2024心脏离子通道病和致心律失常性心肌病基因检测评估中国专家共识

2024心脏离子通道病和致心律失常性心肌病基因检测评估中国专家共识

一、刖舌

心脏离子通道病和致心律失常性心肌病(arrhythmogeniccardiac

myocardium,ACM)是具有心脏性猝死(猝死)高风险的一类遗传性心

脏病。心脏离子通道病的猝死率高且病情隐匿，心电图上呈现正常-异常动

态变化,包括长QT综合征(longQTsyndrome,LQTS\Brugada综

合征(Brugadasyndrome,BrS)、儿茶酚胺敏感性室性心动过速

(catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT\

短QT综合征(shortQTsyndrome,SQTS)等，是由编码心脏离子通

道或相关调控蛋白的基因变异引起的原发性电生理紊乱。ACM是一组表

型多样的心肌疾病,是猝死的重要病因之一,包括扩张型心肌病(dilated

cardiomyopathy,DCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic

cardiomyopathy,HCM致心律失常性右心室心肌向arrhythmogenic

rightventricularcardiomyopathy,ARVC),常与编码肌节、桥粒、细

胞骨架和核膜的基因变异有关，其中伴发心律失常的左、右心室心肌病,

即ACM,与离子通道及其相关调控基因异常相关。目前预防这类疾病发

生猝死最为有效的治疗措施是植入型心律转复除颤器(implanted

然而仍然有一部分患者由于未能得到早期

cardiacdefibrillatorJCD)Z

风险评估来指导ICD植入而死亡。

随着分子遗传学研究和基因检测技术的快速发展，该类疾病的致病基

因和变异位点不断被发现。2011年，美国心律学会、欧洲心脏节律学会

和中华医学会心血管病学分会发表了首部《心脏离子通道病与心肌病基因

检测专家共识》，评估了基因检测在这类疾病中的作用以及检测结果对诊

断、预后和治疗的影响。直至近年颁发的几部国际指南，在相关章节中，

均提及基因检测在ACM与遗传性心律失常患者的风险评估中的价值，及

其检测结果对ICD植入策略制订的辅助作用［1-4］特别推荐了3个致

病基因核纤层蛋白A/QLMNA\受磷蛋白(PLN麻细丝蛋白-QFLNC)

