2024糖尿病周围神经病

2024糖尿病周围神经病

摘要

糖尿病周围神经病(DPN)是糖尿病最为常见的并发症之一，不但会造成

身体残疾和疼痛，并且可能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量,

并提升病死率。虽然糖尿病的尽早诊断可能改善临床预后，但DPN发生

有时无法避免，且治疗手段有限。文中通过对最新文献进行回顾，总结了

DPN的临床特征、诊断、辅助检查及治疗。

糖尿病目前已在世界范围内广泛流行，据国际糖尿病联合会估计，2021

年估计有5.37亿人患有糖尿病，预计到2030年将达6.43亿，到2045

年将达7.83亿。此外，据估计2021年有5.41亿人患有糖耐量受损［11

糖尿病周围神经病(diabeticperipheralneuropathy,DPN)是糖尿病

最为常见的并发症之一，且随着糖尿病病程的延长发病率逐渐增高［2,3,

4,5,61近年来，随着糖尿病患病人数的不断增加，DPN患者的数量也

在持续增长［5］DPN不但会造成身体残疾和难以忍受的疼痛，并且可

能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量，提升病死率［2,3,51

虽然糖尿病早期诊断可能改善临床预后，但很多患者不可避免地发展为

DPN［2L目前针对DPN的治疗手段仍然非常有限［7L

一、流行病学

国外报道DPN占糖尿病患者的比率为16%~66%,2019年一项荟萃分析

报道DPN在糖尿病中的患病率约为30%,2型糖尿病患者合并DPN的

比例高于1型糖尿病患者［1,2,3,51国内不同文献报道DPN患者占

糖尿病患的比率为10.31%〜69.2%［8,9,10,11,12,131

DPN的最主要危险因素就是糖尿病本身疾病的临床特征如持续时间及严

重程度可能影响DPN的发生［21对于1型糖尿病患者，血糖控制可能

影响DPN的进展，但是对于2型糖尿病患者，这一措施效果有限，提示

有其他危险因素参交病进程，例如年龄、缺乏运动、肥胖、吸烟、代谢

综合征等［2,3,141此外，目前研究认为基因多态性和表观遗传学因素

也与DPN发病有关［2L

二、发病机制

周围神经系统与微血管系统相互依赖、密不可分，神经调节血管行使正常

功能，而血管为神经提供营养［41糖尿病是一种代谢性疾病，高血糖会

造成血管内和神经元内的高糖状态，进而激发氧化应激、晚期糖基化产物

产生、蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）激活等病理过程，导致血

管收缩、神经元缺氧［4,15,16,17,18,191DPN是神经微血管病变

导致的缺氧和神经损伤,DPN患者周围神经病理可见神经内血管壁的增厚

和透明样变［4,15,201糖尿病神经病变在不同程度上影响大小传入神

经纤维，导致疼痛（痛觉过敏）和无痛（痛觉减退）；背根神经节由于没

有受到血脑和血神经屏障的保护而特别容易受到糖尿病等微血管并发症

的影响［4,21,221

糖尿病出现并发症的4个主要途径包括:(1)多元醇途径：高血糖通过增

加山梨醇等多元醇的形成来激活多元醇途径，多元醇代谢增加通过多种机

制导致糖尿病并发症，具体包括山梨醇诱导的渗透应激、Na+/K+-ATP

酶活性降低、还原型辅酶I/辅酶I比值增加和胞质还原型辅酶n降低等，

进而可能会诱导或加剧细胞内氧化应激［41(2)晚期糖基化终末产物

(advancedglycationendproductzAGE)形成:由AGE前体修饰的

细胞内蛋白发生了功能的改变；AGE前体修饰的细胞外基质成分与其他基

质成分和受体异常相互作用［4,23］;导致AGE产生的分子与AGE受体

结合,进而造成活性氧/氮物种的产生和转录因子NF-KB的激活，进而导

致基因表达异常［4,24］(3)PKC亚型的激活：目前糖尿病动物模型

神经元中PKC的表达和功能与糖尿病神经病之间的关系尚存争议［4,25］

