多黏菌素类药物雾化吸入治疗下呼吸道多重耐药革兰阴性菌感染中国专家共识（2024年版） 解读

多黏菌素类药物雾化吸入治疗下呼吸道多重耐药革兰阴性菌感染中国专家共识（2024年版）汇报人：目录CATALOGUE引言雾化吸入多黏菌素类药物雾化吸入多黏菌素前准备雾化吸入多黏菌素监测雾化吸入多黏菌素装置选择机械通气患者雾化器连接与调节雾化吸入多黏菌素不良反应及对策多黏菌素雾化吸入是否诱导耐药01引言PART下呼吸道感染的严重性常见病原菌下呼吸道感染是导致人类死亡的主要疾病之一，常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等，这些病原菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药率较高。01治疗挑战由于耐药菌的出现，可供选择的抗菌药物有限，抗感染治疗疗效欠佳，这对临床治疗构成了重大挑战，迫切需要新的治疗策略来应对这一全球公共健康问题。02多黏菌素类药物的疗效01体外敏感性多黏菌素类药物对大部分碳青霉烯类耐药革兰阴性菌体外敏感性高，这使其成为治疗多重耐药感染的重要备选方案，从而克服了传统抗菌药物的局限性。02肺泡浓度问题多黏菌素类药物静脉给药后肺泡上皮衬液浓度低，影响其临床疗效，为了解决这一问题，国内外研究正积极探索联合雾化给药等创新给药方式。雾化吸入治疗的优势雾化吸入治疗具有将药物直接送入呼吸道的特点，这显著提高了局部药物浓度，有助于改善沉积和分布，从而更有效地杀灭或抑制细菌生长。药物沉积与疗效由于药物直接作用于感染部位，减少了全身给药可能引起的耐药菌选择压力，从而降低了细菌耐药性的风险，为患者提供更安全的用药选择。减少耐药性风险规范推荐意见的重要性编写规范推荐意见旨在指导临床医师科学合理地应用雾化吸入多黏菌素类药物，通过凝练常见关键问题及提供相应答案，确保诊疗过程规范且有效。临床实践指导广泛查阅文献证据的基础上编写推荐意见，有助于形成高质量的医学指南，为临床决策提供科学依据，促进多黏菌素类药物在合理用药方面的证据积累。证据积累02雾化吸入多黏菌素类药物PART可用药物种类与制剂多黏菌素概述多黏菌素，源自多黏类芽孢杆菌，是非核糖体碱性环肽类抗菌药，拥有A、B、C、D、E等组分，其中B与E因强大抗菌活性临床应用广泛。临床应用剂型多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素B及硫酸多黏菌素E，其中CMS与PMB应用广泛，CS虽国内有报道，但大样本研究有限，需完善循证医学证据。国内外制剂差异国外多黏菌素CMS有雾化与干粉剂型，PMB与CS仅干粉；国内无专用雾化制剂，推荐静脉制剂替代，但需注意其雾化应用的潜在风险与差异。首选制剂理由CMS雾化治疗CF患者PA感染，疗效佳且依从性高，缩短疗程。国内推荐CMS雾化，因其疗效与低支气管痉挛风险，为治疗首选，但需超说明书用药审批。药物治疗疾病应用推荐意见1HAP/VAP患者，尤其是CRO感染且对多黏菌素敏感时，可尝试在全身抗菌治疗基础上联合雾化吸入多黏菌素（推荐等级，2A级）；需权衡利弊，并遵循医疗机构规定。特殊人群选药孕妇慎用多黏菌素，推荐PMB；哺乳期患者不推荐使用；老年患者从低剂量开始，儿童推荐CMS治疗MDR革兰阴性菌感染（推荐等级，2A级）；需遵循医疗机构规定。证据依据多项研究证实多黏菌素在治疗MDR革兰阴性菌感染中的有效性，特别是CMS在HAP/VAP治疗中的联合应用显著提高临床疗效和微生物清除率。特殊患者群体支气管扩张症和肺CF患者常受PA定植或慢性感染困扰，CMS雾化吸入治疗能显著降低痰菌负荷，改善肺功能，且耐药性和新致病菌出现较少（推荐等级，1级）。急性肺部感染治疗推荐意见2急性肺部感染在满足两个条件下，可考虑联合雾化吸入多黏菌素治疗MDR革兰阴性菌感染（推荐等级，2A级），并建议根据病情严重程度确定最佳疗程（推荐等级，2B级）。01证据依据多黏菌素对MDR革兰阴性菌体外高敏感，但单药静脉疗效受限。吸入给药ELF浓度高，疗效优于静脉给药，且不良反应风险低。联合用药可提高疗效，但研究较少。