【智慧芽】2024全球潜力靶点及FIC产品研究深度报告575mb

关于智慧芽生物医药智慧芽生物医药作为行业的创新先锋，精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务，以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。通过运用前沿的大数据和人工智能技术，结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核，智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制，能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据，确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入的数据支持和解决方案。欢迎免费试用！

前言第一章

潜力靶点及FIC品种概览2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾2024上半年潜力靶点FIC品种介绍第二章

潜力单靶点及FIC品种特点RORγ共价抑制剂Citron抑制剂ALK2抑制剂GCN2激动剂CDC14抑制剂第三章

潜力双靶点及FIC品种特点EZH2/HSP90双靶点抑制剂GPX4/CDK双靶点抑制剂Polθ/PARP双靶点抑制剂IDH1/NAMPT双靶点抑制剂PD-L1/EGFR双靶点抑制剂PD-L1/CD73双靶点抑制剂参考资料目录2

前言3

靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容之一，“好”的靶点，往往可以带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前，伴随着全球新药研发技术的不断推进，越来越多的“不可成药”靶点，正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。FIC（first-in-class），是创新药研究领域的标志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然，FIC

品种的建立与推出，是一项巨大的长期工程，全程耗时耗力且风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作来说，FIC

品种的发现与开发，极具魅力。综上，通过梳理总结2024上半年（2024.01-2024.06）全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种特点，以期呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。免责声明由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，

本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli@

第一章

潜力靶点及FIC品种概览1.1

2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾2024

年

1

月，美国

FDA发布了

2023年批准上市的新药报告《New

Drug

Therapy

Approvals2023》。报告中介绍，在过去的一年中

CDER

批准了

55

种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。其中，共计

20

款（36%）为

first-in-class

药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。具体为

Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。图1.1-1

FDA-CDER近年新药批准情况&2023年FIC品种占比图片源：https:///media/175253/download?attachment4

1.2

2024上半年潜力靶点FIC品种介绍FDA

批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其

FIC

品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，FIC

潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床

I

期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。《Journal

of

Medicinal

Chemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊，通过统计自2024年以来（2024.01-2024.06）期刊提及的FIC品种，共收集到近期具潜力的FIC单靶点品种5个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂；具潜力的FIC双靶点品种6个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂。图1.2-1

《Journal

of

Medicinal

Chemistry》（2024.01-2024.06）图片源：/loi/jmcmar5

第二章

潜力单靶点及FIC品种特点6

2024年（01-06）周期内，经统计梳理，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂，下面将主要通过靶点的机制特点、FIC品种特点、靶点产品对应的专利特点（基于智慧芽新药情报库-专利检索）进行分析。RORγ共价抑制剂作用机制维甲酸受体相关孤儿受体（retinoic

acid

receptor-related

orphan

receptor，ROR）是核受体家族中一类重要的孤儿受体。该受体家族包括

3

个亚型，即

RORa、RORβ

和

RORγ。据文献报道，RORγ

因其在辅助性

T

细胞

17（Th17）的分化、发展中发挥重要作用而引起了广泛关注。研究发现

Th17

细胞是免疫疾病中重要的效应细胞，这种细胞可以产生白细胞介素

17（IL-17）和其他细胞介素。而

IL-17

是炎症发展和各种自身免疫疾病关键的促炎细胞因子，如与多发性硬化症、类风湿性关节炎等密切相关。抑制

RORγ

将有效抑制

Th17

细胞分化，从而调控

IL-17细胞因子的生成和分泌水平，最终影响免疫系统的应答。另一方面，一些研究也揭示了RORγ在各种癌症的起始和进展中的关键作用，包括多发性骨髓瘤、肝癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌和前列腺癌。如，在去势抵抗性前列腺癌中，RORγ显著过表达和扩增，并且是AR过表达和异常信号转导的关键决定因素。

图2.1-1

RORγ在不同类型癌症中的功能&作用机制模型图片源：Biochemical

Pharmacology

（2022）.