用于指导ICD植入，15个致病基因用于指导危险分层。

由中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会

组织相关专家，参照相关国际指南，经系统研究文献并结合国内在该领域

的研究成果，在分析提炼的基础上形成本共识。本共识仅推荐与ICD植

入相关的基因检测致病基因，旨在为心脏病学、遗传学等领域的工作者针

对心脏离子通道病和ACM患者的评估、治疗和管理提供建议，为其制订

ICD植入策略提供参考。

二、基因检测结果解读

基因检测要求检测实验室具有遗传知识和遗传检测实践能力的专业

技术人员。基因变异数据结果解读由医学遗传学专家或具有遗传学专业背

景的心血管病专家进行并提供必要的遗传咨询。

—代测序技术(sangersequencing)是基因测序的金标准，目前

更多被用来对单个基因进行检测或者对检出的变异位点进行验证。随着高

通量测序(next-generationsequencing,NGS)和生物信息学技

术的快速发展，使临床能以更低的成本对疾病相关的多个基因组合

(panel)、外显子组(exomesequencing,ES)或全基因组(whole

genomesequencing,WGS)进行测序。致病意义不明变异(variantof

uncertainsignificance,VUS)的检出，给受检者带来不明确疾病相关

信息的风险。目前，包括与猝死相关的HCM、DCM、BrS、LQTS、

CPVT和SQTS等遗传性心脏疾病与致病基因的相关性已得到了一定的

风险分级评估[6-11L

变异解读遵循2015年美国医学遗传学和基因组学学会(American

CollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)变异分类框架

[12],并对证据进行评估。检出变异的性质可分为良性变异(benign,

B1可能良性变异(likelybenign,LB\VUS、可能致病变异

(likelypathogenic,LP\致病性变异(pathogenic,PX变异的

致病性定义为一个瞬范围，即P变异致病概率(表21由ClinGen协

作专家组持续对框架内的证据解释进行更新与调整，并推出针对基因的特

定解读规则，如心肌病相关基因MYH7[13L变异解读人员应关注这些

变异解读指南的更新。

发现P/LP变异后，推荐对先证者直系亲属进行级联遗传筛查

(cascadescreening),目的是针对具有致病或可能致病变异携带的个体

进行临床监测、危险分层、预后判断或指导治疗。

临床医师向VUS携带者进行临床管理是一个挑战。因为VUS的预

后介于阳性与阴性变异之间[14],提示VUS包括带有未被识别的P变

异和未被识别的B变异。由于基因变异评估证据的不断增加，因此需要

定期重新评估既往已检出的变异。新的致病性解读证据的出现可能导致

VUS被重新归类为P或LP变异，即将基因检测变异变更为阳性变异，

或随着良性评估证据的累积而降级为B或LB变异。若变异的分类变化

能够影响临床决策，需对VUS进行重新评估，并及时更新临床检测结果

报告。

三、心脏离子通道病

（一）长QT综合征

1.概述：LQTS在心电图上表现为QT间期延长、T波异常（顿挫或

双相），尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes,TdP）

是该疾病的典型心律失常。诊断前需要排除药物或电解质紊乱等继发性病

因引起的获得性LQTS（acquiredlongQTsyndrome,ALQTS\在未经

治疗的无症状LQTS患者中，猝死的年发生率估计不足0.5%,而在有晕

厥史的患者中，猝死的年发生率增加到5%左右。

高危心电图特征包括T波电交替和功能性2：1房室传导阻滞，常见

于围生期患儿。主要检查包括基础心电图、运动负荷试验和24h动态

心电图。诊断标准用Schwartz评分3.5分可诊断[15]（表3\

LQTS的患病率至少为1：2500[16],临床症状往往出现在儿童或青

少年时期。在有症状的先证者中,未经治疗的10年病死率约为50%。

2.遗传学研究进展：LQTS多呈常染色体显性遗传（autosomal

dominant,AD），少数为常染色体隐性遗传（autosomalrecessive,AR工

至今已发现至少17个致病基因包括KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、

KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C.CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、

KCNJ5、CALM1〜3、TRDN[4,17-18]根据2022版〃心脏病基因检

测专家共识〃[4],其中11个是LQTS证据明确基因（KCNQ1.

