毒物的吸收分布与代谢

(Absorption,distribution,andmetabolismoftoxicants)/

`

毒物的吸收

分布

与代谢(p

,,

)、

、吸(收、分布、代谢与排泄)很重要

为什么了解毒物的命运有毒物质无所不在的饮用食入水生生物药物肉类产品农药的使用吸入暴露地下水孔雀石绿石斑鱼

3(Malachitegreengrouper)如何在毒海中生存？地面沉降

职业暴露

液状污染物的副产物污染戴奥辛

(dioxin)

毒鸭蛋气状和微粒

的污染物饮用水受氯化消毒蔬果里有农药残留食品加工

与准备食入农作物与草药产品

X

12

增加4.8x

106倍

X

10

ppm

(Parts

Per

Million)为百万分之一。1ppb为1ppm的千分之一，1

ppt为1

ppb

的千分之一。

1g

＝1000mg，1

mg

＝1000

μg，1

μg

=

1000ng，1ng

＝1000

pg

(皮克)（Biomagnification）

生物放大效应

3/28

X1000

pg

(10,000X44类型的化学物质。

毒理学涉及哪些化学物质的毒性与毒性机制：•

用于诊断、预防与治疗的药物•在食品工业中作为直接和间接的添加剂•在农业中的农药、生长调节剂、人工授粉剂•在化学工业中的溶剂、组件、塑胶中间产物以及许多其他有毒物质无所不在(ubiquitous)

毒理学(toxicology):“thescienceofpoisons

(毒药)“

从希腊字“TOXIKON”，这意为箭头，，即毒素有毒物质无所不在(ubiquitous)3/28

5研究发现草莓、桃子

、苹果、梨子等的农

波菜

药残留量较高对人类的风险不

能被消除

但可来平衡(Balance)风险

(RISKS)vs.利益

(BENEFITS)毒理学的科学可帮助人们做出明智的决策以预期、改善、和

避免3/286,•

动物数据对人类健康评估的相关性之应用，例如毒物的作用机制(mode

of

action可)以被纳入风险评估。•

,•

动物数据被广泛应用于健康风险评估，是由实验室动物(

小鼠、大鼠、狗、兔子的)研究所获得的。•

人类的毒理数据来自有限的流行病学(epidemiological数)

据、意外事故、自杀、

中毒事件。如何获得毒理数据资料?虽然最好是有人类的数据

但这可能不可得。3/28

(

)7痛痛病鱼黑雾

事件重大中毒事件麦3/28

8

8油•

（American

Petroleum

Institute）

，美国苯之空气容许浓度之再商议•美国职业安全卫生总署根据许多证据(如土耳其制鞋工人因使用苯而罹

患血癌等)于1978年提案将苯之空气容许浓度(Permissible

Exposure

Level

简称PEL由)10ppm降至1ppm

。美国石油研究所

与之对簿公堂

1980年最高--

，

一•终于在1990年将苯之空气容许浓度由10ppm降至1ppm。胶软片（natural

rubber

film）之三个工厂1165名白种男性工人之世代研究，

发现苯暴露量与血癌发生率有剂量反应关系（dose-response

relationship）

。--在10ppm环境工作40年时，死于血癌的机率为一般人的154.5倍--在1ppm环境工作40年,则死于血癌的机率降为1.7倍在0.1ppm时

其机率与

般人相同法院以缺乏足够证据，驳回职业安全卫生总署的提案

。•1987年美国国家职业安全卫生研究所(NIOSH)用俄亥俄州生产天然橡3/28

9Health

Risk

is定不

健康效应3/28

对数(剂量)

Log(Dose)剂量反应评估:从动物的反应外推(Etlti

)到人类可能暴露量EPIDataDataHealth

Risk

is对人的健康风险疑虑会从哪里”

浮出”验数据(Extrapolation)人类流

行病学

数据10Paustenbach(1995)Response动物实AnimalHuman特定Benzene物质安全资料表(Materialsafety

dt

h

t

MSDS)<二>datasheet,

MSDS)11Threshold

Concentration

阈(值浓度)度织浓度或组织Bloo急性毒性(AcuteToxicity)短期暴露(short-term

exposure):

nu

es

or

ours时间(TIME)

Mi

t

HSYMPTOMS症状血液或do

rT

i3/28n

centrat

ionssueCo12时间(TIME):Wee

ks

,

m

o

n

ths

,

years毒质在体内的量可持续累积、再分配(redistribute)、或压倒修复和移除机制。3/2813重复暴露(repeated

exposures)T

re

s

o

dco

ncentratio

nSYMPTOMS

(症状)

度组织浓度×血液或组×××慢性毒性(Chronic

Toxicity)×××阈(值浓度)h

h

l×B

lo

odo

r

TissuntratioC

o

nce血en囓齿动物

(rodents)囓齿动物

：最少12个月

(rodent:minimum

12months)