/10.1016/j.bcp.2021.1147252.1.2

FIC-RORγ共价抑制剂2024年，《Journalof

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

oftheFirst-in-ClassRORγCovalentInhibitors

for

Treatment

of

Castration-ResistantProstate

Cancer》的文章。该研究是在已有众多

RORγ

非共价抑制剂的基础上，开发了一类

FIC

类型的

RORγ

共价抑制剂。根据构效关系的研究，找到一个明确的作用位点（Cys320），基于此该研究引入相应基团（丙烯酰胺弹头）并设计了一类

RORγ

共价抑制剂，且通过质谱技术验证了共价抑制机制。在经过多轮结构优化后，化合物29被选定为重点结构，并依次通过共价结合模型、细胞凋亡诱导、AR靶基因的抑制试验、药代动力学研究、CRPC异种移植瘤模型的肿瘤增殖等试验进行研究。7

图

2.1-2FIC-RORγ

共价抑制剂相关研究图片源：/10.1021/acs.jmedchem.3c020632.1.3RORγ相关专利申请特点通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“RORγ”，共获得

3948

组申请（5480

条专利申请），受理局申请数量依次为美国、中国、世界知识产权组织、日本、欧洲专利局、韩国、中国香港等。申请（专利权）人，美国地区依次为美国强生公司、美国百时美施贵宝公司、吉利德科学公司、艾伯维、默克公司等；中国地区依次为江苏恒瑞医药集团有限公司、浙江东阳光健康药业有限公司、复旦大学、中国药科大学、励缔（杭州）医药、四川科伦博泰等。8

9

图2.1-3“RORγ”申请（专利权）人分析以申请人“江苏恒瑞医药集团有限公司”为例，受理局选择“中国”，共获得14组申请（25条专利结果）。近期的1件授权专利CN112135611B，发明名称为“作为维甲酸相关孤儿受体γ（RORγ）的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途”，权12保护的化合物结构见下图。图2.1-4

专利CN112135611B权12具体内容再以申请人“美国百时美施贵宝公司”为例，受理局选择“中国”，共获得17组申请（26条专利结果）。近期的1件授权专利CN107709295B，发明名称为“作为RORγ调节剂的三环砜类”，权4保护的部分化合物结构见下图。

userid:549683,docid:167343,date:2024-07-09,

图2.1-5

专利CN107709295B权4具体内容Citron抑制剂作用机制Citron

kinase（CITK），是一种

AGC

家族的丝/苏氨酸激酶。据文献报道，全球首次分离出

Citron

是用酵母双杂交的方法，其用

RhoC

作为诱饵，筛选小鼠胚胎

cDNA库并获得

30

个克隆体与

RhoC

诱饵相互作用。其中一个单一的克隆体，命名为香橼。在多种细胞通路中，Rho

蛋白都发挥着通路开关或信号转导转移的作用，而

CIT

作为

Rho蛋白的一种效应器，与

Rho

蛋白结合后参与胞质分裂。CIT

可以促进胞质分裂，并通过多种蛋白组件对中间体进行调控，CIT

的这种作用机制奠定了其在多种疾病中的研究基础。有研究证实，CIT

基因在肝癌细胞中高表达，敲除

CIT

基因可以抑制肝癌细胞增殖，并通过阻断胞质分裂抑制

SMMC-7721（肝癌细胞系）细胞的体内成瘤能力。另，在多发性骨髓瘤中也有

Citron

kinase

的相关研究，即

CIT

基因高表达的

MM

患者的总生存率明显低于

CIT

基10

因低表达的

MM

患者，也基于此进行了相关研究工作。图

2.2-1

CIT

基因表达水平与

OS

的相关性举例图片源：Blood

advances.