KCNH2、SCN5A、CALM1~3、TRDN、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、

CACNA1C,表4）,建议可对先证者进行有针对性的检测；另外6个

（ANK2、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5）,证据有限或有

争议，不建议对所有患者进行常规检测。

3.基因检测在危险分层和管理中的作用

（1）先证者基因检测：基于临床病史和家族史，基础、动态和运动

试验的心电图特点，高度怀疑LQTS的患者（Schwartz评分之3.5）,建

议进行基因检测。目前又寸于KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1.CALM2

和CALM3这6个基因是证据明确基因，强烈建议对所有先证者进行检

测。另外强烈建议对与下面这些特殊的综合征相关的特定致病基因进行检

测，即对Jervell和Lange-Nielsen综合征(jervellandLangeNielsen

syndrome,儿NS)患者筛查KCNE1和KCNQ1,对Timothy综合征

患者筛查CACNA1C,对Andersen-Tawil综合征(Andersen-Tawil

syndrome,ATS)患者筛蛰KCNJ2,对Triadin基因敲除综合征患者筛

查TRDNO

CACNA1C和KCNE1是LQTS中等关联基因，对诊断概率高

的患者可以考虑筛查。只有在LQTS概率高的亚组中，如果在证据明确基

因中未发现P变异，可以考虑更广泛的基因检测。对临床已经确诊的

LQTS,基因检测阴性并不能排除该疾病。对于LQTS概率中等［例如

校正QT间期(QTcorrected,QTc)延长，Schwartz评分为1.5~3.0

分］的患者，不应检测那些证据有限和有争议的基因，但是可以考虑检测

证据明确的基因，多数在进行广泛的表型检查后可帮助排除诊断。

(2)家系成员基因检测：在先证者发现P变异后，需要对家庭成员

进行级联筛查，识别有风险的亲属。家系中变异阳性但没有QT延长的亲

属仍然被诊断为LQTS,同样具有发生空性心律失常的风险，及早发现受

累的家庭成员可以采取预防措施。

(3)ALQTS的基因检测：对于有过药物致TdP病史、年龄40岁

以下且无药物使用时QTc>440ms(男性)和>450ms(女性)的

ALQTS患者，应进行证据明确基因的检测(目前为KCNQ1、KCNH2、

SCN5A、KCNE1和KCNE2\发现变异后再考虑进行家系筛查，防止其

他成员受延长QTc药物影响。延长QT间期的药物可查阅

。

(4)识另1|P变异有助于风险分层：在KCNQ1、KCNH2或SCN5A

上鉴定的P变异联合QTc参数，可识别出无症状个体的致命性心律失常

风险。另外，变异在通道蛋白上所处位置也很重要。比如，位于KCNH2的

孔区、跨膜区，特别是S6片段以及有负显性效应的KCNQ1变异,都

是心脏事件的独立危险因素。此外，某些特定的P变异与临床严重程度

(高外显率、长QTc、高猝死发病率)有关，例如KCNQ1-p.A341V或

在隐性遗传的儿中，或中是

SCN5A-p.G1631DoNSKCNE1KCNQ1

否存在两种P变异很重要，前者在致命性心律失常风险方面表现为更良性

的病程。一些携带CALM基因P变异的特定遗传亚型在儿童期具有特

别高的猝死风险，每当变异影响钙电流时，表型往往更加复杂和严重。

4.基因检测结果与ICD决策制订：对LQTS的心脏骤停(sudden

cardiacarrest,SCA)幸存者，尽管使用p受体阻滞剂，幸存者仍有很

高的再发风险，应推荐ICD植入。此外，当LQTS患者在最佳药物治疗

后仍然出现晕厥或室性心律失常时，推荐植入ICD。

基因型-表型关系研究的结果可指导对LQTS进行基因特异性治疗。

携带KCNQ1基因P变异的患者在交感神经激活期间（例如在运动,游

泳和情绪应激期间）的风险较高，并且抗肾上腺素能干预［例如p受体

阻滞剂和左心交感神经切除术（leftcardiacsympatheticdenervation,

LCSD）］明显有效，很少需要ICD植入。而其他亚型则相反，在QTc

明显延长的患者中，预测到的高风险提示应采取及早的ICD植入用于一

级预防。

有关LQTS3个主要亚型LQT1〜3的变异数目，截至2022年底在

HGMD（HumanGeneMutationDatabase数据库中显示:KCNQ1（632

个）,KCNH2（959个），SCN5A（441个工国内有多家中心报道，截

止目前中国LQTS患者基因变异有KCNQ1（108个\KCNH2（84个1

SCN5A（19个）［18-201相比LQT1和LQT2,更多LQT3型患者植

入ICD［21高危患者（首发症状出现在出生后第一年内和/或

CALM/CACNA1C变异携带者,儿NS）,使用0受体阻滞剂后仍然有症状

则需要ICD［22L未来需要进行更多基因型与表型关系研究来指导对患

者的治疗。

5.基因检测专家共识建议［23］:对于有症状的LQTS高危患者P受

体阻滞剂无效或不耐受者，推荐在基因型指导下进行LCSD和/或ICD

强化治疗（推荐\

（二）短QT综合征

1.概述：SQTS是一种罕见的心脏离子通道病，其特征是基础心电图

上的QT间期缩短以及房性和室性心律失常风险增加。用于定义SQTS

的QT间期临界值仍然存在争议通常在QTc持续低于330〜340ms可

以诊断SQTS，而QTc为340〜360ms需要额外标准来界定，如是否存

在P变异、SQTS家族史、年龄40岁以下、猝死家族史或无基础心脏

病的室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤）发作后幸存等。未发现致

命性心律失常的特定诱因，发病年龄各异[4L

在年龄<21岁的人群中，QTc<340ms的患病率估计为5/10000,

更常见于男性[23L基于心电图上QTc、临床病史、家族史以及基因型，

可以对SQTS患者进行诊断评分（表51SQTS诊断评分“分时大概

率可诊断SQTS,W2分时SQTS的概率就极低了[241

2.遗传学研究进展:SQTS常呈AD遗传。已鉴定出4个SQTS

易感基因KCNH2（证据明确\KCNQ1（强证据\KCNJ2（中

等证据而SLC4A3（强到中等证据，可占到15%I表6I23,25-28],

但只有前两个证据明确或强关联[11L前3个基因的P变异引起编码

的钾通道功能增强。L型钙通道相关基因CACNA1C.CACNA2b和

CACNA2D1的功能缺失变异也与SQTS有关[11],常显示BrS的重

叠特征，但是证据有限。至今,国内有报道在SQTS家系中发现KCNH2

基因变异p.T618I[29],也有研究发现BrS合并短QT与SCN5A功

能丧失相关[30],由于证据有限，未纳入基因检测的范围。

3.基因检测在危险分层和管理中的作用

（1）先证者基因检测：临床诊断SQTS的先证者，存在P变异是

关键的支持诊断证据，尤其是在QTc虽短但不低于330〜340ms的情况

下。建议对患者筛查KCNQ1和KCNH2钾通道基因，但是仅在有经验

的中心对诊断高概率SQTS患者筛查所有致病基因。如果SQTS患者表

现出与BrS重叠的表型，则可能涉及L型钙通道和钠通道相关基因变异

可能。

（2）家系成员基因检测：一旦在先证者中发现明确的P变异，即对

家庭成员和近亲行特定变异的级联筛查。

4.基因检测结果与ICD决策制定：KCNH2-T618I变异

位点是引起SQTS的变异热点，表现高外显率（100%）、QTc短

（294-313ms\猝死风险高、近半数患者（7/18）需要植入ICD[311

5.基因检测专家共识建议：符合SQTS诊断标准的患者,建议对确

定疾病相关基因（KCNH2、KCNQ1）进行检测[11],在基因型指导下

对患者进行危险分层和治疗（推荐）o

（三）Brugada综合征

1•概述：BrS是一种以心电图右侧胸前导联ST段穹隆型抬高为特征

性改变的遗传性心电疾病。常伴多形性室速（polymorphicventricular

tachycardia,PVT）或室颤而出现晕厥、癫痫发作和夜间窘迫呼吸。静息

或睡觉等迷走神经张力高、发热时常见，成年时表现明显。BrS占所有猝

死病例的4%~12%[32]

