萄糖就会出现在尿液中。糖尿病时

，高血糖使肾小管SGLT-2表达升高

，肾糖阈升高

，使葡萄糖重吸收增加

，结果进一步升高了血糖。糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸增加SGLT2

SGLT1葡萄糖排泄增多近曲小管集尿管SGLT-2抑制剂

DPP-4抑制剂O-GLP-1受体激动剂

格列奈类

——

噻唑烷二酮类

胰岛素类似物

α-糖苷酶抑制剂

人胰岛素

降糖药

的发

展

史二甲双胍动物胰岛素

磺脲类02传统口服降糖药的分类和特点胰岛素促泌剂磺脲

类格列奈类阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇罗格列酮、

吡格列酮双胍类α-糖苷酶

抑制剂噻唑烷

二酮类相继问世一代、二代、三代磺脲类瑞格列奈、那格列奈、米格列奈传统口服降糖药的分类已淘汰易引起

乳酸酸中毒苯乙双胍

二甲双胍非胰岛素

促泌剂非SU胰岛素促泌剂20世纪90年代后期

开始用于临床第二代SU20世纪60年代

开始用于临床胰岛素促泌剂发展历程格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮瑞格列奈那格列奈甲苯磺丁脲

氯磺丙脲20世纪50年代

开始用于临床20世纪90年代初格列美脲第一代SU第三代SU期用于临床格列奈类促泌剂√低血糖发生率低

√体重增加不明显Ο降糖能力中等X一日多次服用一日一次磺脲类√

降糖能力强√低血糖发生率低

√体重增加不明显

√

一日一次传统磺脲类√

降糖能力强X低血糖发生率高

X体重增加明显X一日多次服用胰岛素促泌剂发展历程刺激胰岛β细胞分泌胰岛素●与β细胞膜上的SU受体特异性结合●抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，

B细胞去

极化

，改变膜电位。●钙离子通道开启。钙离子内流增加，

B细胞内结合钙

分解为游离钙

，刺激胰岛素分泌。●抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加

，促进B细胞

内结合钙分解为游离钙

，刺激胰岛素分泌。ATP△〔

Ca

2

+

〕ⅰ

↑o

.KATP通道SUR1

Kir6.

2SU

〔ATP/ADP〕↑

!

VDCC代谢Ca

2

+

Ca

2

+胰岛素促泌剂的作用机制葡萄糖GLUT2胰岛素分泌ψ●促泌剂因所含基团的差异而与SUR1不同位点结合情况不同●有些结合1个位点（

S或B

，S-磺脲基团结合位点;

B-苯胺酸基团结合位点）

；有些结合2个位点。●结合1个位点的促泌剂具有快速结合快速解离的特征只与S位点结合甲苯磺丁脲、格列齐特、那格列奈只与B位点结合米格列奈、瑞格列奈与S和B位点都结合格列本脲、格列美脲、格列吡嗪米格列奈瑞格列奈格列本脲

格列美脲格列吡嗪甲苯磺丁脲

格列齐特那格列奈醋磺环已脲

妥拉磺脲格列吡脲氯磺丙脲不同促泌剂作用特点各异SUR1/

Kir6.2S1.

Diabetes47:345–351,

19982.J.F.Journalof

Diabetesand

Its

Complications

14(2000)

192-196β细胞上的磺脲受体不同点磺脲类格列奈类与KATP结合位点不同与β细胞结合的部位不同与β细胞结合的部位不同起效时间慢较快服用方法每日1-2次

，或早晚

，饭前半小时每日三餐前即刻作用维持时间较长较短低血糖发病率高且较重低且轻相同点降糖机制胰岛素促分泌剂作用部位胰岛素B细胞膜钾离子通道KATP故两者不宜联用格列奈类vs磺脲类异同中国2型糖尿病防治指南2010

产品说明书2.适用于无急性并发症、

通过饮食控制不佳的2型糖尿病患者•老年或餐后血糖升高为主者

，宜选用短效类•病程长、空腹血糖较高者可选用中-长效类•轻-中度肾功能不全者可选用格列喹酮1.能降低HbA1C

1%-2%3.多为餐前给药磺脲类的特点不良反应l常见低血糖l体重增加l约5%胃肠道反应l皮肤瘙痒、

斑丘疹l少数血液学反应

，

血小

板减少、

粒细胞缺乏等注意事项l小剂量开始

，逐渐增加

剂量

，谨慎调整剂量l依从性差时

，建议服用

每日一次的磺脲类药物磺脲类不良反应和注意事项约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物有些患者在初始治疗时反应良好