/10.1182/bloodadvances.20180284562.2.2FIC-Citron抑制剂2024

年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

and

CharacterizationofSelective，First-in-Class

Inhibitors

ofCitronKinase》的文章。文章指出，CITK

的研究基础往往集中于泛靶点抑制剂，早期发现的具有

CITK

抑制活性的化合物，活性大都在

1~2μM（IC50），其中最具吸引力的

CITK

抑制剂为

Y-39983，活性在150nM

左右。总的来说，目前尚无选择性

CITK

抑制剂，研究者基于早前的研究基础，经

SAR

分析，对构象结构、头部氨基结构、双芳基环结构、铰链结构等优化，开发出一种新型的

CITK

化学探针

C3TD879，可有效抑制

CITK的活性（生化

IC50

值为

12nM）、选择性（＞373

种激酶至少

17倍），并展现了良好的细胞活性和体内

DMPK特性。11

图

2.2-2

Citron

抑制剂的相关研究图片源：/10.1021/acs.jmedchem.3c018072.2.3Citron

相关专利申请特点通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“Citron

kinase

inhibitors”，共获得

2904

组申请（4081

条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大等。申请（专利权）人，主要以美国和瑞士进行分布，由此可见该靶点相应的专利布局，我国国内尚未形成重点布局，空间极大。图

2.2-3“Citronkinase

inhibitors”申请（专利权）人分析以申请人“The

Cleveland

Clinic

Foundation”为例，近期的1

件申请专利WO2022216717A1，发明名称为“Citronkinase

inhibitors”，权

19

要保护的部分化合物结构见下图。12

图2.2-4

专利WO2022216717A1权19相关内容2.3

ALK2抑制剂2.3.1

作用机制ALK2（activin

receptor-like

kinase

2，ALK2/ACVR1），激活素受体样激酶-2，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族的

I

型受体成员之一，是膜蛋白受体。据文献报道，ALK2

是骨形态发生蛋白（BMP）途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶，它与包含骨形态发生蛋白的复合物结合，并负责转导

BMP

信号。ALK2

中的某些突变导致激酶具有组成型活性并且与各种疾病相关，最相关的为进行性骨化性纤维发育不良（FOP），是一种罕见的严重衰弱的遗传性病症，其特征是在骨骼外部位的进行性异位骨化。另，近年来研究发现

ALK2

在某些肿瘤细胞中有较广泛的表达，如弥漫性内源性脑桥胶质瘤（DIPG），这是一种罕见的具侵袭性且通常致命的儿科脑干癌，没有有效的治疗选择。基因组表征已经证明近

25％的

DIPG

肿瘤具有体细胞、杂合的

ALK2

激活突变。13

图

2.3-1

人类肿瘤中

ALK信号通路示意图图片源：Biochemical

Pharmacology

222

（2024）

116061.

/10.1016/j.bcp.2024.1160612.3.2

FIC-ALK2抑制剂2024

年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

of

ConformationallyConstrained

ALK2Inhibitors》的文章。该研究的疾病背景为如上所述的脑桥胶质瘤（DIPG），工作的基础为课题组早期的

ALK2抑制剂产品

M4K2009，该产品具有较好的活性、选择性、合适的透膜特性和体内

PK

特性。在

M4K2009

的基础上，通过大环闭合的方式进行构象方面的进一步限制，获得了一个化合物系列，通过相继测试其酶活性、酶选择性、细胞活性进行构效关系分析，同时还测定了部分化合物的微粒体稳定性、Caco-2

渗透性、cLogD

值，并重点对相关

BBB

特性和理化性质进行了测试，以期发现活性相对更优、选择性更好、更易透脑的潜在的

FIC

产品。14

图

2.3-2

FIC-ALK2

受限抑制剂的相关研究图片源：/10.1021/acs.jmedchem.3c023082.3.3

ALK2

相关专利申请特点通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，选择高级检索输入“ALK2”，共获得

4132

组申请（5645

条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大、中国等。申请（专利权）人，美国地区依次为美国强生公司、辉瑞大药厂股份有限公司、默克公司、英赛特公司、再生元等，中国地区依次为成都先导药物开发股份有限公司、博奥生物集团有限公司、成都华健未来科技有限公司等。15