囓齿动物

/非囓齿动物

(rodents/non-rodents)•致突变性

(Mutagenicity)慢•性毒性

(Chronic

toxicity)发•育毒性

(Developmental

toxicity)•毒理动力学(Toxicokinetics,ADME)囓齿动物(rodents)14p

y•两个世代生殖毒性

囓齿动物

(rodents)

(Twogenerationreproductive-toxicity)•致癌性

(Carcinogenicity)

囓齿动物

：：整整个生命期

(rodents:life-time)Repeateddosetoxicity•皮肤腐蚀

(Skin

corrosion)

体外试验

(in

vitro)•皮肤刺激

(Skin

irritation)

兔子：14天

(rabbit:

14

days)Skin

irritation人健康效应的毒性测试(Toxicitytestingforhuman

healtheffects)囓齿动物：口服皮/肤吸/入(rodents:oral/dermal/

inhalation)囓齿动物：口服皮/肤吸/入;28天(rodents:oral/dermal/

inhalation;28day)•急性毒性

(Acute

toxicity)重•复剂量毒性(

)囓齿动物

/非囓齿动物：口服皮/肤吸/入;90天(rodents/non-rodents:oral/dermal/

inhalation;90day)眼•睛刺激

(Eye

irritation)•皮肤过敏

(Skin

sensitisation)兔子：

21天

(rabbit:21days)

天竺鼠

(guinea

pig)亚•慢性毒性(Sub-chronictoxicity)rodents:

life•理想的情况下，选择的物种应具有与人类相同的毒代动力学

(toxicokinetics)，但是，这些信息常常是不完整或缺乏。•在这种情况下，选择最敏感的(most

sensitive)物种来评估该

物质的安全性。i.e.戴奥辛(Dioxin),LD50=0.5~2μg/kg

in

Guinea

pigLD50=22~100μg/kg

in

rat;

LD50=5051

μg/kg

in

hamster毒性测试时动物物种(AnimalSpecies的的)选择15•在毒理学研究，大鼠、小鼠、狗、猪和猴子是最常用的动物。3/28(AnimalSpecies)obese(Ob/Ob)

miceGuinea

pigLD50值变异大i.e.TCDD(2,3,7,8-hl

dib(Toxicodynamics)的不同，造成3/28不同物种的动物其毒理代谢动力学tetrachlorodibenzo-

p-dioxin)(Toxicokinetics)和毒物效应动力学LD50

:50％的致死剂量16毒物代谢动力学（toxicokinetics）毒物代谢动力学和毒物效应动力学毒物效应动力学（toxicodynamics）3/28

17吸收、分布、代谢、排泄作用、作用机制吸收

(Absorption)毒物进入身体分布(Distribution)毒物从吸收的入口移到身体的其他

部位代谢(metabolism)身体将毒物改变或转换成新的化学

物质或代谢物

(metabolites)消除(elimination)毒物或其代谢物离开身体哪些因素决定靶器官的毒物剂量Toxicokinetics(毒物代谢动力学):

定量地描述毒物通过各种

途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除过程的「量时-」变

化或「血药浓度时-」变化之动态规律的一门科学。靶器官(target

organs):毒物发挥毒性作用的器官

18皮肤A吸:

收D:分布M代:谢毒性呼吸吸入身体组织与器官贮存3/28

E:清除

19皮肤

胃肠道外来物的命运摄入血液毒物的吸收(Absorption

of

toxicants)20风险

=暴露x危害•

风险(Risk)-是-危害将实际发生的概率(probability)风险

=暴露x危害

危害(Hazard)--毒物本身的毒性(toxicity)

暴露(exposure)--剂量(dose)和时间无论多么危险的毒物没有暴露就没有风险3/28

21A.:

化学物质可以透过呼吸道吸(入,inhalation)、皮肤皮(肤吸收,

dermal

absorption)及肠胃道

(摄入,ingestion)进入体内。

对一个化学物质来说

,

进入体内的途径可能有一个以上，并吸收

(Absorption)Q.:化学物质如何“进入”身体？且在同一时间点也可能有一个以上的暴露途径。l

22这些信息在物质安全资料表就有囉!3/28吸入2氢化合物(Polycyclic

aromatichydrocarbons,

PAHs)、NH3

、溶剂气毒化物、快速

难防制暴露途径

毒化物

说明食入

农药

(残留)

、黄曲毒素、多氯联苯

经食物或饮用水，(Polychlorinated

Biphenyls,PCB)、

较易防制Dioxins、河豚毒素、蛤蚌毒素、肉毒杆菌毒素……CO、苯、甲醛、Cl2、H

S、多环芳香碳

粉尘、氧状或蒸表5-12

主要暴露途径及其相关毒化物机磷酸酯、酸碱性溶液、

CS2皮肤接触

氯仿(Chloroform)

、苯、四氯化碳

最易于防制(Carbon

Tetrachloride)