，但经过数月解决方法联合用药可减少继发性失效发生率如和双胍类药物

、胰岛

素等合用原因β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不

能缓解治疗时

，血糖不能控制或数年后疗效减弱或消失磺脲类药物失效原发性失效继发性失效发生率5%~10%/年杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.品种剂量/片剂量范围/日服用次数/日用药时间格列本脲2.5mg2.5-15

mg1-2次餐前格列吡嗪2.5mg,5mg2.5-30

mg1-3次餐前半小时格列齐特80mg80-320

mg1-2次餐前格列喹酮30mg30-180

mg1-3次餐前半小时格列美脲1mg

，2mg1-8

mg1次早餐时顿服格列吡嗪控释片5mg5-20

mg1次早餐时格列齐特缓释片30mg30-120

mg1次早餐时磺脲类降糖药的用法中国2型糖尿病防治指南2010产品说明书快进快出的特点恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动

低血糖更少发生格列奈类药物促进早期相胰岛素分泌02具有较好地降低餐后血糖及糖化血红蛋白的作用03餐前口服可改善早相胰岛素分泌产生类似生理胰岛素的分泌模式l起效时间：<30分钟l达峰时间：1小时l半衰期：1小时l4-6小时被清除01口服吸收快

，起效快，

作用时间短瑞格列奈浓度（ng/m

l）1服药后时间（分钟）4.与二甲双胍或糖苷酶抑制剂合用具有协同作用5.用药原则：•

餐前即刻服用•

服药灵活•

进餐服药

，不进餐不服药6.药物用法用量：•

瑞格列奈片：三餐前0–30分钟服用

，起始剂量1-2mg，•

那格列奈片：三餐前60-120mg2.适用于饮食控制、减轻体重或运动锻炼不能控制高血糖的2型糖尿病患者3.可单独使用1.能降低HbA1C

0.3%-1.5%格列奈类临床适应证及用法中国2型糖尿病防治指南2010年

产品说明书不良

反应u低血糖

，

但发生频率和程度

较磺脲类药物轻u体重增加u1型糖尿病患者u急性严重感染、

手术、

创伤或糖

尿病急性u并发症者格列奈类不良反应及禁忌证禁忌症中国2型糖尿病防治指南2010

产品说明书苯乙双胍二甲双胍阿卡波糖、伏格列波糖罗格列酮、

吡格列酮(1997年）磺脲类（1957年）格列奈类（1997年）糖尿病传统口服降糖药的分类瑞格列奈（1997年）那格列奈（2000年）双胍类α-糖苷酶

抑制剂噻唑烷

二酮类相继问世一代、二代、三代磺脲类胰岛素促泌剂已淘汰易引起

乳酸酸中毒非胰岛素

促泌剂苯乙双胍（已退市）

二甲双胍双胍

类非胰岛素促泌剂二甲双胍的作用机制－增加胰岛素敏感性作用机理包括：l

减少肝脏葡萄糖的输出l

改善外周胰岛素抵抗糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖淀粉葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖

血糖葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF糖原分解糖异生一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势不良反应：•

胃肠道症状

，呈剂量依赖性：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻•乳酸性酸中毒：多发于老年人

，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者为

尤

，服用苯乙双胍的患者相对多见•长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良降糖能力强、有助于降低体重双胍类药物Joslin’s

DiabetesMellitus.2007;41:722轻-中度（3a级）

肾功能不全患者可以使用二甲双胍中度肾功能不全的患者3a级（

CrCl为45-59mL/min或eGFR为45-59mL/min/1.73m2

）

，需要调整剂量；禁用于CrCL<45mL.min或eGFR<45mL/min/1.73m2的患者年龄大于65甚至大于80岁不是二甲双胍的禁忌症

，要看肾功能。明确碘化造影剂检查前后二甲双胍的使用方法对于eGFR>60的患者

，检查时停用二甲双胍即可；对于中度肾功能不全（

eGFR在45-60之间）的患者

，在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍；所有患者在检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化的情况下可以恢复服用。二甲双胍的禁忌症急性和不稳定性心衰、可造成组织缺氧的疾病（如失代偿性心衰）患者禁用二甲双胍的禁忌症脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病长期酗酒者肝脏疾患米格列醇伏格列波糖阿卡波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂非胰岛素促泌剂单糖的产生必须依赖α-糖苷酶的水解作用

，且α-糖苷酶参与单糖产生过程的多环节。*与α-淀粉酶单独作用相比

，淀粉在α-淀粉酶与α-糖苷酶的共同作用下

，相同时间内产生更多的寡糖与麦芽糖

#小部分淀粉可在α-糖苷酶作用下直接产生葡萄糖1.天然产物研究与开发.2012;24:414-4202.Dhital

S,

LinAH,

Hamaker

BR,etal.