BrS发病率为0.2%~0.5%,在亚洲、东南亚地区的国家（尤其是泰

国、菲律宾、日本）高达（0.5-1）/1000[33],男性发病率是女性的8-10

倍。国内一项调查数据显示Brugada心电图征在中国健康汉族人群中并

不少见[34L因为该疾病的猝死风险高，所以临床医生准确识别和及时

管理BrS或疑似患者至关重要。

2.遗传学研究进展：BrS呈现AD遗传方式,目前已发现了24个

致病基因[35]，分别编码钠、钾、钙离子通道及相关通道调控基因。在1/3

的BrS患者中发现了明确的基因变异，其中SCN5A基因占近30%,其

编码心脏钠离子通道的a亚基，其他基因证据尚存在争议或不明确。

目前我国已证实与BrS相关的55个SCN5A基因变异位点[36],

其中10个SCN5A变异位点来自中国北方，45个变异位点来自中国南

方，且中国南方BrS患者SCN5A变异集中在SCN5A基因的

DIII-DIV至C端区域和3'非翻译区（untranslatedregion,UTR\59

例国人BrS先证者基因检测发现了25例（42.37%）SCN5A基因变

异，8例（13.56%）携带P/LP基因突变，其中4例为新发现的致病变

异位点(TTN-p.Q3508*、KCNH2-p.A990G、SCN5A-p.G1220Es

SCN5A-p.D372H)[37]0

BrS患者中还发现了除SCN5A基因之外的其他基因在使用美国临

床基因组资源中心（ClinGen）数据库对变异基因进行严格评估后,大多

数基因的病致病性存在争议，且不建议在BrS基因检测诊断中常规报告

具有争议或不相关的基因变异。

3.基因检测在危险分层和管理中的作用：荟萃分析显示，1780例

BrS中，携带SCN5A变异比无变异患者猝死风险增加［38L国际专家

共识表明，具有自发1型Brugada波心电图的先证者，携带SCN5A

基因明确P/LP变异，可以证实BrS的诊断，但不携带P变异并不能排

除BrS诊断［4］我国单中心入选的59例BrS先证者进行基因检测,

8例携带P/LP变异,与未携带基因变异的患者相比，携带变异患者更易

发生除极与复极异常包括P波时限、QRS波时限及QTc延长、QRS波

振幅减低、T波及R波电轴异常［37来自东南亚的研究证实

SCN5A-R1193Q变异与心脏传导阻滞发生相关，可能是室性心律失常发

生相关的遗传标志物，导致BrS患者恰当ICD电击治疗［391来自415

例日本先证者（97%为男性）研究发现SCN5A基因变异是恶性心律失

常事件的独立预测因子［40L但是在欧洲FINGER（法国、意大利、荷

兰、德国）多中心BrS患者注册队列研究中未发现类似的结果［41］结

合BrS中遗传变异的阳性率较低，遗传变异在风险分层的作用需要进一

步评估。

当BrS先证者发现P/LP的SCN5A基因变异时，应对家系成

员进行基因检测。携带相同基因变异者的临床管理与先证者相同，不携带

SCN5A变异且静息心电图正常的无症状者可密切随访。BrS携带致病性

SCN5A基因变异的家系成员中变异外显率不同，且未携带SCN5A变异

者可能出现药物激发试验阳性［42L

4.基因检测结果与ICD决策制订:至今为止JCD是被证实的唯一

可预防BrS患者发生猝死的方法。对于SCA复苏后或记录到持续性室

速的BrS患者，需要ICD植入进行猝死二级预防［231是否植入ICD

进行猝死一级预防具有挑战性，需要考虑猝死发生风险和器械相关并发症

的发生风险［43LSCN5A基因P变异并不是预防性植入ICD的适应

证。由于部分基因变异存在发生传导阻滞的风险，心脏器械植入选择时应

考虑SCN5A致病基因变异是否存在和类型［4L然而在出现晕厥等临床

危险表现时，应采取积极的治疗措施。

5.基因检测专家共识建议：仅存在SCN5A致病性基因变异不推荐

预防性植入ICD（不推荐）［4］

（四）儿茶酚胺敏感性室性心动过速

1.概述：CPVT是一种以运动或情绪激动诱发的双向性室速或PVT

为特征，常伴晕厥甚至猝死，多发生于无器质性心脏病、QT间期正常的

青少年[44LCPVT在普通人群的发病率约为1：20000。CPVT占年

轻人猝死的10%~15%;特发性室速中检出率约为6%[41

CPVT诊断可依据临床证据评分系统（表8）,包括症状、运动负荷

试验和动态心电图检测、基因检测、影像学检查、家族史等，评分3.5~12.0

分者临床诊断可能性高（明确CPVT/CPVT可能性290%）[45]o评分

2.0-3.0分者CPVT可能性中等（CPVT可能性^50%）,评份0.5~1.5

分者CPVT可能性低;无法诊断）评分40分者无CPVT的证据。

2.遗传学研究进展：7个基因明确与CPVT的发生相关（表9）,