等有机溶剂、有3/28

23Adapted

from环境与毒化物科学张,汉昌,2008.•

注射

(Injection)皮下注射:subcutanenous

injection(SC)胃管喂食(gavage)或饲料添加(feed)•

吸入

(Inhalation)毒物怎样进入人或动物体内造成伤害？进入途径

(Routes

of

Entry)j(

)腹腔注射:intraperitoneal

injection(IP)

静脉注射:intravenous

injection(IV)(Routesof

Entry)•食入

(Ingestion)(

)•皮肤

(Dermal)3/28

24毒物在血中浓度因暴露途径而异-->因不同的吸收、分布、代谢、和排泄的速率和程度注射

(Injection)>吸入

(Inhalation)>食入(Ingestion)or皮肤

(Dermal)25

除具腐蚀性或对黏膜有强烈刺激性的物质能在接触位置

产生伤害外，大多数毒物须在被吸收过才会发挥毒性。•3/28

26•

毒物可经皮肤、胃肠道、肺及其它较次要途径吸收。毒物对有机体作用的毒性程度取决于标的器官的化学物•

化学物质在被吸收、分布、代谢和排泄的过程当中，必

需穿过许多细胞膜。质浓度

,此浓度除了和给予剂量有关外，与其它因素如

吸收、分布、代谢和排泄也有相关。吸收

(Absorption)20%为蛋白质、与5%的碳水化合物。

毒物的脂质溶解度为决定其扩散速率的重要因素，也影响

毒物的生物累积。一般不带电物质比较容易扩散进入细胞。影响毒物通过细胞膜的因子1.

分子大小，

2.脂质溶解度,

3.毒物本身所带的电荷

因细胞膜含75%由磷脂分子(phospholipid)组成，另外3/2827定能够进出

因此也称为选择性的通透性(selective

permeability)。3.载体媒介的传送;

4.细胞吞噬作用

细胞膜与渗透性：小分子可自由进出细胞膜，但对其他分子则不一

定能够进出，因此也称为选择性的通透性(selective

permeability)。

毒性物质穿越细胞膜有四个机转：1.经由膜的被动扩散;2.经过膜孔的过滤;圆2.1

化学药物自环境进入作用位置时,所需通漫之膜⃞式。3/28

28Hodgson,E.&

Levi,

P.E.Atextbookofmoderntoxicology;陈吉平,最新毒理学,2000.•扩散受三因素的影响：细胞内外的浓度差、脂质的溶解度、与毒物本身所带的电荷。被动扩散

(Passive

diffusion)()•

大多数毒性物质经由简单，被动扩散作用穿过细胞膜。•穿过速率和细胞内外浓度梯度及脂溶性成正比，如：吸收程度为戊硫代巴比妥无法通过细胞膜；相反的，

非离子型态之毒物脂溶性较高而较易穿透细胞膜。(thiopental)(67%)>乙酰水杨酸(21%)>

甘露醇(2%)

。•为离子型态的毒物脂溶性较低，因因此通常•扩散现象将一直持续到达平衡时为止，而

生物转换与吸收入血液可维持细胞内外的

浓度差，使得毒物持续往细胞内移动。3/28

29过滤

(Filtration)用无关过滤

(Filtration)•

微血管及肾小球的细胞膜均有相当大的孔道(约70nm)

，

分子量小于白蛋白(分子量60,000)之分子可通过这些孔道。•由于水压及渗透压的差异,大量水分进出这些孔道而成为

毒物的携带者。•大部份细胞膜上的膜孔很小(约4nm)，只能允许分子量小

于100~20的0化学物质穿过。•分子较大的化学物质由微血管进出，并可在血浆及细胞外

液间达成平衡，细胞内外化学物质浓度之平衡则与过滤作

用无关。3/28

30载体运输(Carrier-mediated

transport)

藉毒物和一大分子载体在膜的一边形成复合体，再扩散至膜的另一边，

毒物被释出后，载体又回到原来的一边，重复进行传送过程。•载体有一定的负载能力,其负载能力可达到饱和。•毒物的结构、型态、大小及电荷在对载体的亲和力很重要，且性质相