PLoSOne.2013Apr

25;8(4):e62546.α-糖苷酶是单糖产生的关键环节及最终环节阿卡波糖：主要抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶及胰腺α-淀粉酶伏格列波糖：主要抑制蔗糖酶和麦芽糖酶

，且对这两种酶抑制活性远高于阿卡波糖

，因不影响淀粉酶

，食物中的淀粉在小肠

转化为双糖

，进入大肠的淀粉很少

，故发生腹胀、排气增加等胃肠反应较少。米格列醇：对各种α-葡萄糖苷酶都有抑制作用

，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率最高。不同α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制不同α-葡萄糖苷酶抑制剂的药动学05不良反应：•

胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻•

个别病例出现胆汁淤积性黄疸03单独使用不发生低血糖•

若出现低血糖

，必须使用葡萄糖纠正01能降低HbA1C0.5%-0.8%04不增加体重02适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点

明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎

症、溃疡、消化不良、疝等）

妊娠期和哺乳期

对此药呈过敏反应者

严重贫血及严重造血系统功能障碍α-葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证不同α-糖苷酶抑制剂在肝、

肾功能不全患者的用药推荐噻

唑

烷

二

酮非胰岛素促泌剂罗格列酮（文迪雅®,葛兰素史克制药）吡格列酮（艾可拓®,武田制药)Et

NNSN

NCH3OOOOOONS直接激活PPARγ改变基因表达/转录脂肪激活PPARγ

脂肪分解 游离脂肪酸直接激活PPARγ TNF-α

瘦素

脂联素增强皮下脂肪组织的脂肪合成对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类的作用机制-胰岛素增敏剂高选择性激活PPARγ增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增加胰岛素敏感性潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.肌肉噻唑烷二酮类肝脏02罗格列酮在我国受到较严格限制未曾使用者适用情况：使用者：n无法使用其他降糖药n应评估心血管病风险

，权衡利弊n使用其他降糖药无法达到血糖控制目标01能降低HbA1C

1%-1.5%03单独使用不导致低血糖04不良反应：体重增加、水肿、增加骨折和心衰风险05服用方法：罗格列酮每天1次口服

，每日1-2片

，进食对总吸收量无明显影响

，但达峰时间延迟噻唑烷二酮类药物的特点中国2型糖尿病防治指南2017分类罗格列酮吡格列酮半衰期3-4小时3-7小时剂量/片4mg15mg剂量范围/日4-8mg15-45mg服用次数/日1次1次服用时间进食对总吸收量无明显影响,

但达峰时间延迟与进食无关噻唑烷二酮类药物用法警示语增加以下内容：n

本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者n

禁用于以下患者

有心衰病史或有心衰危险因素的患者

有心脏病病史

，尤其是缺血性心脏病病史的患者

骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者

严重血脂紊乱的患者n

65岁以上老年患者慎用本品SFDA.国家食品药品监督管理局、卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理.2010年10月16日SFDA就罗格列酮及其复方制剂

说明书修订要求03新型降糖药的分类和特点SGLT-2抑制剂

GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂格列奈类

——噻唑烷二酮类

胰岛素类似物

o-α-糖苷酶抑制剂

人胰岛素

本始终在探寻有效、安全的降糖药本不仅能长期、稳定地控制血糖

，且无脏器损伤本不仅能控制血糖

，还有改善糖尿病并发症功效有效降血糖

，延长寿命新型

降糖

药关注心血管安全性关注脏器保护二甲双胍磺脲类动物胰岛素•一项持续7年的全国前瞻性研究

，涉及中国的10个地区（5个农村+5个城市）

，共纳入30-79岁的

512869

名成年人

，随访至2014年1月。其中5.9%患有糖尿病。•

旨在探讨中国农村和城市地区的糖尿病相关超额死亡率与非糖尿病相比

，糖尿病患者的心血管和死亡风险显著增加RR1.9895%CI（1.81-2.17）RR2.0095%CI（1.93-2.08）RR2.4095%CI（2.19-2.63）China

Kadoorie

Biobank(CKB)collaborative

group.JAMA.2017Jan

17;317(3):

280–289.缺血性心脏病全因死亡卒中

回顾性队列研究旨在评估2型糖尿病患者中

的CHF发生率–随访时间长达72个月

8,231名2型糖尿病患者中，

1,167名发生

CHFvs8,845名非2型糖尿病患者中，

526

名发生CHF

2型糖尿病患者的CHF发生率是非2型糖尿病

患者的2.5倍–(发生率比：

2.5

[95%

CI

2.3–2.7])CHF=充血性心衰;CI=置信区间1.