包括AD遗传方式基因（RYR2、CALM1、CALM2和CALM3）以及AR

遗传方式基因（CASQ2、TRDN和TECRL）[11LTRDN、CALM1、

CALM2和CALM3变异患者常合并QT延长。典型CPVT表型的先证

者，基因阳性检出率为60%~70%;而不典型患者中的检出率仅为

15%~20%。RYR2基因是最常见致病基因（60%〜70%）,不典型患者的

假阳性率为1：6[46L

近年研究表明，约1/3的CASQ2杂合子变异携带者符合CPVT

诊断标准,甚至可呈现出SCA或运动相关晕厥[441

KCNJ2、PKP2、SCN5A和ANK2变异携带患者可呈现运动相关的

室性心律失常，即CPVT拟表型,但患者的其他临床表型，如QT间期

异常、心脏结构改变以及发育异常等表型，与CPVT患者迥异。拟诊

CPVT患者,如果7个明确相关基因检测阴性，可考虑检测KCNJ2、

PKP2、SCN5A和ANK2基因。

CPVT先证者基因检测阳性,则应在家系中进行相同基因变异筛查；

家系中即使无症状、基因型阳性（即基因型阳性/表型阴性）的个体也可

能需要积极治疗［4L

3.基因检测在危险分层和管理中的作用:CPVT基因检测结果具有临

床诊断意义，但是不影响先证者的治疗，对先证者预后影响较小。有讲究

表明，RyR2基因C端变异可能增加心律失常的易感性［47］;CALM相

关CPVT的患者预后较差；AR遗传基因变异的CPVT患者临床表型常

较AD遗传变异更严重，发病年龄更早［48L对于任何满足CPVT诊断

标准（如CPVT诊断评分N3.5分）的患者推荐行下列基因

检测：、、、和表型阳

RYR2CASQ2CALM1~3TRDNTECRLOCPVT

性，但上述基因检测阴性患者，可考虑行下列基因检测：KCNJ2、SCN5A、

和对于表型中等（即诊断评分之分但＜

ANK2PKP2OCPVTCPVT2

3.5分）的患者，可考虑行下列基因检测：RYR2、CASQ2、CALM1-3.

TRDN和TECRL。先证者明确P变异后，推荐对P变异进行家族特异

性的级联检测。推荐从出生起（任何年龄）对有P/LP变异风险的相关儿

童进行预测性基因检觎

4.基因检测结果与ICD决策制订：CPVT患者ICD的植入指征主

要由临床表型的严重程度以及药物治疗的效果决定，目前尚无证据支持基

因检测结果可以指导CPVT患者ICD决策制订。

5.专家共识建议[4]:目前尚无证据支持基因检测可以指导CPVT

患者ICD决策制订（不推荐\

四、心肌病和致心律失常性心肌病

ACM是一组不能用缺血、高血压或嬲膜疾病解释的致心律失常性心

肌疾病，病因包括系统性疾病（如结节病、淀粉样变1心肌炎、感染（如

Chagas病）和遗传,伴发恶性心律失常和心力衰竭（心衰）时猝死率高。

ICD可治疗危及生命的快速性室性心律失常，带起搏功能的ICD也可用

于治疗心动过缓引起的猝死。国内外指南一致推荐左心室射血分数（left

ventricularejectionfraction,LVEF）<35%的心衰患者植入ICDc随

着基因型和表型关联研究进展，基因检测可以用于指导筛选出更多心血管

疾病猝死高危患者接受ICD治疗。

ACM大多累及右心室又称ARVC,也可同时或单独累及左心室，临

床表现为右/左心功能不全、心律失常甚至晕厥/猝死。2019年美国

心律学会指南建议ACM患者在行基因检测时至少应考虑15个基因

(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、DES、FLNC、JUPXLDB3、LMNA、

NKX2~5、BAG3、PLN、RBM20、SCN5A、TMEM43)[1L国际专家

共识/指南明确推荐的3个致病基因分别为LMNA、PLN和FLNC:

1.LMNA基因特征:LMNA为AD遗传，可调节细胞核结构，

通过直接和间接调节染色质结构、DNA复制和信号转导通路来调节基因

转录。该基因有截断和错义2种主要致病变异类型。目前已有近200个

LMNA变异，共识/指南中涉及与心脏相关的变异32个[491

2.PLN基因特征：受磷蛋白由PLN编码，是一种调节

Ca2+-ATP酶活性的肌浆网跨膜磷蛋白，调节钙动态平衡。目前已有60

余个与遗传性心血管疾病相关的PLN变异，共识/指南中纳入的3个

变异位点：c.25C>T(p.R9C1c.116T>G(p.L39*)和c.40_42del

(p.R14del),评分均>10分，为P变异[49[

3.FLNC基因特征：FLNC位于横纹肌Z盘、肌膜、肌腱连

接处和闰盘周围，对肌节结构完整性和细胞信号转导至关重要。目前已知

近2000余个FLNC变异与心血管疾病相关，共识/指南中纳入23

个遗传性心血管疾病相关变异其中P变异7个，包括c.3791-1G>C.