图

2.3-3“ALK2”申请（专利权）人分析以申请人“英赛特公司”为例，受理局选择“中国”，共获得

4

组申请（4

条专利结果）。近期的

1

件申请专利

CN115956081A，发明名称为“具有作为

ALK2

抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物”，其摘要信息见下图。图

2.3-4CN115956081A

摘要信息具体内容再以申请人“成都华健未来科技有限公司”为例，共获得

9

组申请（13

条专利结果）。近期的1

件申请专利

WO2020135489A1，其中国授权专利为

CN113227080B，发明名称为“2,4-二氨基嘧啶衍生物”，权

3保护的化合物结构见下图。图

2.3-5

专利

CN113227080B

权

3

具体内容2.4

GCN2激动剂2.4.1

作用机制16

GCN2（general

control

nonderepressible

2），是综合应激反应（integrated

stress

response，ISR）的重要靶点之一。据文献报道，ISR

是细胞对多种应激条件所做出的一种适应性存活机制，并通过

4

个丝氨酸/苏氨酸家族激酶来感知外界的压力，这

4

个激酶依次是

GCN2、PERK、HRI、PKR，分别对氨基酸匮乏、内质网应激、血红素缺失、病毒感染做出应答。上述

4

种激酶均聚集在起始因子

2（eIF2α）的

α

亚基上并使其磷酸化，进而控制相应

mRNA

的翻译上调如转录因子

ATF4，这也是

ISR

和

GCN2

使细胞适应氨基酸匮乏以及在低营养条件下存活的基础，GCN2/ATF4

的表达和激活水平在原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌样本中均有高表达特征。另需注意的是，ISR

的激活对细胞来说起双重作用：1）促进急性应激条件下的适应；2）促进慢性应激条件下的凋亡。有研究证实，GCN2

的激活可以通过诱导细胞周期阻滞，防止肿瘤细胞在营养缺乏时生长而具有抗增殖作用。图

2.4-1

综合应激反应-热休克&缺氧&营养缺乏图片源：/10.1016/j.jbc.2024.107151

&

/10.1007/s12192-020-01135-82.4.2

FIC-GCN2激动剂2024年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

of

HC-7366:

An

OrallyBioavailable

and

Efficacious

GCN2Kinase

Activator》的文章。17

该研究是在已报道的部分GCN2

配体的基础上进行的产品开发，以化合物

1

为结构基础，在对靶点具有高活性的基础上，对其成药性如

CYP3A4

的抑制特点、透过性较差、生物利用度较低等特点进行优化。在经过多轮结构优化后，化合物

29

被选定为重点结构。化合物

29

和化合物

30

在活性、CYP3A4

选择性、肝细胞清除率、Caco-2

高渗透率及低外排均展示了较好的数据。而化合物29

又进行了相关的大鼠药代动力学研究，同化合物

15a

比较提升了溶解度，但溶解度仍不是很好，故进一步筛选了盐，并发现其

K

盐溶解度提升了

2

个数量级，使大鼠口服暴露提高了3

倍，生物利用度提高了

88%。后经过

siRNA

和

CRISPR

技术验证了

GCN2

的相关性，并通过肿瘤标志物

ATF4

和

elF2α

进一步证实了自噬和细胞凋亡。图

2.4-2

FIC-GCN2

激动剂的相关研究图片源：/10.1021/acs.jmedchem.3c023842.4.3

GCN2相关专利申请特点通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“GCN2”，共获得

505

组申请18

（616

条专利申请），受理局申请数量依次为世界知识产权组织、美国、欧洲专利局、中国、加拿大等。申请（专利权）人，美国地区依次为福泰制药、美国百时美施贵宝公司、IovanceBiotherapeutics、Deciphera