Nichols

G

et

al.Diabetes

Care.

2004;27:1879–1884.P<0.0012型糖尿病患者中的心衰发生率增加•H

bA1c与微血管疾病及其并发症相关1•强化降低HbA1c并不一定带来的减少CV事件的获益2–5–强化治疗在减少CV事件上的获益可能受到患者人群、随访时间的影响2–5–UKPDS长期随访研究显示

，尽管HbA1c差异消失

，早期强化治疗仍可带来持续的CV获益2–在其他研究中

，强化治疗没有降低整体的CV事件风险3–5•降糖药物降低HbA1c的效果可能难以反映这些药物对CV事件的整体风险的影响6•新型降糖药物的CV安全性研究旨在评价常规降糖治疗上长期服用新型降糖药物或安慰

剂对主要CV终点的影响7–9–这与传统的CV终点研究不同

，传统的CV终点研究通常设计用于评价CV获益10CV=

心血管;

UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究;

DPP-4=

二肽基肽酶-41.Stratton

IM

et

al.BMJ.2000;321:405–412.2.

Holman

RR

et

al.

NewEnglJMed.

2008;315:1577–1589.

3.ADVANCE

Collaborative

Group

et

al.

NEnglJ

Med.

2008;358:2560–2572.

4.

Gerstein

HC

et

al.

N

EnglJMed.2008;358:2545–2559.5.

Duckworth

W

et

al.N

Engl

J

Med.2009;360:129–139.

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Ban

K

et

al.

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Am

Soc

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2009;3:245–259.

7.White

WB

et

al.Am

HeartJ.

2011;162:620–626.e7.

8.

Scirica

BM

et

al.Am

HeartJ.2011;162:818–825.e6.9.Green

JB

et

al.Am

Heart

J.2013;166:983–989.e7.

10.

Heart

Protection

Study

Collaborative

Group.

Lancet.

2002;360:7–22.降糖药物的心血管安全性•2008年7月：

为了检验新研发的2型糖尿病降糖药物的安全性

，

FDA内分泌和代谢药物

咨询委员会制定了评价风险的指导：•在降糖药物研发的过程中

，应更全面地评价其对CV风险的影响•应证实新研发的降糖药物不会带来不可接受的心血管风险的增加•研究发起方应注意的关键内容（包括CV高危患者

[如严重心血管疾病患者、老年患

者、

肾功能受损患者]

，研究时长≥2年）CV=心血管.1.Center

for

Drug

Evaluation

and

Research.Guidance

for

Industry:

Diabetes

Mellitus—Evaluating

Cardiovascular

Risk

in

New

Antidiabetic

Therapies

to

Treat

Type2

Diabetes.

December2008.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.Accessed

September

12,2014.FDA关于评价新降糖药物CV风险的行业指导2

糖尿病注射药物治疗①

胰岛素②GLP-1受体激动剂糖尿病的药物治疗肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂肠促胰素效应减弱DPP-4抑制剂GLP-1RA胰岛素分泌减少磺脲类格列奈类胰岛素及其类似物葡萄糖重吸收增加SGLT2抑制剂葡萄糖生成增加双胍类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂GLP-1RA胰高糖素分泌增加葡萄糖摄取减少噻唑烷二酮类双胍类脂解作用加强噻唑烷二酮类神经递质功能障碍GLP-1RA葡萄糖依赖性

β细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖依赖性α细胞分泌胰高糖素基于葡萄糖依赖性的作用机制，DPP-4i可通过增加和延长活性肠促胰素水平，从而增加循环中胰岛素释放，并降低胰高糖素水平。DPP-4=二肽基肽酶-4

；GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP-1=胰高糖素样多肽-1

a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，饮食时可提高其血浆水平。1.

Kieffer

TJ,et

al.

Endocr

Rev.

1999;20(6):876-913.2.Ahrén

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Curr

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Diabetes

Care.2003;26(10):2929-2940.4.