(4)己糖胺途径：此途径活性的增加会导致基因表达和蛋白质功能的变

化，进而导致糖尿病并发症的发生［4,26］近期研究结果表明，以上4

种机制均反映了高血糖所导致的同一过程，即线粒体电子传递链中超氧化

物的过度生成［4,27,281超氧化物是细胞中的重要信号分子,充当多

种细胞内蛋白和酶的第二信使，在多种生理和病生理过程中起到重要作用，

其过度产生可能通过诱导促凋亡因子降低细胞活力［4,29,301氧化损

伤诱导的神经元损失被证明是由于线粒体超氧化物的过量产生和细胞凋

亡［31］,这一发现通过阻断超氧化物的产生防止了高血糖诱导的神经元

氧化应激和程序性细胞死亡而得到证实［4,32I

在神经电生理检查中有运动神经损伤表现［2,15L

DPN患者首先出现足趾逐渐向近端发展的麻木和疼痛等症状，随后出现自

手指向手臂的感觉异常，表现为手套-袜套样感觉异常［2,3,4,151随

看病情进展，患者逐渐失去判断温度的能力，甚至丧失对疼痛或威胁性刺

激的感觉，导致糖尿病足溃疡，糖尿病足溃疡在下肢截肢的病因中占85%

［4,7,15,371据估计，每过30s,全世界就有1例患者因DPN而

截肢［5L随着病情进展，患者也因感觉异常而出现反复跌倒或骨折［71

神经系统体格检查可发现多种形式的感觉异常，包括振动觉、针刺觉和触

觉异常［2,61

四、辅助检查

（一）临床量表

神经病变致残量表（NeuropathyDisabilityScale,NDS）包括对各种感

觉的测试，包括痛觉（针刺、温度觉（使用冷热棒）和振动觉（128Hz

音叉），所有评分均为正常（0分）或降低/缺失（1分力NDS用于对DPN

的评估尤其是评估皮肤溃疡的发生可能时，可靠性和稳定性均很好［3L

McGill疼痛问卷［38］被广泛用于评估神经性疼痛。专门为神经性疼痛量

化开发的其他问卷包括简明疼痛问卷［391神经病理性疼痛问卷［401

神经病理性疼痛症状问卷［41］和Doleur神经病变4［42L神经病理

性症状量表（NeuropathicSymptomProfile,NSP）已经过验证，可以

检测并分级神经性疼痛的严重程度［43L简明疼痛问卷、神经病理性疼

痛问卷、神经病理性疼痛症状问卷和NSP都是经过验证的自评量表。

（二）神经电生理检查

临床上对糖尿病所致周围神经损害的早期诊断需借助多种神经电生理检

查技术，它们可为该病的早期诊断提供一定的客观依据。其中，最常用的

电生理检查为神经传导检查，异常表现多为感觉神经动作电位（SNAP）

波幅降低、感觉传导速度减慢，严重时引不出SNAP,下肢远端更为明显,

符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点；累及运动纤维时可出现复合肌

肉动作电位波幅降低、运动传导速度轻度减慢［2,3,6,44L当存在嵌

压性周围神经病时，跨嵌压部位的运动神经传导速度可明显减慢、感觉神

经传导速度可有减慢［61研究结果表明，DPN患者的临床体征与神经

传导速度的减慢程度密切相关；但另一方面，二者所诊断的类型也并非完

全一致，其原因可能与神经传导速度检查所检测的主要为大的有髓纤维,

而非DPN早期主要影响的小纤维有关［441此外，F波和H反射可出现

潜伏期延长,与神经传导检查相结合,可以提高DPN诊断的阳性率［45,

46L

感觉定量检测（QST）包括冷感觉（a-班维）和热感觉（c纤维）的阈值

评估，能够弥补神经传导检查不能检测小纤维神经功能的不足，可发现

DPN的亚临床病变,对早期诊断有很大帮助［31DPN患者的QST异常

率显著高于非DPN者，甚至许多患者在无症状期即已出现异常，因此，

QST被认为是诊断亚临床DPN很有价值的诊断方法［47L但是QST具

有较大的主观性［3L

在存在运动神经损害的DPN患者中，针极肌电图可见急性和慢性失神经

损害的表现，如异常自发电位，运动单位电位时限增宽、波幅增高，大力