Pharmaceuticals、Hibercell

等；中国地区依次为深圳市塔吉瑞生物医药有限公司、南京北恒生物科技有限公司等。图

2.4-3“GCN2”申请（专利权）人分析以申请人“Hibercell”为例，共获得

17

组申请（18

条专利结果）。近期的

1

件申请专利WO2024077092A1，发明名称为“Gcn2

inhibitor

for

treating

metastases”，权

1保护的化合物结构见下图。图

2.4-4专利

WO2024077092A1

权

1具体内容再以申请年

2023

年进行限定，并选择申请日最近的

1

件专利，专利权人为“默克专利股19

份有限公司”和“Vertex

Pharmaceuticals”，申请专利为JP2023178494A，授权号为CN111867581B，发明名称为“GCN2抑制剂及其用途”，权

13

的部分化合物结构见下图。图2.4-5

专利CN111867581B权13具体内容CDC14抑制剂作用机制细胞周期的精准调控需要依靠一系列的调控分子来实现，细胞分裂周期蛋白

14（CDC14）最早是利用出芽酵母温度敏感突变株鉴定得到，该基因调控出芽酵母细胞周期，可以逆转周期素依赖性激酶（CDK）活性，在出芽酵母有丝分裂退出网络中起关键作用。在出芽酵母细胞中发现的

CDC14（简称ScCDC14），是CDC14

家族的创始成员，是一种双特异性磷酸酶，是有丝分裂后期重要的调控因子。ScCDC14

具有逆转周期素依赖性激酶1(CDK1)磷酸化的作用，CDK1

许多底物的去磷酸化是通过

ScCDC14

来完成的，ScCDC14

通过去磷酸化钙黏蛋白

1、CDK

抑制剂和相应转录因子，促进细胞分裂周期蛋白的破坏和

CDK失活。ScCDC14

在人类细胞中首先发现的是

2

个

ScCDC14

同源物

hCDC14A

和

hCDCl4B，其50%的氨基酸序列相同。人类基因中还编码第

3

个

CDC14

亚型：CDCl4Bretro

或

CDC14C，20

该亚型与

CDCl4B

起源于同一个逆转录基因，主要在大脑和睾丸中表达，定位于细胞中的微管和内质网上，其生物学功能有待进一步研究。

图

2.5-1人

CDC14A

磷酸酶在

G2/M

期抑制

CDK1

活性的功能假说

图片源：Cell

Cycle

10:3,387-391;February1,2011.

/10.4161/cc.10.3.146432.5.2

FIC-CDC14抑制剂2024年上半年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Development

of

NovelPhosphonodifluoromethyl-ContainingPhosphotyrosineMimeticsandaFirst-In-Class,

Potent,Selective,

and

Bioavailable

InhibitorofHumanCDC14Phosphatases》的文章。酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶共同控制蛋白酪氨酸磷酸化，调节细胞多种功能。PTP活性失调与多种人类疾病的发生发展有关。当前，对大部分的

PTP

的生理功能和疾病关系研究有限，主要因素之一就是缺乏

PTP

特异性的化学探针。该研究的分子结构选择了公开的磷酸酪氨酸类似物（F2Pmp），据此合成了

7

种新的“磷酸二氟甲基-双环/三环芳基衍生物”，试验结果证实上述结构显著的提高了细胞透过性和相关活性。21

另，通过基于片段和结构的设计策略，针对重点化合物

9

优化到化合物

15，并初步证实该化合物是一种

FIC

具活性、选择性、生物利用度的

CDC14（A/B）磷酸酶抑制剂。该研究也证实了基于片段的设计策略在发现与开发具高活性、高选择性、良好的生物利用度的

PTP抑制剂是有价值的。图2.5-2

FIC-CDC14抑制剂相关研究图片源：/10.1021/acs.jmedchem.4c001492.5.3

CDC14相关专利申请特点通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CDC14”，共获得

169

组申请（196

条专利申请），受理局申请数量依次为世界知识产权组织、美国、欧洲专利局、中国等。申请（专利权）人，美国地区依次为儿童医学中心公司、斯格本斯眼科研究所、MassachusettsEye