Holst

JJ.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2002;18(6):430-441.GLP-1RA和DPP-4i：

基于肠促胰素的葡萄糖依赖性作用机制

，

以改善血糖控制

外周葡萄糖摄取

空腹血糖和餐后

血糖

肝糖输出食物摄取释放活性肠促胰素

GLP-1和GIPa（DPP-4抑

制剂）胞胞细细β

αDPP-4

酶胃肠道X胰岛*

***

*葡萄糖胰岛素胰高血糖素GLP-1*P<0.052型糖尿病人数

N

=10当葡萄糖水平趋于正常

时

，胰岛素水平下降GLP-1对胰岛素和胰高糖素的影响Adapted

with

permission

from

Nauck

MA

et

al.Diabetologia.

1993;36:741–744.Copyright©

1993

Springer-Verlag.060

120

180240分钟当葡萄糖水平趋于正常时，

胰高血糖素水平回升.20151050–3025020015010050015.012.510.07.55.02.50**

*Infusion25020015010050020151050

安慰剂403020100*

*

**mmol/Lpmol/Lpmol/Lpmol/Lmg/dLmU/L*

****2种不同提高GLP-1体内活性的方法GLP-1受体激动剂（药理浓度）DPP4抑制剂（生理浓度）•

GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用

，使得GLP-1能

够达到更高的药理浓度

，约增加6-8倍。

N

肠

促

胰

素C

有活性•

DPP-4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内

GLP-1

，使得GLP-1在生理浓度范围内有

一定程度的升高

，约增加2-3倍。CN肠

促

胰

素

C肠

促

胰

素

CGLP-1在体内容易被DPP-4酶降解，

很快失去活性Green

BD,etal.

DiabVasc

Dis

Res.2006

Dec;3(3):159-65有活性无活性NGLP-1RA临床疗效DPP-4抑制剂++增强GLP-1活性+++增加胰岛素合成和分泌+++增强β细胞功能+++减少胰高糖素生成+++降低A1C+++降低FPG+++降低PPG++++胃肠道不良反应++减缓胃排空-+减少热量摄入-+体重降低-GLP-1RA和DPP-4抑制剂的比较1DeFronzo

RA,etal.

CurrMedRes

Opinl.2008;24:2943-2952.2Prarley

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375:1447-1465.3Russel-Jones

D,etal.Diabetes

Care.2012;35:252-258.F

N

N

F

西格列汀

N

维格列汀欧洲：批准上市(2007年)

F

F欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2009年)

日本：批准上市(2010年)N

N

()欧洲：批准上市(2009年)

日本：批准上市(2010年)美国：批准上市(2011年)中国：批准上市(2011年)

美国：批准上市(2013年)欧洲：批准上市(2011年)日本：批准上市(2013年)

欧洲：批准上市(2013年)中国：批准上市(2013年)中国：批准上市(2013年)OONONF沙格列汀

利格列汀美国：批准上市(2009年)N

阿格列汀

N

日本：批准上市

2011年目前已有的DPP-4抑制剂

中国：批准上市(200

年

中国：批准上市(2011年)美国：批准上市(2006年)

F

美国：未获批准100806040200-20维格列汀A

ped

om

He

e

lJ

C

Ph

l

20DPP-4抑制剂对DPP-4酶的抑制作用阿格列汀Covington

et

al,Clin

Ther2008利格列汀Heise

et

al,Diab

Obes

Metab2009Day

14PlaceboAlogliptin

(25

mg

qd)Day

12PlaceboLinagliptin

(5

mg

qd)沙格列汀Adapted

from

Boulton

et

alPoster0606-P;ADA2007-200

4

8

121620

24Time

(hr)Vilda

(50

mg)Day

1'

e

Placebo

。100806040200-20100806040200-20%

PlasmaDPP-4

inhibition10080西格列汀Bergman

et

al,Clin

Ther2006Deacon;

DiabetesObes

Metab2011Day

10PlaceboSitagliptin

(100

mg

qd)PlaceboSaxagliptin

(5

mg

qd)0

48

121620

24100806040200-200

4

8

121620

24DPP-4抑制

%6040200Time

(hr)Time

(hr)血浆中Day

14•

DPP-4抑制剂均为口服制剂

，使用方便•

具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用•

低血糖发生率低•

对体重的影响小•胃肠道不良反应少

，具有良好的耐受性DPP-4抑制剂适应症西格列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀适当患者的初始治疗√

