药物代谢与排泄的过程

药物代谢与排泄的过程药代动力学的核心环节涉及药物在人体内的转化与清除。这一过程直接影响药物的疗效与安全性。了解药物如何被人体代谢和排泄，是合理用药的关键基础。作者：药物体内过程总览吸收药物进入血液循环分布药物在体内各组织器官的分散代谢药物在体内的生物转化排泄药物及代谢物从体内清除药物的吸收与分布概述吸收药物通过多种途径进入血循环系统。这是药物发挥作用的首要步骤。吸收速度直接影响药物起效时间。分布药物随血液循环至全身各处。分布格局决定药物在各组织的浓度。血脑屏障等特殊结构会限制某些药物的分布。药物代谢定义生物转化过程药物在体内发生化学结构改变，形成新的物质。这一过程由多种酶系统催化完成。主要场所肝脏是药物代谢的中心器官。此外肾脏、肺、肠道等组织也参与药物代谢。代谢目的将外源性物质转化为更易于排出体外的形式。提高药物水溶性，降低毒性。药物代谢的目的降低毒性转化为毒性较低或无毒的代谢产物增加水溶性转化为极性更强的化合物促进排泄便于通过肾脏等途径排出体外3终止药理作用转化为无活性的代谢物代谢过程的两大阶段第一阶段：功能基团转化氧化、还原、水解反应，引入或暴露极性基团中间产物形成具有活性基团的代谢中间体第二阶段：结合反应与内源性物质结合，形成极性更强的代谢产物水溶性代谢物便于通过肾脏或胆汁排出体外第一阶段代谢（举例）氧化反应由细胞色素P450催化，引入氧原子。巴比妥类药物常经此途径代谢。2还原反应氮基或羰基等被还原。如硝基咪唑被还原为氨基咪唑衍生物。水解反应酯类、酰胺类药物经水解断裂。如阿司匹林水解为水杨酸。第二阶段代谢（举例）葡萄糖醛酸结合最常见的结合反应，如吗啡经此途径代谢硫酸结合对酚类、醇类等化合物进行结合甲基化在胺基、羟基等基团上添加甲基氨基酸结合与甘氨酸等氨基酸结合形成缀合物药物代谢酶系统微粒体酶系统细胞色素P450家族，参与大多数药物代谢非微粒体酶系统醇脱氢酶、单胺氧化酶等细胞质酶3转移酶系统葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶等药物酶的特性底物特异性低一种酶可代谢多种药物，导致药物间相互作用遗传多态性个体间酶活性存在显著差异可诱导/抑制药物酶活性可受其他物质影响而增强或减弱器官特异性不同组织器官酶的分布和活性有所不同药酶诱导剂与抑制剂药酶诱导剂代表药物作用机制巴比妥类苯巴比妥促进P450合成抗癫痫药卡马西平增加酶蛋白表达利福霉素利福平激活核受体药酶抑制剂代表药物作用机制抗真菌药酮康唑与酶结合抑制活性H2受体拮抗剂西咪替丁阻断酶结合位点影响药物代谢的生理因素年龄因素新生儿和老年人代谢能力较弱。婴幼儿酶系统发育不完全。老年人肝功能下降。遗传因素基因多态性导致代谢能力个体差异。某些种族对特定药物代谢能力存在差异。疾病因素肝病患者代谢能力明显降低。心力衰竭可减少肝血流量。肾功能不全影响排泄。其他因素饮食、环境、性别等均可影响代谢。吸烟可诱导某些酶活性增强。药物代谢的遗传多态性基因变异CYP2D6等基因存在多种等位基因。单核苷酸多态性导致酶结构变化。种族差异不同人种药物代谢能力各异。亚洲人群与西方人群CYP2C19基因多态性显著不同。代谢表型快代谢、中间代谢、慢代谢型。表型决定药物在体内的转化速率和血药浓度。合并用药引发的代谢变化严重不良反应可能引发药物蓄积中毒治疗失败药物加速代谢导致血药浓度不足代谢竞争多种药物竞争同一酶系统酶诱导/抑制一种药物改变另一药物的代谢速率药物代谢后的产物水溶性增加极性增强，更易于通过肾脏排泄。结合反应后形成的代谢物尤为显著。无活性代谢物大多数药物代谢后失去药理活性。如普萘洛尔氧化后形成无活性代谢物。活性代谢物部分前药经代谢转化为活性形式。