&

Ear

Infirmary、瑟魯勒瑞堤股份有限公司、达纳-法伯癌症研究所股份有限公司等；中国地区依次为深圳阿尔法生物制药有限公司、云南济慈再生医学研究院有限公司、中信湘雅生22

殖与遗传专科医院有限公司、西北农林科技大学等。图

2.5-3“CDC14”申请（专利权）人分析通过对上述专利进行分析发现，目前基于

CDC14

抑制剂相关的研究极少，CDC14

靶标的呈现大都出现于专利的背景信息当中，极少有专利重点对

CDC14

及其抑制剂进行常规的药学研究。由此可见，以

CDC14

作为药靶进行研究，从申请人分布、专利申请数量、专利内容等角度综合评判，均为极早期的研究领域。23

第三章

潜力双靶点及

FIC

品种特点2024

年（01-06）周期内，经统计梳理，可关注的双靶点潜力靶点及相应的

FIC

潜力品种主要为

EZH2/HSP90

双靶点抑制剂、GPX4/CDK

双靶点抑制剂、Polθ/PARP

双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT

双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR

双靶点抑制剂、PD-L1/CD73

双靶点抑制剂；同样，下面将主要通过对靶点的机制特点、FIC

品种特点、靶点产品对应的专利特点（基于智

慧

芽新药情报库-

专利检索）进行分析。EZH2/HSP90

双靶点抑制剂靶点背景EZH2，是一种组蛋白甲基化转移酶，可通过表观遗传修饰调节靶基因表达，且主要是通过与

EED、SUZ12

等组合形成

PRC2

功能复合体发挥转录调控作用。文献报道，EZH2

作为催化亚基实现催化

H3K27

甲基化，形成三甲基赖氨酸（trimethylationof

lysine

27

on

histone

H3，H3K27me3），从而调控其下游基因的表达，维持细胞正常功能。但是，当细胞过表达

EZH2

时，H3K27me3

表达水平将上调，导致下游与肿瘤抑制相关的基因表达沉默，诱导细胞癌变。在

PRC2

功能复合物中，EED

亚基和

SUZ12

亚基对于

EZH2维持甲基化活性非常重要。近年来研究发现，EZH2

在脑胶质瘤中高表达并参与脑胶质瘤的恶性进展及治疗耐药等过程，其可能成为脑胶质瘤治疗的新靶点。24

图

3.1-1

EZH2

信号传导示意图图片源：Biomedicine&

Pharmacotherapy

146

（2022）

112532

/10.1016/j.biopha.2021.112532HSP90，是一种高度保守的分子伴侣蛋白，在

300

多种候选蛋白底物的组装、功能成熟、运输、折叠和降解中发挥重要作用，包括各种蛋白激酶、类固醇激素受体、突变的

P53、生存素和其他通过与共伴侣相互作用而导致失控增殖和凋亡抵抗的蛋白。这些相互作用有助于形成具有活性的多伴侣复合体。因此，HSP90

是许多生物网络的关键枢纽，这些网络可协调多个途径和细胞功能。文献报道，HSP90

的过度表达通常是为了减轻细胞损伤以应对各种细胞压力，导致相应蛋白的错误折叠和错误积累，影响信号转导网络，最终导致生理功能异常、细胞内蛋白质动态平衡失衡，以及复杂的疾病，如癌症、神经退行性疾病和免疫系统疾病。因此，靶向