*√

*√

*√

*√

*与二甲双胍联合初始治疗√√√与噻唑烷二酮类联合初始治疗√√与二甲双胍联用√

*√

*√

*√

*√

*与磺脲联用√

*√√

*√√与噻唑烷二酮类联用√√√√√与胰岛素联用√

*√

*√

*√√与磺脲+二甲双胍联用√

*√√√

*与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用√√与胰岛素+二甲双胍联用√

*√√

*√√DPP-4抑制剂在全球范围的适应症√在中国、美国或欧洲任一地区批准的适应症；

√*在中国批准适应症Accepted

from

FDA,

EMA

by

Nov,2013.http://www.ema.europa.eu/ema/,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm单药起始联合两药加用联合三药联合l

常见不良反应l

鼻咽炎

，

头痛、

上呼吸道感染等l少见的不良反应l超敏反应、

血管神经性水肿l肝酶升高

l腹泻l咳嗽l淋巴细胞绝对计数降低l沙格列汀可增加心衰住院的风险DPP-4抑制剂不良反应西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀2型糖尿病伴肾功能不全患者轻度肾功能不全

CrCl

≥

50ml/min无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量剂量调整为12.5mg

每日一次中度肾功能不全

CrCl

30-50ml/min剂量调整为50mg

每日一次剂量调整为50mg

每日一次剂量调整为2.5mg

每日一次重度肾功能不全CrCl＜30ml/min剂量调整为25mg每日一次剂量调整为50mg

每日一次剂量调整为2.5mg

每日一次剂量调整为6.25mg

每日一次2型糖尿病伴肝功能不全患者轻度肝功能不全无需调整剂量肝功能不全患者

，

包括开始给药前血

清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门

冬氨酸基转移酶

(AST)大于正常值上

限3倍的患者不能使

用无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量，但

需谨慎无需调整剂量，但需谨慎重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用尚无相关研究DPP-4抑制剂在肝、

肾功能不全患者的用药推荐注

：CrCl：

≥

50ml/min为轻度肾功能不全

，CrCl：30-50ml/min为中度肾功能不全

，CrCl：＜30ml/min为重度肾功

能不全

，沙格列汀在重度肾功能不全用药经验有限

，用于此类患者应谨慎。（1）对有二甲双胍禁忌证的2型糖尿病及老年2型糖尿病，

DPP-4抑制剂可单药起始。（2）对二甲双胍或其他降糖药治疗血糖不达标的2型糖尿病

，可联合DPP-4抑制剂。（3）

DPP-4抑制剂与胰岛素及胰岛素促泌剂联合应用时应注意低血糖风险。可适当减少胰岛

素及胰岛素促泌剂的剂量。（4）不推荐在有胰腺炎病史的患者中使用DPP-4抑制剂

，如果在使用过程中患者出现疑似胰

腺炎的症状

，建议停用DPP-4抑制剂

，并作相应处理。（5）对有心衰危险因素的患者

，在沙格列汀治疗期间应观察患者有否心衰的症状

和体征；如出现心衰

，应规范处理并停用这两种药物。DPP-4抑制剂临床使用建议干预沙格列汀/安慰剂阿格列汀/安慰剂西格列汀/安慰剂利格列汀/安慰剂主要入选标准2型糖尿病

，CVD病史或合

并多种CVD风险因素2型糖尿病

，入组随机化前

15-90天发生ACS2型糖尿病

，CVD病史2型糖尿病

，高CV及肾脏风险年龄65.16165.465.8糖尿病病程(年)10.37.111.614.7平均随访时间(年)2.11.532.2平均基线A1C

(%)887.27.9试验结束时组间A1C差异

(%)-0.3-0.3-0.3-0.36主要观察终点3-点MACE1.00

(0.89–1.12)3-点MACE0.96（95%

UL

1.16）4-点MACE0.98

(0.89–1.08)3-点MACE1.02

(0.89–1.17)心血管死亡1.03

(0.87–1.22)0.85

(0.66–1.10)1.03

(0.89–1.19)0.96

(0.81–1.14)心梗0.95

(0.80–1.12)1.08

(0.88–1.33)0.95

(0.81–1.11)1.12

(0.90–1.40)卒中1.11

(0.88–1.39)0.91

(0.55–1.50)0.97

(0.79–1.19)0.91

(0.67–1.23)心衰入院1.27

(1.07–1.51)1.19

(0.90–1.58)1.00

(0.83–1.20)0.90

(0.74–1.08)全因死亡1.11

(0.96–1.27)0.88

(0.71–1.09)1.01

(0.90–1.14)0.98

(0.84–1.13)肾病恶化1.08

(0.88–1.32)

1.04

(0.89–1.22)DPP-4类药物CVOT汇总SAVOR-TIMI

53(n

=

16,492)Diabetes

Care.2020;43(Suppl.