同之化学物质间会产生竞争性之抑制作用。

主动传送：载体在浓度逆差的情况下将毒物从低浓度的一边，透过膜

向高浓度的一边传递。当毒物为离子时，则在化学电位逆差环境下进

行。需消耗能量

,因此会受可干扰细胞能量代谢之毒物所抑制。

促进扩散

：与主动传送相似，但不是在浓度逆差环境下进行,

不需要

能量

,,所所以不会受代谢毒物所抑制。3/28

31

分子太大无法经由细胞膜的

孔洞扩散至细胞内

低脂质溶解度与带电的物质31细胞吞噬作用

(Engulfing

by

the

cell)•

当固态分子被细胞所吞噬时，此作用称为胞噬作用

(phagocytosis)•

当液态分子被细胞所吞噬时，则称为胞饮作用

(pinocytosis)。•

为肺泡清除颗粒物、网状内皮系统清除血中有毒物质中的一个重要机转。3/28

3232胃肠道

(Gastrointestinal

tract)胃肠道

(Gastrointestinal

tract)•许多毒物可随着食物、水或单独以药物或其他化学物

质进入胃肠道。•消化道吸收主要受胃肠液的pH、有效吸收面积和内

容物的量及性质的影响。•

但如消化道充满食物，则可影响或延缓毒物的吸收，

例如：大白鼠口服氯化钠前禁食，其

LD50为3.75g/Kg，不禁食则LD50为6.14g/Kg，胃内蛋白质食物

多也可减少毒物的吸收。3/28

33*protonated

form:含质子proton

即(含氢离子)状态

弱有机硷(离子状态,BH+):

脂溶性低

弱有机酸(非离子状态,HA):

脂溶性高Henderson-Hasselbachequation:log(protonated/unprotonated

form)=pKa(of

a

toxicant)

-pH

(of

the

medium)本中毁4.26236350534

盐的防腐剂，即有可能产生致癌物质苯。苯甲酸钠+维生素C=致癌物苯?

1991年,法国“巴黎水＂饮料因苯含量超标，不得不在全球召回上亿瓶。

弱酸物质在胃内以可扩散、非离子及脂溶性型态存在，因此较易吸收；

弱碱物质在胃内的酸性环境下会高度离子化而不易被吸收。

而胃对此两类物质吸收差异也因血浆的循环更加显著，弱酸在血浆中以

离子状态存在而被带走，弱碱则相反呈非离子状态存在，扩散至胃。

1992

年FD

发现，添加或含有天然维生素C的果汁，如果加入苯甲酸3535•毒性物质之吸收主要在小肠，因因接触时

间较长及小肠壁上的绒毛和微绒毛提供

极大的接触面积，所以在小肠内解离度

不高的化学物，也可能有相当量吸收。•有特殊载体媒介运输系统来负责吸收营

养素如单糖、胺基酸及铁、钙、钠等。•

某些毒物如5氟-尿嘧啶、铵及铅的吸

收也可靠小肠的主动运输来完成。如铅可透过钙的转运系统被吸收。汞等。•肠道粘膜上皮可由吞噬作用吸收镉、铅、小肠3/2836

在小肠中，弱弱酸物质常以离子状态存在而不易被吸收，进入血液中后，弱弱酸

仍会以离子状态存在，因此不易再扩散回小肠。

反之，弱碱则以非离子状态存在而易被吸收。3/28

37低钙的食物，钙离子在小肠浓度低，为了多吸收钙离子，人体会

自行合成CaBP，而提高CaBP的浓度,结果增加对Pb2+

、Cd2+

、

Sr2+

等离子的吸收,的吸收。。•相反如摄取高蛋白食物则可降低铅与镉的毒性，因为由蛋白质来的胺基酸会与CaB

争而和这些离子结合

进而降低这些离子化学性质与钙雷同，会与钙离子竞争和CaBP结合而被吸收。•

因此这些毒物的吸收量受到钙离子在小肠浓度的影响，人如摄取,经主动运输才能通过细胞膜，进入细胞内再将钙离子放出来,。•然而毒性物质像Pb2+

、Cd2+

、Sr2+与钙离子带的电荷相同，物理•钙离子与钙离子结合蛋白(Calcium

bindingprotein;CaBP)合后钙离子在小肠的吸收3/28

38-binding

protein;留在肺部被带往至血液中呼出咳出

气体毒物容易被吸收与肺泡面积大、血流量高及血液接近

肺泡内的气体有关。

例如一氧化碳、氮氧化物、二氧化硫等气体及挥发性液体

如苯、四氯化碳的蒸气易被吸收。肺泡气囊吸收氧气和化学物质后，将其带入血液。39•从鼻腔到肺泡(alveolus整)个呼吸道，

因各部分结构不同，对毒物的吸收情形也不同，愈深部的面积愈大，停留时间愈长，吸吸收量愈大。因此

毒物经呼吸道吸收以肺泡吸收为主。•肺泡为呼吸道的功能单元，每一肺

泡由单一薄又扁平的细胞，外受结

缔组织(connectivetissue包))围。•

每一个人约有3~4亿肺泡组成，每一

肺泡都有无数的微血管紧邻(约1.5

μm)，便于在此进行气液交换。肺泡是呼吸系统中最初与毒物进行交换之场所3/28

40影响毒物在呼吸道吸收的因子•

气态毒物越易在血中的溶解，越快被吸收。(1血)气/分配系数(blood/gas

partitioncoefficient)：

气态毒物到达肺泡主要经简单扩散透过细胞膜进入血液，主

要受肺泡和血液中毒物的浓度(分压)差，分压差愈大，吸收

愈快。

当分压达到动态平衡时，此时毒物在血液的浓度饱(和浓度)