HSP90和

HSP90-复合体一直被认为是治疗各种疾病的潜在方法，特别是癌症。25

图

3.1-2

HSP90

关联的肿瘤信号通路（以

CRC

举例）图片源：BBA

-

Reviews

on

Cancer

1871

（2019）

240–247

/10.1016/j.bbcan.2019.01.0023.1.2FIC-EZH2/HSP90

双靶点研究2024年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《First-in-Class

Dual

EZH2/HSP90Inhibitor

Eliciting

Striking

Antiglioblastoma

Activity

In

Vitro

andIn

Vivo》的文章。该研究的目标适应症为

TMZ

耐药的胶质母细胞瘤（GBM），选用的结构基础是

FDA

批准上市的

EZH2抑制剂

tazememetostat（具有一定的抗

GBM活性）和

2

代

HSP90抑制剂的药效片段，最终发现了一种

EZH2/HSP90

双靶点抑制剂。通过一系列的试验证实该

EZH2/HSP9026

双靶点抑制剂具有以下特征：1）化合物

7

增加了凋亡相关基因表达，降低了

M

期/着丝点/纺锤体相关基因表达和

CENPs

蛋白表达；2）双靶点抑制剂（化合物

7）可诱导细胞周期阻滞；3）化合物

7

可抑制

ROS途径，并最终导致耐

TMZ

GBM

细胞凋亡；4）化合物

7

在耐

TMZ的Pt3R

细胞移植的小鼠体内产生了大量的抗GBM

活性；5）总体研究结果证实了EZH2/HSP90双靶点抑制剂（化合物

7）具有抗

GBM

的药物开发潜力。图

3.1-3

EZH2/HSP90

FIC品种特点图片源：/10.1021/acs.jmedchem.3c02053EZH2/HSP90

专利特点EZH2

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“EZH2

双靶点”，专利分类选择“化合物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“EZH2”，得到

68组申请。对上述

68

组专利进行逐个分析，将

EZH2

进行双靶点研究的其他靶点还有

HDAC、G9a、BRD4、EZH1，基于上述检索方法未显而易见与

HSP90

靶点组合的双靶点化合物专利。如专利

CN115974855A，标题“EZH2

和

HDAC

双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途”，其摘要如下图所示。另，与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。27

图

3.1-4专利

CN115974855A

摘要信息

HSP90

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“HSP90

双靶点”，专利分类选择“化合物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“HSP90”，得到

218组申请。对上述

218

组专利进行逐个分析，将

HSP90

进行双靶点研究的其他靶点还有

TRAP1、HDAC、HIF-1、HSP70、COX-2、BRD4

等，未显而易见与

EZH2

组合的双靶点化合物专利。如专利

CN117126080A，标题“HSP90

与

HDAC

双靶点抑制剂及其制备方法和应用”，其摘要如下图所示。

图

3.1-5

专利

CN117126080A摘要信息

28

GPX4/CDK

双靶点抑制剂靶点背景GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶

4（glutathione

peroxidase

4）。据文献报道，GPX4是一种含硒半胱氨酸硒蛋白，是细胞内唯一一个用于脂质体过氧化还原的

GPX，具有其他

GPX

所没有的功能，如通过抑制脂质过氧化发生避免铁死亡过程中细胞死亡。GPX4

可通过催化过氧化物发生还原反应转变为无毒性的脂醇来保护细胞，反应中最常见的还原剂是

GSH。GPX4利用

GSH

作为协同底物，使得脂质中的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物性能，从而限制了脂质ROS

积累。失活的

GPX4

也可在半胱氨酸和GSH

水平正常的情况下诱导铁死亡发生，这对于根除耐药性恶性肿瘤细胞尤为重要。肿瘤细胞对

GPX4

高度依赖，目前已可达到在体外根除癌细胞、在体内防止肿瘤复发的效果。GPX4

也被认为是通过铁死亡途径杀灭耐药癌细胞的重要靶点。29

图

3.2-1

GPX4-GSH

信号通路图片源：BBA

-

General

Subjects1864

（2020）

129539.