02多黏菌素治疗HAP/VAP临床研究显示，静脉联合雾化吸入CMS较单独静脉给药在有效率、细菌清除率及病死率方面均更优。雾化吸入CMS联合肾毒性较小的抗菌药物为优选方案。03雾化吸入方案成人和儿童患者雾化吸入多黏菌素的治疗方案各不相同，具体配制方法和剂量需要根据推荐等级进行精确调整，以优化治疗效果，减少不良反应风险。04慢性肺部感染治疗推荐意见3证据依据新发感染治疗特殊人群用药中重度支气管扩张症合并慢性PA感染者，满足特定条件时可采用雾化吸入多黏菌素，单独使用，疗程3-6个月，可间歇给药（推荐等级，2A级），具体用法用量遵医嘱。长期吸入抗菌药物能够降低痰液中PA浓度、改善呼吸问卷评分、减少急性加重次数、延长高依从性患者首次急性加重的发生时间、减少附加其他抗菌药物治疗的需求。支气管扩张症新发PA感染患者可进行根除治疗，包括单独雾化吸入多黏菌素作为巩固治疗，疗程3个月（推荐等级，2A级），根据药敏试验选择敏感抗菌药物。多黏菌素雾化吸入的日剂量、溶液配制及雾化器选择建议参照急性肺部感染治疗方案（推荐等级，2A级），同时需考虑患者个体差异及病情需求，制定个性化治疗方案。03雾化吸入多黏菌素前准备PART气道管理建议口腔准备保持湿化预防痉挛无人工气道者，雾化前宜清洁口腔，去除分泌物与食物残渣，确保治疗效果。有人工气道者，雾化前评估痰量，适时吸痰，保持气道通畅。为减少雾化吸入多黏菌素类药物导致气道痉挛发生，建议高危患者用药前雾化吸入激素联合β2受体激动剂进行预防，确保治疗过程安全。机械通气患者雾化前，不关闭加热湿化器，确保气道湿化充足。适当调节湿度，保持气道湿润，减少痰液干燥结块，提升雾化治疗效果。口腔清洁重要性美国呼吸护理协会建议，在患者有分泌物时才进行气管内吸痰，而非常规吸痰。因此，对于有人工气道的患者，在雾化吸入多黏菌素前应按需吸痰。吸痰时机与量雾化预防痉挛雾化吸入多黏菌素治疗耐药菌感染可能导致支气管痉挛。高危人群可在雾化前吸入激素联合β2受体激动剂，如布地奈德与特布他林，以预防痉挛。无人工气道的患者需清洁口腔，以清除分泌物和食物残渣，确保雾化治疗的效果。有人工气道的患者，何时吸痰以及吸痰程度缺乏统一标准。证据依据与解释证据依据与解释湿化器与沉积气道湿化是机械通气常规治疗，但会影响气溶胶沉淀。颗粒大小决定沉积位置，而加温湿化器应移除以避免屏障作用，确保药物有效输送至肺部。关闭湿化器影响湿化与堵塞风险研究显示，增加气道湿化会减少药物在呼吸机回路中的沉积，但短暂关闭加热湿化器进行雾化对药物输送无显著影响，且避免长时间关闭导致的风险。关闭加热的湿化器会增加药物在膜肺中的沉积，但关闭过久易致气管导管堵塞。因此，建议雾化治疗时不关闭加热湿化器，确保气流通畅。12304雾化吸入多黏菌素监测PART血药浓度监测需求单用多黏菌素雾化治疗MDR革兰阴性菌感染时，其血药浓度较低，通常无需进行监测，因其主要在肺部局部发挥抗菌作用。单用血药浓度联合血药浓度浓度监测方案当雾化吸入多黏菌素与静脉给药联合用于MDR革兰阴性菌感染时，为确保药物疗效与安全性，需监测患者的血药浓度。血药浓度监测需遵循国际指南推荐的靶值范围，并根据患者具体情况调整给药方案，以确保多黏菌素的使用效果与安全性。多黏菌素PK研究多黏菌素PK挑战多黏菌素ELF多黏菌素ELF研究多黏菌素TDM证据依据与解析多黏菌素全身给药时治疗窗窄，肺组织穿透力差。但雾化吸入后，痰液中药物浓度显著升高，增强肺部暴露，降低血浆浓度。对于接受多黏菌素雾化吸入联合静脉给药治疗的患者，建议进行血药浓度监测，确保药物疗效与安全性，并据此调整给药方案。肺部感染时ELF是常用预测指标。研究显示，雾化吸入CMS后ELF浓度高且变异大，但远高于血药浓度，且部分药物可到达肺部。多黏菌素雾化吸入剂量需谨慎选择，过低可能致暴露不足，过高可能引发肺上皮细胞毒性。且其PK受呼吸道分泌物等影响大。因雾化吸入多黏菌素PK研究少，暂无明确ELF药物浓度靶值。但研究建议其浓度应高于感染病原菌的MIC，以避免治疗失败。05雾化吸入多黏菌素装置选择PART首选雾化器推荐01首选筛孔雾化器首选振动筛孔雾化器，如无则选呼吸增强型射流雾化器或无排气雾化器（2A级推荐）。因振动筛孔器药物沉降率高、稳定性好，且使用简便，满意度高。