C.3965-2A>T、c.4127+1delG、C.5398G>T(p.G1800*)、

c.6240_6259delCCCAAGCAAGGTGGA(FLNC:p.P2081Lfs*2)、

c.6976C>T(p.R2326*)和c.7251+1G>AzLP变异15个，其中14

个评分为9分、1个评分为7分，以及1个VUS变异C.6208G>A

(p.G2070SX

（-）扩张型心肌病

1.概述：DCM是一组以单侧或双侧心室扩张、心肌收缩功能障碍为

特点的心肌病［501典型临床表现为心脏扩大，以左心室为主或表现为

全心增大，心室收缩功能降低，伴或不伴血栓栓塞、传导系统异常、各种

房性或室性心律失常，甚至猝死。DCM可分为原发性及继发性两大类。

当两个及以上一级或二级亲属患有DCM,或者一级亲属＜50岁时猝死

并经尸检证实DCM,可将DCM视为〃家族性〃［51L据报道，美国经

年龄调整的DCM患病率为1..2500;我国的流行病学数据显示，心肌

病及心肌炎的患病率从1990年的38.4例/10万增加至2016

年的47.3例/10万［52］

2.遗传学研究进展：DCM是一种遗传异质性疾病，大多数家族性

DCM为AD遗传模式，少部分表现为X连锁遗传、AR遗传和线粒体

遗传［51,53L现有文献报道了DCM的51个致病基因，其中19个

具有高度证据（表10）［4］,约半数DCM患者可检测出相关P变

异，TTN变异最常见约占20%,其次是LMNA基因变异占

4%~7%,MYH7占3%〜5%,其余检测频率均在2%以下。具有明确

或强有力致病性证据的12个基因（TTN、LMNA、MYH7、

TNNT2、RBM20、PLN、FLNC、BAG3、DSP、DES、SCN5A、TNNC1),

中等致病性证据的7个基因（TPM1、ACTC1.ACTN2、JPH2、

NEXN、TNNI3、VCL1

至今我国报道的DCM致病基因包括TTN、FLNC、MYLK2、TNNI3K、

MYBPC3、SCN5A、MYH7、MYPN、LDB3、DSP、DSC2、BAG3、LMNA、

DSG2、TNNT2、RBM20等［54-591尽管许多基因被认为与DCM有

关，但只有少数被确定在特发性DCM中可能具有单基因作用，因此应根

据年龄、家族史、心脏表型进行遗传咨询和基因检测。

3.基因检测在危险分层和管理中的作用：AD遗传的DCM的外显

率与年龄呈正相关，因此，影像学检查（超声心动图和心脏磁共振）和心

电图正常并不能排除疾病晚发的可能性。通过基因检测发现P变异并确定

遗传模式，有助于指导患者诊治及家庭成员风险评估。对先证者进行基因

检测以明确P变异，可对其进行危险分层及病因学管理。

所有临床确诊DCM的患者及携带明确P变异患者的一级成年亲

属，均应进行基因检测和遗传咨询，以便早期发现具有遗传病因的个体，

识别存在心脏外表型的高危患者。明确了P变异的先证者，推荐其一级

亲属每5年进行一次评估，包括临床表型、心电图和影像学检查。对于

年龄＜50岁或具有尚未确诊的其他异常表型的一级亲属,评估间隔应少

于5年。基因检测有助于发现具有心律失常高风险或需要特殊治疗如

ICD植入的DCM患者。早期识别无症状亲属可指导早期治疗以预防心

衰发生，并及时接受恰当的遗传学咨询，帮助制订家族性管理方案。此外，

对不携带先证者P变异的家族成员，可以排除该疾病发生的可能，减少

下一代的心理负担。推荐筛查的基因包括TTN、LMNA、MHC、TNNT、

TNNC1.MYPC、RBM20、PLN、SCN5A、BAG3.ACTC1KNEXN、

TPM1、VCL［60；

4.基因检测结果与ICD决策制订：恶性心律失常导致的猝死是DCM

常见死因。ICD能降低猝死率并用于心衰患者猝死一级预防；降低猝死幸

存者和有症状的持续性室性心律失常患者的病死率，作为心衰患者猝死二

级预防。具有LMNA变异的DCM患者需警惕与传导缺陷或室性心律失常

相关的猝死［61-63LLMNA基因P变异携带者应及早预防性植入起搏

器或ICD治疗。此外，FLNC、DES、RBM20和PLN基因致病变异也与

猝死有关［64-68］,应考虑预防性植入ICDODCM伴肌营养不良症患者

通常与抗肌萎缩蛋白、DES和EMD基因变异有关，也应考虑预防性植入

起搏器。

5.基因检测专家共识建议：①伴LVEF<45%或非持续性室速并携带

PLN变异的DCM患者，考虑ICD植入（应该考虑）［69］o②携带

LMNA基因变异的DCM患者，如果LVEF<45%、非持续性室速、男

性，满足其中2项或以上，考虑ICD植入（应该考虑）［61L③携带

FLNC变异的DCM患者，如果LVEF<45%,考虑ICD植入（应该考

虑）［65④具有起搏适应证又携带LMNA基因变异的DCM患者，

考虑植入具备起搏功能的ICD（应该考虑）[70-71L

（二）肥厚型心肌病

1.概述：HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病。通常表现为室