与在肺泡空气中的浓度之比称为该气体的血

分配系数。

此系数愈大，气体愈易被吸收，例如：乙醇为1300，乙醚为12，二硫化碳为5，说说明乙醇较易吸收。3/28

41影响毒物在呼吸道吸收的因子(2水)溶性表皮上水性粘液所溶解

从而引起局部刺激和损伤

只有化学

在血液中溶解度高的物质

其吸收速度主要取决于呼吸率

溶(3肺)通气量和肺血流量：劳动环境和生活环境中的气队条件有关。影响毒物在呼吸道吸收的因子(2水)溶性：

水溶性愈大的化学物，往往经过气道的过程中被气管与气管等

表皮上水性粘液所溶解，从而引起局部刺激和损伤，只有化学

物质浓度很高时，才能达到肺泡，例如：光气、氨气等。

在血液中溶解度高的物质，其吸收速度主要取决于呼吸率，溶

解度低的物质主要取决于血流量。(3肺)通气量和肺血流量：

肺通气量决定于呼吸频率和呼吸深度，此雨因素与劳动强度，

劳动环境和生活环境中的气队条件有关。3/28

42(4固)体颗粒的大小：

直径>10

μm者，因重力沉降吸入后大部分粘附在

上呼吸道。在鼻内沉积并可藉着擦拭、擤鼻或喷嚏

方式清除

5~10

μm者，在鼻咽沉积，被该部位的上皮细胞吸

收，或随着黏液吞下而被胃肠道吸收。

1~5

μm者，在气管、支气管、微支气管沉积。被

黏液纤毛往上推送，被咳出或再被吞下。或被吞噬

细胞所吞噬的颗粒会被淋巴系统吸收，而可溶性颗

粒则可经由上皮细胞的吸收进入血液。

<0.1

μm则由于布朗运动又随呼气呼出。

通常0.5~1μm的粒径进入肺泡内扩散沈积在上呼

吸道、气管、支气管沈积之颗粒,借咳痰及纤毛运

动被清除可达90%

。呼吸道个区域发生吸收之固体颗粒大小3/28

433/28

44Adapted

from环境与毒化物科学张,汉昌,2008.氪氧化物呼吸性末端支气管

及肺泡肺充血及水肿肺气肿四氨乙烯肺水肿支气管炎二氧化硫支气管收缩、咳嗽、胸

部压迫感表5-7常见肺部的毒化物毒物作用部位急性作用慢性作用铝尘、滑

石肺泡肺泡水肿肺泡壁纤维性增厚、间

质纤维化、肺气肿石棉肺部肺癌、胸膜间皮瘤貉(VI)鼻圈、气道上部鼻腔刺激作用、支气管慢性肿瘤及肺癌氪化氢气道上部刺激作用，出血性肺水

肿，可能致死(急毒性)(

)炎镍

肺部

(NiCd,镍镊)、肺水肿、潜伏期2天鼻粒膜

(NiS

)

(NiCd)鼻腔及肺部时形细胞癌2•真皮供应表皮氧气和营养的来源，是一层多孔、水溶性且不具选择性的介•

皮肤分为角质层(stratum

corneum)、表皮层(

id

i)真皮层(di),为经由毛囊、汗腺或皮脂腺细胞吸收。3/28(epidermis)、(dermis)、与皮下组织(subcutaneous

tissue)。•因皮肤渗透性差，表皮层为最重要的质，

为较差的障壁。•化学物质经皮肤吸收主要藉由表皮和真皮构成的皮肤组织次要吸收途径障壁，可有效阻碍某些毒物之吸收。但少数化学物质如CCl4仍可被皮肤吸收而伤害肝脏。VapororAerosol皮肤吸收SurfaceContaminationExternal

Dose(skinsurface)Liquid

Splash45Transfer皮肤•吸收速率受毒物本身渗透过皮肤之角质层之速率而定，一般气体容易穿透、液体次之、

体不易为皮肤吸收。•

脂溶性的有机溶剂容易被吸收，外皮受伤会提升皮肤吸收，另外皮肤附近的血流也会影响吸收。•溶剂如二甲基亚枫(dimethylsulfoxide,DMSO)会增加皮肤渗透性。