如氯吡格雷经P450转化为活性硫醇。毒性代谢物少数药物代谢可产生有毒物质。如对乙酰氨基酚过量时产生毒性代谢物。药物排泄定义药物清除过程药物或其代谢产物从体内清除的过程。此过程终止药物的生理和药理效应。排泄形式原型药物排泄：部分药物以原形排出。代谢物排泄：经代谢转化后排出。排泄途径经肾脏、胆汁、肺脏等途径排出体外。肾脏是大多数药物的主要排泄途径。排泄的主要途径70%肾脏排泄大多数药物及代谢物的主要排泄途径20%胆汁排泄分子量大于300的药物常经此途径5%肺脏排泄挥发性药物和气体麻醉药的主要排泄途径5%其他途径包括汗液、唾液、乳汁和皮肤等次要途径肾脏排泄机制肾小球过滤血浆中游离药物通过肾小球滤过肾小管重吸收脂溶性药物可被动重吸收回血液肾小管分泌通过主动转运系统将药物分泌入尿液肾小球过滤说明游离型小分子药物蛋白结合药物大分子药物肾小球滤过取决于药物的分子大小和蛋白结合率。游离型小分子药物易于滤过。分子量大于50,000的药物几乎不能通过滤过。与蛋白高度结合的药物也难以滤过。肾小管被动重吸收脂溶性药物重吸收非离子型脂溶性药物易被重吸收。弱酸性药物在酸性尿液中更易重吸收。弱碱性药物在碱性尿液中更易重吸收。影响重吸收的因素尿液pH值显著影响离子化程度。尿流速度影响药物在小管的停留时间。药物的脂溶性是决定重吸收程度的关键。肾小管主动分泌有机阴离子转运系统分泌青霉素、呋塞米等弱酸性药物有机阳离子转运系统分泌奎尼丁、氨苄青霉素等弱碱性药物多药转运体蛋白P-糖蛋白等介导多种药物的分泌转运体竞争多种药物可竞争同一转运系统非肾脏排泄途径胆汁排泄分子量大于300的药物常通过此途径。经胆汁排入十二指肠，随粪便排出。肠肝循环部分药物在肠道被重吸收回血液。延长药物在体内停留时间，可多次循环。肺脏排泄挥发性药物如吸入麻醉药主要通过此途径。气体交换过程中排出体外。其他排泄途径汗液排泄少量水溶性药物可通过汗腺排出。如重金属中毒药物的微量排泄。乳汁排泄脂溶性药物可分泌入乳汁。哺乳期妇女用药需考虑对婴儿影响。唾液排泄部分药物可分泌入唾液。利用唾液监测某些药物浓度。毛发、指甲排泄药物可沉积在毛发、指甲中。可用于法医学药物检测。药物排泄动力学参数1肾清除率单位时间内经肾脏清除的药物血浆体积。高清除率意味着快速排泄。半衰期血药浓度降低一半所需时间。决定给药间隔和疗程长短。表观分布容积反映药物在体内分布范围。影响药物排泄的总量和速率。总清除率包括肾清除和非肾清除。决定药物从体内清除的总速率。药物消除的概念青霉素华法林地高辛药物消除是代谢与排泄共同作用的结果。不同药物的主要消除途径各不相同。特殊人群药物消除特点新生儿肝肾功能尚未发育完全。酶系统活性低，清除率低。需降低剂量，延长给药间隔。老年人器官功能逐渐衰退。肾小球滤过率下降，肝血流量减少。药物在体内滞留时间延长。孕妇肝肾血流量增加。激素水平变化影响酶活性。某些药物清除加快，需调整剂量。肝肾疾病患者主要清除器官功能受损。代谢和排泄能力显著下降。需大幅调整给药方案。药物代谢与排泄临床意义个体化用药根据患者代谢特点调整方案药物相互作用预测避免药物间代谢与排泄干扰剂量调整针对特殊人群优化给药方案治疗药物监测监控药物浓度确保安全有效药物相互作用实践案例华法林与酶抑制剂西咪替丁抑制华法林代谢。血浆华法林浓度升高，抗凝作用增强。可能导致出血风险增加。华法林与酶诱导剂利福平诱导华法林代谢增强。血浆华法林浓度降低，抗凝效果减弱。可能导致血栓形成风险。华法林与竞争结合药物磺胺类药物置换华法林与蛋白结合。游离华法林浓度暂时升高。需密切监测凝血功能。新药研发中的药代考察体外代谢研究确定主要代谢途径和酶系统动物体内药代动力学评估代谢产物和排泄特性代谢产物毒理学评价筛查潜在有毒代谢物人体临床药代研究确