间隔和/或左心室壁增厚二维超声心动图测量室间隔或左心室室壁厚度

>15mm,或有家族史的成人213mm、儿童之11mm,一般不伴有左心

室腔扩大。临床诊断需除外高血压、瓣膜病等引起的左心室负荷增加。部

分其他疾病可以显示HCM拟表型,如GLA基因变异导致的法布雷病、

LAMP2基因变异所致Danon病、PRKAG2基因变异所致糖原

贮积病、TTR基因变异导致的系统性淀粉样变和GAA基因变异导致的

庞贝病。HCM是35岁以下青年猝死的首要原因[72],常伴心房颤动

（房颤X心室预激、室速/室颤等心律失常。目前认为ICD植入是预

防HCM患者猝死唯一有效治疗方法。风险评估模型包括欧洲心脏病学

会（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）提出的HCM猝死危险评

分和美国心脏病学会（AmericanCollegeofCardiology,ACC）推荐的

危险因素分层，而国内指南推荐综合应用以上两种方法进行危险分层并结

合患者的年龄、心脏磁共振有无广泛延迟强化等特点，提出建议是否植入

ICD[73L

2.遗传学研究进展：HCM主要为AD遗传，偶见AR遗传。致病基

因以编码肌小节蛋白的基因为主，包括8个肌小节基因，检出频率分别是

MYH7(15%~30%)、MYBPC3(15%~30%}TNNT2(1%〜5%\TNNI3

(1%-5%\TPM1(1%-5%1MYL2(<1%1MYL3(<1%)和ACTC1

(<1%),其中约60%的家族性和30%的散发HCM患者可检测到上述

基因的P变异(表11)［4］因此，HCM患者基因检测需要包含上述基

因。此外，建议纳入检测有强力证据支持致病性的非肌小节基因，如CSRP3、

JPH2、ALPK3、FHOD3,也建议纳入检测GLA、LAMP2、PRKAG2、

TTR、GAA等HCM拟表型基因［4LHCM存在外显率不全并有极大的

可变性。携带肌小节基因P/LP变异的HCM外显率约50%,男性和心电

图异常者外显率更高［74L

3.基因检测在危险分层和管理中的作用:我国及欧美诊疗指南均推荐

对HCM先证者行基因检测以及进一步的级联筛查。但由于HCM的遗

传异质性，包括外显率不全和临床表型各异，基因检测结果对预测患者猝

死风险的意义尚不明确，并不影响是否植入ICD［4L

携带肌小节基因P/LP变异的HCM患者相较于肌小节基因变异阴

性的患者预后更差，包括起病更早，发生房颤、室性心律失常、心衰、猝

死风险及总体死亡率更高［14,751约7%的HCM患者携带2个或

多个肌小节基因P变异，这类患者起病更早、左心室肥厚及左心房增大

更明显，发生猝死的风险较单基因变异患者显著升高，总体预后更差［76；

尽管基因变异未能纳入现行危险分层模型中，但是作为HCM疾病发生的

根本原因，对评估HCM患者预后有重要指导意义。

4.基因检测结果与ICD决策制订：由于基因变异对HCM患者危

险分层的意义尚不明确，基因检测结果本身不作为ICD决策的依据。有

报道，基因型阳性而表型阴性的家庭成员发生猝死风险极低［75］;携带

肌小节基因P/LP变异的患者发生恶性心律失常事件的风险较肌小节基

因变异阴性患者升高至少2倍［14］;携带22个P变异，无论是来源

于同一基因还是不同基因，临床表型均更重，猝死风险升高［76L对于

这部分患者目前建议密切随访，及时干预。

5.专家共识建议：①推荐对携带肌小节基因P/LP变异加强随访,

尤其是携带之2个P/LP变异的患者，结合基于临床表型的危险分层确定

是否植入ICD（推荐）［73］②非猝死高危相关基因变异阳性的HCM患

者，不推荐植入ICD（不推荐）［771

（三）致心律失常性心肌病

1.概述:2010年工作组标准（taskforcecriteria,TFC）作为国际

公认的ARVC诊断标准，诊断其他类型的ACM也以之为参考。治疗主

要针对心功能不全和心律失常，包括药物治疗、植入ICD及导管消融等。

ICD能够有效预防猝死，是改善患者预后的重要手段。随着研究的进展和

对疾病认识的深入，遗传变异被纳入危险分层的依据，使更多患者能够获

得及时、恰当的ICD植入。

2.遗传学研究进展:致病基因变异主要发生在编码桥粒蛋白的基因上,

部分与编码非桥粒蛋白的基因变异相关（表121美国临床基因组资源中

心ARVC专家组认为，在目前文献报道的26个ARVC基因中，6个证

据强力的基因（PKP2、DSP、DSG2、DSC2.JUP和TMEM43）和2个

证据中等的基因（DES和PLN）能作为ARVC明确的致病基因，

只有这些基因中检出的P变异才能作为TFC的主要诊断标准之一。此外，

FLNC也被认为是累及左心室的ACM的明确致病基因［4］在ClinVar

数据库中，那些证据有限的基因仅有5种变异为P/LP变异（1.1%）,

而桥粒基因中则有450种（97.4%）致病变异。我国人群的各致病基因

比例与国外相似,ARVC致病基因占比最多的为PKP2基因（42%）,其

次为DSG2（11%）,DSP（6%）和DSC2（3%）［78］e我国的指南推