02预防耐药风险为降低多黏菌素雾化时环境耐药风险，建议使用排气回路过滤器或无排气雾化器（2A级推荐）。避免药物外溢，从而减少环境菌株耐药性的产生。证据依据与阐述雾化器类型比较振动筛孔雾化器的药物沉降率、双肺气溶胶计数及其形成的气溶胶颗粒浓度的稳定性明显高于喷射雾化器，且其气溶胶输送率受环境影响较小。雾化器使用效果使用振动筛孔雾化器进行雾化治疗能更好地改善患者症状、缩短治疗时长，且使用简便、满意度更高；而普通射流雾化器则明显受填充容积和湿度的影响。药物外溢风险在雾化吸入多黏菌素治疗过程中，若药物外溢至环境，低浓度的多黏菌素可能诱导环境菌株产生耐药性；因此，使用无排气或过滤系统的雾化器至关重要。环境耐药问题研究发现，我国天津室内空气中病原菌的多样性和丰度显著增加，且分离出对碳青霉烯类和PMB耐药的按蚊伊丽莎白金菌、KP和湖生代尔夫特菌等。06机械通气患者雾化器连接与调节PART呼吸机参数设置建议机械通气患者雾化时，建议配备雾化功能的呼吸机，以减少额外气源，优化治疗流程（推荐等级，2B级）。推荐使用呼吸机临床操作中，推荐采用压力/辅助控制或容量/控制型通气模式，以确保患者呼吸的稳定与舒适（推荐等级，2A级）。将雾化器置于呼吸回路中恰当位置，利用气流特性，可望提升药物沉降率，但需进一步高质量研究验证其效果。推荐压力或容量通气为优化药物沉降率，不建议通过增加潮气量或延长吸气暂停时间，以避免对患者呼吸力学造成不利影响。不建议增潮气量或吸气暂停01020403优化雾化器位置证据依据与解读雾化装置在回路中的位置影响药物沉降率，无基础气流时，置于吸气端距Y型管15cm处更佳；然而，具体效果仍需高质量研究验证。雾化器位置影响研究模式影响雾化效率潮气量对雾化影响机械通气时，容量控制模式较压力支持模式能显著提升肺部药物沉降率，且不同通气模式对呼吸力学指标无显著影响。高潮气量（12mL/kg）较正常（8mL/kg）并未显著改善呼吸力学，且高潮气量可能增加肺损伤风险，需谨慎考虑肺保护性通气。07雾化吸入多黏菌素不良反应及对策PART不良反应处理建议口咽部刺激为减少口咽部刺激，建议降低雾化液的配置浓度，并在雾化吸入后及时漱口。这样能够有效降低刺激症状的发生率，提升患者舒适度。咳喘处理雾化吸入后出现咳喘，建议联合吸入糖皮质激素及支气管舒张剂。若遇气道痉挛，应迅速停药，并视患者情况给予抗组胺药和糖皮质激素治疗。休克与超敏反应一旦发生过敏性休克等超敏反应，应即刻停止雾化吸入，并迅速注射肾上腺素以提升灌注压。同时，针对呼吸衰竭患者，需实施氧疗及呼吸支持。气道管理雾化吸入期间，密切监测患者反应，一旦发现气道痉挛迹象，立即暂停治疗，并准备必要的急救措施，如给予抗过敏及解痉药物，确保患者安全。雾化不良反应雾化治疗时，应密切监测患者反应，个体化调整治疗方案。对于呼吸衰竭患者，需及时采取氧疗和呼吸支持等措施，确保患者呼吸畅通，减轻不良反应。监测与适应紧急处理一旦患者出现过敏性休克等严重不良反应，应立即停药，并迅速给予肾上腺素等紧急救治措施，以迅速提升患者血压，保障生命安全，有效应对突发事件。多黏菌素雾化吸入治疗有效，但需警惕不良反应，如口咽部刺激、咳喘及气道痉挛等。治疗前应充分评估风险，个体化调整药物浓度与给药方式。证据依据与应对策略08多黏菌素雾化吸入是否诱导耐药PART诱导耐药风险分析耐药风险现状目前缺乏高质量证据阐述多黏菌素雾化吸入的诱导耐药问题，普遍认为其风险较低，但长期吸入相较于短期治疗可能增加耐药风险。短期治疗优势长期治疗策略短期（<20天）、高剂量（400mg，每8小时1次）雾化吸入多黏菌素CMS，能降低诱导耐药风险，同时有效提升治疗效果。对于需长期使用多黏菌素雾化吸入的患者，建议采用间隙给药（用药与停药各1个月为周期）或与其他抗菌药物轮换使用。123推荐意见与策略为降低多黏菌素诱导耐药风险，建议采用短期（<20天）、高剂量（400mg，每8小时1次）的雾化吸入CMS治疗方案。短期高剂量治疗长期治疗策略个性化治疗考量对于需长期雾化吸入多黏菌素的患者，推荐间隙给药或与其他抗菌药物轮换使用，以减少耐药风险，确保治疗效果。治疗过程中需综合考虑患者具体情况，如感染类型、严重程度及患者个体差异，制定个性化治疗方案，以优化疗效。证据依据与解析耐药风险与