毒物经皮肤吸收有两阶段：

第一阶段：毒物先扩散通过表皮角(质层)，此同时为最重要的障壁。

第二阶段：扩散通过真皮。真皮为一层多孔、水溶性且不具选择

性介质，因因此跟角质层比较后，为较差的障壁。3/28

46

?3/28

47Hodgson,E.&

Levi,

P.E.Atextbookofmoderntoxicology;陈吉平,最新毒理学,2000.•最内层为视网膜，由视觉组织组成，主要产生我们所看到的影像。

在这些组织里面含有像流体的水溶性体液，与透明的胶质状的物质•眼部主要由三层肌肉组成：最外层结缔组织，又称为巩膜(sclera)，

形成透明的角膜(cornea)，如眼角膜接触到有害物质，则容易受伤害。•

中层为脉络膜有微血管供给眼睛组织的养分与氧气，在眼睛正前方

形成睫状体(ciliary

bodies)，与色彩的虹膜(iris)。眼部称为玻璃体液，在这两层体液之间为水晶体。•眼睛最可能接触有害物质的为眼角膜。•眼睛是毒性物质最常见之接触部位，眼睛很容易受伤，且痊愈很慢，

甚至不会恢复。4848毒物的分布(Distribution

of

toxicants)49化学物穿过局部为血管及细胞膜的难易程度、

及器官组成化学物的亲和力有关。、

。Q

:化学物质进入身体后会往哪里

去

？

此外，化学物质在你的身体里可能会到达到

许多的重要器官系统(如：肝脏、神经系统、

肾脏

生殖器官等)(bloodstream)，会迅速分饰到整个人体。

分饰到各个器官的速率和通过器官的血流量、A.:

在化学物质进入体内后，其会进入血液Q.化:学物质进入身体后会往哪里“去”

？50结合与贮存

(Binding

and

storage)

结合主要分两种：1).共价结合：为不可逆而且常与较强的毒性作用有关。2).非共价结合：大部分的结合属于此结合，并且是可逆的，此结合在毒物于各器官与组织之分布上扮演重要角色。

肝与肾：此两器官对化學物質都有較大的結合能力,此特点可能与其代谢及排泄功能有关，此两个器官的某些蛋白

已被证实对化学物质的结合具特异性，如：金属硫蛋白(metallothionein)对镉在肝、肾的吸收，而且结合会使化合物在器官中的浓度迅速增加。3/28

51结合与贮存结合与贮存1.血浆蛋白(plasma

proteins)•

血浆之结合容量相当大，其可与正常生理组成物结合，亦

可与外来化合物结合。•

血浆蛋白不仅对生理物质，且可结合许多外来化合物，尤

以占血清蛋白约50%的白蛋白(albumin)为主。•与Albumin结合之外来化合物不能移行组织细胞，亦不能

由肾脏过滤,但此结合是可逆的，被结合的化学物质可再

从蛋白脱离来补充未结合化学物质的浓度,进而穿透微血

管网状内皮细胞。52对这种药物追加投与时，容易引起中毒。•滴滴涕(DDT)、地特灵(Dildrin

多氯联苯(PCB)等脂溶性有(

)机氯易长期蓄积于脂肪，且不易被分解。可能在飢饿时，脂肪

的快速流通(脂肪组织释放至血浆)而造成血浆化学物质浓度迅.速增加，可引起神经或其他中毒之危险。•

高脂溶性药物首先对血流量多之脑、肝、肾增加至高浓度,逐

次对血流量少之脂肪组织再分布(Redistribution蓄)积，所所以•高脂溶性有机化合物藉着其在中性脂肪中的溶解而滞留在脂肪组织。中性脂肪约为瘦的人体重的20%