1):S111–S134CARMELINA(n

=

6,979)TECOS(n

=

14,671)EXAMINE(n

=

5,380)基于Eexendin-4结构基于人GLP-1结构艾塞那肽BID利司那肽QD艾塞那肽QW已在国内上市的GLP-1受体激动剂度拉糖肽QW贝那鲁肽TID利拉鲁肽QD洛塞那肽QWGLP-1RA的临床使用建议DPP-4抑制剂临床应用专家共识.中华内分泌代谢杂志

，

2018,34（11）

：

899-903.GLP-1RA的临床使用建议胃肠道不适：包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多数胃肠道反应均为轻至中度

，呈一过性

，很少会导致治疗停止。

胃肠道反应呈剂量依赖性

，为减少胃肠道反应，

可从小剂量起始

，逐渐加量。在患者可耐受的情况下

，尽量避免停药。低血糖：GLP-1受体激动剂单独使用不会导致低血糖

，但与其他可导致低血糖的药物联合应用时

，发生低血糖的风险增高。适当减少联用的可导致低血糖药物剂量可减少低血糖风险。免疫原性：予艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体

，少部分患者由于产生抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。GLP-1RA的常见不良反应GLP-1受体激动剂可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖不佳时的联合治疗药物。GLP-1受体激动剂禁用于:对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者有甲状腺髓样癌（

MTC）病史或家族史患者2型多发性内分泌肿瘤综合征（

MEN2）患者妊娠期和哺乳期妇女、以及18岁以下人群有胰腺炎病史的患者有严重胃肠道疾病患者：如炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不适，

因而在此类患者中应慎用。

T1DM或DKA患者

：GLP-1受体激动剂不可替代胰岛素

，不适用于T1DM或DKA的治疗。GLP-1受体激动剂的适应证与禁忌证干预利司那肽/安慰剂利拉鲁肽/安慰剂Semaglutide/安慰剂艾塞那肽QW/安慰剂阿必鲁肽/安慰剂度拉糖肽/安慰剂主要入选标准2型糖尿病

，ACS病

史（

<180天）2型糖尿病；年龄≥50

岁

，合并CVD、CKD

或HF病史；年龄≥60

岁

，合并CV风险因素2型糖尿病；年龄

≥

50岁

，合并CVD、

CKD或HF病史；年

龄≥60岁

，合并CV

风险因素2型糖尿病

，合并或

不合并CVD病史2型糖尿病

，CVD病

史2型糖尿病，ASCVD病史或ASCVD风险因素年龄60.364.364.66264.166.2糖尿病病程（年）9.312.813.91213.810.5平均随访时间

(年)2.13.82.13.21.65.4既往

CVD/CHF

(%)100/2281/1860/2473.1/16.2100/20.232/9平均基线A1C

(%)7.78.78.788.77.4试验结束时组间A1C差异

(%)-0.3-0.4−0.7或

–

1.0-0.53-0.52-0.61主要观察终点4-点

MACE1.02

(0.89–1.17)3-点

MACE0.87

(0.78–0.97)3-点

MACE0.74

(0.58–0.95)3-点

MACE0.91

(0.83–1.00)3-点

MACE0.78

(0.68–0.90)3-点

MACE0.88

(0.79–0.99)心血管死亡0.98

(0.78–1.22)0.78

(0.66–0.93)0.98

(0.65–1.48)0.88

(0.76–1.02)0.93

(0.73–1.19)0.91

(0.78–1.06)心梗1.03

(0.87–1.22)0.86

(0.73–1.00)0.74

(0.51–1.08)0.97

(0.85–1.10)0.75

(0.61–0.90)0.96

(0.79–1.15)脑梗1.12

(0.79–1.58)0.86

(0.71–1.06)0.61

(0.38–0.99)0.85

(0.70–1.03)0.86

(0.66–1.14)0.76

(0.61–0.95)心衰住院0.96

(0.75–1.23)0.87

(0.73–1.05)1.11

(0.77–1.61)0.94

(0.78–1.13)

0.93

(0.77–1.12)全因死亡0.94

(0.78–1.13)0.85

(0.74–0.97)1.05

(0.74–1.50)0.86

(0.77–0.97)0.95

(0.79–1.16)0.90

(0.80–1.01)肾病恶化

0.78

(0.67–0.92)0.64

(0.46–0.88)

0.85

(0.77–0.93)GLP-1

RA类药物CVOT汇总Diabetes

Care.2020;43(Suppl.