收缩时运动单位募集减少等［6I然而，在以自主神经或感觉神经损害为

主的DPN患者中针极肌电图阳性率较低，因此针极肌电图并不是DPN患

者的常规检查手段［6L

此外,单纤维肌电图、体感诱发电位等检查也有助于DPN的诊断［46,

48,49,50,51,52］

（三）活组织检查（活检）

皮肤活检能够提供薄髓和无髓纤维损害的直接证据，评估表皮内神经纤维

密度（IENFD）对于DPN的诊断具有重大意义［2,3］但是皮肤活检是

一项有创性检查，且DPN患者易出现伤口愈合不良的情况，因此在操作

前应充分评估其必要性［2,3L腓肠神经活检仅用于患者诊断不明确、需

鉴别其他疾病时，并非DPN的常规诊疗手段［6L

（四）新的检查方法

1.角膜共聚焦显微镜（CCM）:在过去20年中，将角膜神经形态学评估作

为周围神经病变的替代标志物的意义已经确立［31CCM可以直接显示

角膜上的无髓神经纤维，并且是一种快速、无创和客观的技术，在诊断早

期小神经纤维损伤和修复方面具有很高的敏感度和特异度［3,53,54L

多项研究结果表明，CCM所显示的小纤维病变程度与正NFD损失高度相

关，与皮肤活检的诊断能力相当［53,551由于CCM无创且可反复进

行，因此是监测DPN进展的理想手段［56I

2.光学相干断层扫描（OCT）:OCT是一种无创、可重复的眼科成像技术,

最近被引入作为评估神经系统疾病中视网膜神经纤维损失的替代终点［3,

57,581视网膜神经纤维层（RNFL）变薄与DPN患者周围神经病变严

重程度相关［59］,且可能与糖尿病视网膜病变无关［60,61L测量RNFL

厚度也被认为是评估和监测DPN患者轴突丢失的可能有用手段［62L

五、疾病诊断

对于2型糖尿病患苛口发病超过5年的1型糖尿病患者应常规进行DPN

筛查；对于糖尿病前期的患者如果有DPN症状也应进行相关检查,以期

尽早诊断并干预［7,63LDPN的诊断主要依赖临床表现和体格检查；

此外，因DPN是排他性诊断，因此需鉴别神经病变的其他病因，包括慢

性炎性脱髓鞘性多发性神经病、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减退症、

中毒、恶性肿瘤、结缔组织病、感染性疾病、遗传性疾病和尿毒症等，这

些疾病可能伴随糖尿病发生［3,6,71

在中国《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》中提出，DPN诊断的基本条

件包括：(1)明确患有糖尿病；(2)存在周围神经病变的临床和(或)电

生理的证据；(3)排除导致周围神经病变的其他原因［6L

多伦多糖尿病神经病专家组将DPN分类［64］为：

1.确诊的DPN:异常神经传导和神经病变的症状或体征。

2.很可能的DPN:2项或更多的以下症状或体征：周围神经性症状、远

端感觉减退或踝反射减弱/消失。

3.可能的DPN:以下任何症状：感觉减退、主要发生在脚趾、脚或腿的

阳性周围神经性感觉症状(如〃睡眠麻木二刺痛/刺痛、灼热或疼痛)；或

体征包括远端感觉对称性降低或踝关节反射降低/缺失［3；

六、治疗

DPN的预防与治疗极具挑战性。血糖控制能够帮助1型糖尿病患者预防

DPN，但多项研究未能在2型糖尿病患者中发现类似结果［2,3,14,651

对于2型糖尿病合并DPN患者，健康饮食、运动、减重以及其他干预都

非常重要［2,3,7,141部分研究结果显示降低胆固醇（他汀类药物、

依折麦布）和甘油三酯（贝特类药物）的治疗可能能够延缓DPN的进展

［3,63,661

DPN目前尚无有效药物治疗方法,既往针对DPN可能分子机制和细胞机

制的药物，如醛糖还原酶抑制剂、苯氟曝嗪和蛋白激酶c抑制剂等均在m

期临床试验失败，未能获得美国食品药品监督管理局批准［3L目前钠葡

萄糖协同转运蛋白-2抑制剂为DPN提供了新的可能的治疗方向［67I

对患者进行健康教育、督促患者保持健康生活方式、穿着舒适的鞋子、定

期检