，肥胖人的50%

。3/28

53结合与贮存2

脂肪组织(

)交换吸附作用后

主要被贮积于骨骼中

所贮存之物质可经离结合与贮存3骨.骼(bone)•组织间液中的氟化物、铅、锶在与骨矿物质中磷灰石结晶进行

交换吸附作用后，主要被贮积于骨骼中，所贮存之物质可经离

子交换及骨蚀作用骨晶体解离而释出。•

由于大小及电荷互相类似，氟离子可轻易地取代氢氧离子；而

铅和锶则可取代钙。所贮存之物质还可经骨蚀作用一离子交换

及骨晶体解离而释出。•

铅于授与后局部存在于红白血球、肝、肾，于一个月之后再分

布时90%贮积于骨。•四环素系抗生素对于骨及牙齿之亲和性高，多量摄取时可被浓

缩使其变为橙色。由于大小及电荷互相类似

氟离子可轻易地取代氢氧离子；3/28

54结合与贮存3骨骼(bone)分子如巴比妥盐类药物则可以快速通过进入脑部。甲基汞(脂溶性)很容易

直接进入脑部对中枢神经造成伤害。。•

大分子无法轻易的通过，带有高电荷的分子通过速率缓慢。•毒物对脑的穿透与其脂溶性有关，低脂溶性分子无法穿透脑部。脂溶性血脑障壁(blood-brain

barrier)•

微血管内皮细胞缺乏囊泡，更降低其传送能力,而造成脑部组织间液中

蛋白浓度很低，因此毒物从血液到脑部的传送不由蛋白质负责，这和其

他器官对毒物的运输机转有所不同3/28

5555•在血脑障壁里,因微血管内皮细胞彼此紧密接合，几乎不留下孔洞,因

此毒物需穿过内皮细胞到脑。

科学家在研究过庞大的中毒人口后，终于能够明确定义出有机汞中毒的症

状,包括手指和脚趾有刺痛感（感觉异常）、肌肉缺乏协调（运动失调）、

耳聋和丧失清楚表达语意的能力（（口口齿不清）以及血中有很高的汞含量

。

伊拉克在1972年,制作面包的小麦受到含汞杀虫剂污染，造成将近6500人

感到不适，有459人死亡。56胎盘障壁(placental

barrier)•

,1到6层细胞，其会随妊娠时间而变化。•

胎盘障壁的确可阻止毒物传送至胎儿而具某些程度的保护(placental

barrier)其解剖会因不同物种而有差异

动物胎儿和母体血液间有transplacentalexposure),因为胎儿的血脑障壁作

用效果较差。作用。较差，高浓度的甲基汞却

可能累积在胎儿的脑3/28

57•但其对某些毒物障壁作用571

23

4

5678

12

16

20

38着床(implantation)胚胎期(embryonicperiod)胎儿期(Fetal

period)胎死

(prenataldeath)主要型态异常(majormorphologicalabnormalities)生理功能缺陷(physiologicalandfunctionaldefects)人类器官发育(Developmen的t)顺序-最敏感的-较不敏感的外生殖器眼睛

沙利多迈(Thalidomide)

安眠药之海豹症

沙肢(端缺损)中枢神经系统耳朵心脏四肢腭58毒物的代谢(Metabolism

of

toxicants).:

一般来说,身体会尝试将一个比较毒且亲脂性的化学物质改“变”成较不毒且亲水性的化学物质。

此改变过程通常被称为代谢(metabolism或)生物转化(biotransformation)。

其中肝脏是协助此改“变的”重要器官，并且因这Q

:身体如何

卫

己免于受化学物质的影响？样而产生代谢物(metabolite呢)!3/28Q.:A60地、呼吸困难、全身剧烈抖动，送急诊昏迷指数只剩3分，呕吐物还呛到跳加速

若大量饮酒

身体无法正常代谢掉这些酒精代谢酒精缺陷

男子帮老板挡酒险死2011/01/10

17:20:03•

陈姓男子在餐宴中为老板挡酒，连喝3杯酒精浓度43％的洋酒后，抽搐倒

地、呼吸困难、全身剧烈抖动，送急诊昏迷指数只剩3分，呕吐物还呛到

肺部，造成吸入性肺炎。医师诊断他有代谢酒精基因ALDH2有缺陷。•

全世界约有8％的人有这样的基因

，喝点酒就容易面红耳赤，甚至头晕呕

吐、心跳加速。若大量饮酒，身体无法正常代谢掉这些酒精

。•

陈姓男子到医院时，血液里酒精浓度值比正常人高出40多倍(正常小于10mg/dL

，陈男却高达414mg/dL)

。•以浓度18％的绍兴酒为例

,有代谢酒精基因缺陷体质的人喝2瓶就会不醒

人事血(液浓度值200至400mg/dL)，喝3瓶就需要急救血(液浓度值300至

400mg/dL)，喝4瓶则可能会致死血(液浓度值高于400mg/dL)

。•酒精首先经乙醇脱氫酶（ADH）代谢得到乙醛。乙醛会进一步在乙醛脱氢

酶2(ALDH2的)作用下转化为乙酸。2011/01/10

17:20:036162,

。•生物转化可说是宿主生物体解除毒物毒性的机转

，因为代谢物和结合

物的极性及水溶性通常较大，更容易被排泄。•露的程度。排泄。•

许多化学物质在器官、组织中都会经过生物转化即(代谢转化)

，将原始

化合物转变成代谢物后再形成结合物

然后被排泄•肝脏是最重要的生物转化场所，其余如：肺、胃、小肠、皮肤、肾脏。•生物活化作用(bioactivation,metabolic

activation):在某些情况下

，

代谢物或结合物反而此原始化合物更具毒性。例如:benzene,styrene,vinylchloride影响生物转化之因素：动动物品系、品种、年龄、性别、对化学物质暴lipophilic•毒物经不同途径进入生物体，被吸收分布到身体的各部位后，然后被3/28

63Why

生物转化(biotransformation)?促进

毒物的排泄Biotransformation(生物转化)•生物转化机转分为两大类

:1.一相降(解)

PhaseI(degradation)反应:oxidation,

reduction,and

hydrolysis

氧(化、还原及水解反)应。2.二相(结合)Phase

II(conjugation)反应:指毒物或其代谢

物与一种内生性代谢物的生物结合反应。64累积

(A

l

ti

)Phase

II代谢(生物去活化作用)血浆循环(Plasmacirculation)胆汁排泄肾脏排泄(Renalexcretion)外来化合物累积

(Accumulation)贮(存在体脂肪,骨骼里)戴奥辛

(Dioxin)、多氯联苯

(PCB)Phase

I代谢(生物活化

or

去活化作用)氧化、还原、水解极性亲水性胞外调动(Extracellularmobilization)Phase

II代谢(生物去活化作用)结合反应高亲脂性代谢稳定

(highlylipophilicmetabolicallystable)亲水性(hydrophilic)亲脂性(lipophilic)苯(Benzene)苯酚(Phenol)极性(polar)(Biliaryexcretion)亲水性65Xenobioticmetabolism异(物代谢)orBiotransformation(生物转化)氢酶、