荐ARVC患者行基因检测应包括6个证据强力的基因（PKP2、DSP、

DSG2、DSC2、川P和TMEM43）［72L

3.基因检测在危险分层和管理中的作用：相较于其他类型的心肌病，

ACM表型的严重程度受环境影响更大，限制了基因检测在ACM危险分

层和管理中的应用。但基因检测的结果在特定情况下对评估ACM患者预

后和治疗决策有重大意义。

ACM并左心室功能障碍的表型多见于LMNA、BAG3基因P/LP

变异或特定的PLN、TMEM43变异，其次为DSP、DSG2/DSC2变异，

PKP2/JUP变异频率最低。新研究发现携带CDH2基因变异的ACM患

者，室性心律失常的出现明显早于心室功能障碍或结构异常，心衰罕见［4L

对于LMNA、PLN以及桥粒基因（主要是PKP2等）相关的ACM,可

以通过遗传评估来预测室性心律失常和猝死的风险［4L

3%~6%的患者超过1种P/LP基因变异。携带纯合或复合杂合P

变异的ACM患者病情更重，表现为发病年龄小、心律失常或猝死的风险

更高、进展为心肌病更早，预后更差［1L

遗传性心肌病的表型可有相互重叠。在部分临床表型为DCM的

ACM患者中，当检测到桥粒基因或LMNA基因P/LP变异时，无

论LVEF是否降低，发生恶性心律失常/猝死的风险均显著升高（79L

指南中显示，一些离子通道基因变异，如KCNQ1［80］、KCNH2基因

等与DCM合并室性心律失常致猝死相关［1L

4.基因检测结果与ICD决策制订携带TMEM43基因

P.S358L变异的成年男性和30岁以上女性植入ICD进行一级

预防能够提高生存率［72L携带PLN-p.R14del变异的患者，LVEF

<45%或持续/非持续室速是发生恶性心律失常事件的独立危险因素。

LMNA基因变异所致ACM患者若合并之2/3项下列危险因素则空速/

室f页风险升高：LVEF<45%,非持续室速，男性；合并房室传导阻滞时室

速/室颤风险也相应升高。携带FLNC变异的ACM患者可以表现为骨

骼肌和心肌病变，需要ICD植入的猝死相关心律失常十分常见。因此，

上述基因变异所致的ACM合并猝死风险的患者可以考虑ICD植入。

5.专家共识建议：①携带TMEM43基因p.S358L变异的成年

男性和30岁以上女性可以考虑植入ICD彳亍一级预防[72]

(可以考虑、②携带PLNR14del变异合并LVEF<45%或持续/

非持续室速，可以考虑植入ICD[1](可以考虑\③携带LMNA基

因P/LP变异合并22/3项下列危险因素：LVEF<45%、非持续室速、男

性，可以考虑植入ICD[1](可以考虑\④携带LMNA基因P/LP变

异，出现房室阻滞或其他起搏适应证需要植入起搏器时推荐选择带有除颤

功能的起搏器[1I推荐1⑤携带FLNC基因P/LP变异且LVEF<45%,

可以考虑植入ICD[1](可以考虑\

五、其他罕见病

(-)神经肌肉病

遗传性神经肌肉疾病(neuromusculardiseases,NMD)具有高度

遗传特异性，以肌肉受累为主要表型，疾病诊断依赖于基因分型。部分

NMD可累及心肌，出现心肌病或心律失常表型。NMD中与心脏表型相

关的疾病有肥大型进行性肌营养不良(duchenne/beckermuscular

dystrophyfDMD/BMD)、肢带肌营养不良(limbgirdlemuscular

dystrophy,LGMD)1B型与2型、强直性肌营养不良1型和2型

(myotonicdystrophy,DM1与DM2\Emery-Dreifuss肌营养不良

(Emery-Dreifussmusculardystrophy,EDMD)以及面肩肱型肌营养

不良（facioscapulohumeralmusculardystrophy,FSHD\

DMD/BMD呈X连锁隐性遗传，致病基因是抗肌萎缩蛋白，可并发

DCMO超过20%的DMD患者因心肌受累导致心功能障碍而死亡，并

与骨骼肌疾病的年断口严重程度相关。诊断性基因检测已取代了侵入性的

骨骼肌活检[81L对DMD/BMD家系成员应该纳入临床心脏评估计划

[1,82-83L

EDMD是一组以早期挛缩、肌力下降和心脏受累为特征的遗传性肌

肉病。最常见的致病基因有Emerin和LMNA,占EDMD病例的40%

[84LLMNA基因变异还可导致LGMD1B,心脏表型以DCM和心律

失常为主，房室传导阻滞最常见,7年病程时室性心律失常的发生率为34%

[85],猝死占30%[86],50岁时出现进行性心衰[851基因变异类

型可以预测猝死发生，特别是LMNA的截短变异[61L对患者进行基

因检测，并对有或无症状的亲属进行家系筛查可以有利于临床监测和治疗，

并改善临床预后[87L

EDMD或LGMD患者，任何程度的居室传导阻滞都具有

快速进展到完全性房室传导阻滞的风险，可以考虑植入永久性心脏起搏器。

对于DMD、LGMD1B或EDMD患者，如果存在起搏适应证或心脏磁

共振上存在明显的延迟轨强化显像，则应考虑植入带起搏功能的ICD以

预防猝死。