1):S111–S134Harmony

Outcomes(n

=

9,463)SUSTAIN-6(n

=

3,297)EXSCEL(n

=

14,752)LEADER(n

=

9,340)REWIND(n

=

9,901)ELIXA(n

=

6,068)SGLT1SGLT2n选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收n糖尿导致血糖下降

，直接缓解葡萄糖毒性n不依赖于胰岛素

，对难治性2型糖尿病患者也有疗效SGLT2抑制剂——减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果S1S3SGLT2抑制剂达格列净卡格列净恩格列净EM

Wright.Am

J

Physiol

Renal

Physiol2001;280:F10–8

YJ

Lee,et

al.

Kidney

Int.Suppl2007;106:S27–35.S

Han.

Diabetes.2008;57:1723–9;

Dapagliflozin.Summary

of

product

characteristics.

Bristol-Myers

Squibb/AstraZeneca

EEIG,

2012.葡萄糖重吸收减少葡萄糖滤过多余葡萄糖尿液排出增加(~70g/d,对应于280千卡/d*)葡萄糖排泄增多近曲小管远曲小管集尿管亨勒袢肾小球SGLT2抑制剂目前国内上市的SGLT2抑制剂口服降糖药用于不同肾功能分期的示意图CANVAS

DECLARE-TIMI

58(n

=

4,330)

(n

=

5,812)

(n

=

17,

160)主要入选标准2型糖尿病

，合并CVD病史2型糖尿病；年龄≥30岁

，合并CVD病史；

年龄≥50岁

，合并2项以上CV风险因素2型糖尿病

，合并ASCVD病史或

多项ASCVD危险因素年龄（年）63.163.364糖尿病病程（年）57%

>1013.511平均随访时间（年）3.15.72.14.2既往

CVD/CHF

(%)99/1065.6/14.440/10平均基线A1C

(%)8.18.28.3试验结束时组间A1C差异

(%)−0.3−0.58−0.43主要观察终点3-点

MACE0.86

(0.74–0.99)3-点

MACE0.86

(0.75–0.97)进展为蛋白尿0.73

(0.47–0.77)3-点

MACE0.93

(0.84–1.03)心血管死亡或因心衰住院0.83

(0.73–0.95)心血管死亡0.62

(0.49–0.77)删减数据集

：0.96(0.77–1.18)未删减数据集

：0.87(0.72–1.06)0.98

(0.82–1.17)心梗0.87

(0.70–1.09)0.85

(0.65–1.11)0.85

(0.61–1.19)0.89

(0.77–1.01)卒中1.18

(0.89–1.56)0.97

(0.70–1.35)0.82

(0.57–1.18)1.01

(0.84–1.21)心衰住院0.65

(0.50–0.85)0.77

(0.55–1.08)0.56

(0.38–0.83)0.73

(0.61–0.88)全因死亡0.68

(0.57–0.82)删减数据集0.87

(0.74–1.01)未删减数据集0.90

(0.76–1.07)0.93

(0.82–1.04)肾病恶化0.61

(0.53–0.70)0.60

(0.47–0.77)

0.53

(0.43–0.66)SGLT2i类药物CVOT汇总干预恩格列净/安慰剂卡格列净/安慰剂达格列净/安慰剂Diabetes

Care.2020;43(Suppl.

1):S111–S134EMPA-REGOUTCOME(n

=

7,020)04胰岛素的分类和特点现代胰岛素•速效胰岛素类似物•地特胰岛素•甘精胰岛素•双时相胰岛素类似物1990s•德谷门冬双胰岛素•胰岛素/GLP-1现在/不久以后胰岛素的发展史分离胰岛素Banting&

Best1922单组份动物胰岛

素制剂(超高纯)1973第一种诺和诺

德胰岛素诞生1923重组人胰岛素1980s新一代胰岛素制剂•

超长效基础胰岛素时间进展第2代胰岛素（人胰岛素）并非从人的胰腺提取而

来，而是通过基因工程生产，纯度更高，副作用更少第3代胰岛素（胰岛素类似物）通过对人胰岛素肽链进行修饰合成，作用时