水解、氧化还原反应

）肝脏的非微粒体酶(Hepaticnon-microsomalenzymes)（乙酰化、硫酸化、GSH、醇

脱(Extrahepaticmicrosomalenzymes)氧(化,

结合)氧(化,

结合)肝微粒体酶(Hepaticmicrosomalenzymes)肝外微粒体酶3/2866•催化之化学物质种类繁多而得名，而且所产生之代谢产物往往不祇一种。•微粒体

(microsome):细胞色素单氧酵素(cytochrome

P450氧化酵素

于平滑内质网(smooth

endoplasmic

reticulum)，当liver

组织均质化后，内

质网碎裂成之小囊泡，称之。3/2867Biotransformation(生物转化)微粒体多功能氧化酵素

(mix

d

functi

n

xid

s

MFO):由于这些酵素所(

)

(

y(mixed-function

oxidase,MFO):

O2

e-CYPFe+2NADPH细胞色素P450还原酶微粒体外来物氧化系统的电子流(Electronflow

inmicrosomalXenobiotic-oxidizingsystem)68CO

CYP-Fe+2

CYPFe+2

OH

XenoCYP:细胞色素P45酵0素XenoO2Fe+3XenoCYP

Fe+3Xeno

hu

Xeno

XenoXenoCYPH

ONADP+2H+OHCOe-2酒精的诱导而使

得酵素蛋白的含

量增加。CYP2E1的活性，

可因长时间饮用69普拿疼(acetaminophen)•普拿疼(原文panadol

，在美国称为tylenol

，处方用药有scanol

，成份为

acetaminophen是)属于「非类国醇系抗发炎药」NSAI

热镇痛剂。•

在鸥床上是第一线的用药，且不需要医生处方笺形式在药局厥卖，是销

售量很高的解热镇痛剂，无论要儿、儿童或成人都可以服用。•服用普拿疼约有4%经由肝脏cytochrome

P450氧化酵素代谢为毒性物，

在肝脏功能正常情况下，会优先与glutathione结合并经由尿液排出。•

长期或突然服用大量普拿疼时，肝脏的解毒酵素辅助因子glutathione存

量耗尽，毒性代谢物可能造成肝脏坏死，即acetaminophen一次剂量假

使超过10gm，会引起致命性的急性肝细胞坏死，每日剂量超过3gm

，

长期服用会导致韧微、良性、可恢复的肝损害。•如果普拿疼又与另外一种肝脏毒性物质如酒精合在一起服用，也会对肝

造成伤害，因此使用普拿疼需要特用小心，尤其是长期大量服用，可能

损害肝脏、肾脏、血液系统，以致引起心律不整。3/28

70----HN-C-CH3普拿疼过量(Acetaminophen

Overdose)去毒作用(Detoxication) NAPQI

(有毒)

(N-acetyl-p-benzoquinoneimin)71葡萄糖醛酸化

硫酸化Glucuronidation

Sulfation60%35%乙酰胺苯酚

(Acetaminophen)OllHN

C

CH~

Glucuronide

细胞色素P4502E1

(Bioactivation)

(无毒-

排泄)

肝(脏细胞死亡)与谷胱甘肽

(GSH)结合与肝脏蛋白质结合SulfateOllHN

C

CHOH生物活化(无毒)(无毒)~5%Oll~335mgtablet

withoutjuice5mgtablet

with

juice葡萄柚汁抑制CYP4503A酵4素，使得代谢途径

受阻扰，造成此类药品在体内血中浓度高。

Review-D.G.

Bailey,et

al.;Br

J

Clin

Pharmacol

1998,46:101-1103A472ScienceofToxicMaterials

and

Environment73Science

of

Toxic

Materials

and

Environment

74ScienceofToxicMaterials

and

Environment75DDT-dehydrochlorinase

家蝇可将DDT转变成DDE

。在家蝇体内DDT-dehydrochlorinas的e活性与其对DDT

的抗药性有很好的相关性。3/28

76Modern

mechanism-basedtoxicologydevelopedfrom

increased

publicawarenessof

environmental

toxicology(DDT)(1907-1964)

Silent

Spring®2006Society

of

Toxicology

L

DDT透过脱氯化氢(dehydrochlorination)解毒成DDE，DDE再透过尿液排出体外。1948年诺贝尔生理学或药学奖+

HCl

非微粒体氧化