/10.1016/j.bbagen.2020.129539CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶，属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，通过介导不同底物磷酸化，参与细胞周期调控和转录调节。据文献报道，当

CDK

与其特定的周期蛋白非共价结合时CDK

的

T-loop

被置换，从而暴露底物

ATP

结合位点并重新排列活性位点的关键残基，激活

CDK

活性。迄今为止，

已有数十种

CDK

（

CDK1/2/4/6/7/9

等）

和周期蛋白（cyclinA/B/D/E/F/G/H

等）被确认，并在细胞周期调控中发挥重要作用。如启动细胞周期进程的

CDK4/6，调控

S期进入的

CDK2，触发有丝分裂的

CDK1。自

2015

年首个选择性

CDK4/6抑制剂

palbociclib

被

FDA

批准用于治疗乳腺癌，后相继上市多款

CDK4/6

抑制剂，且总体取得了较好的商业成功。目前，CDK

家族的抑制剂产品正在进行积极的临床开发当中。图

3.2-2

CDK

家族蛋白关联的细胞周期进程图片源：/10.1016/j.semcancer.2022.12.00630

3.2.2FIC-GPX4/CDK

双靶点研究2024年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Design，Synthesis，and

BiologicalEvaluationforFirst

GPX4andCDK

Dual

Inhibitors》的文章。该研究选用的两个结构基础是

ML162（GPX4

抑制剂）和靛玉红肟（CDK

抑制剂），基于上述重点结构片断，拼合出一系列的

GPX4/CDK

双靶点抑制剂，其中的化合物

B9

对

4

种细胞系均具有最高的细胞毒活性，对

GPX4

的

IC50

值近于

542

nM，对

CDK4/6的

IC50值近于191/68

nM。机制研究显示，化合物

B9

可同时在

MDA-MB-231

细胞系和

HCT-116

细胞系中将细胞周期诱导并阻滞在

G1

期。同时，相较于

ML162

和靛玉红肟，化合物

B9

展现了较强的体内肿瘤细胞生长抑制。这些结果证实，开发高效的

GPX4/CDK

双靶点抑制剂是一种极具潜力的恶性肿瘤治疗策略。图

3.2-3

GPX4/CDK

FIC

品种特点图片源：DOI:

10.1021/acs.jmedchem.3c01890GPX4/CDK

专利特点GPX4

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“GPX4

双靶点”，受理局选择“中国”，31

相关靶点选择“GPX4”，得到

184组申请。对上述

184

组专利进行逐个分析，将

GPX4

进行双靶点研究的其他靶点主要为

DHODH，如专利CN117050110A“一种基于线粒体靶向的GPX4

和DHODH

双抑制小分子前药化合物及其制备方法和应用”，其摘要如下图所示。另，与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。图

3.2-4专利

CN117050110A

摘要信息

CDK

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“CDK

双靶点”，专利分类选择“化合物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“CDK”，得到

258组申请。对上述

258

组专利进行逐个分析，与

CDK

形成双靶点产品开发的靶点主要为

HDAC

和GSK；以

HDAC

为例，如专利

CN110194769B，名称为“一类

HDAC、CDK

双靶点抑制剂及其制备方法与应用”，其摘要如下图所示。同样，与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。32

图

3.2-5专利

CN110194769B

摘要信息Polθ/PARP

双靶点抑制剂靶点背景Polθ，是近年来研究火热的合成致死领域热门靶点。据文献报道，现阶段研究证实，由POLQ

基因编码的

DNA聚合酶

θ（Polθ）可能在

DNA双链断裂（DSB）的替代修复途径中发挥重要作用。目前认为

Polθ

可以维持基因组稳定性，并且其活性与癌症进程相关。Polθ

表达水平升高可以促进癌细胞的存活，而正常细胞的Polθ

表达水平较低或不存在。此外，在

HR缺陷细胞中沉默

Polθ

揭示了

Polθ

和

HR

基因之间存在合成致死相关性。并且有研究发现

Polθ耗竭会导致肿瘤细胞对其他治疗方式（如放疗或化疗）变得更加敏感。因此，Polθ

有希望成为癌症治疗的新靶点。有研究证实，Polθ

灭活与

PARP1

或

RAD51的组合在

c-NHEJ

或

BRCA1/2

HR

缺陷实体瘤中发挥协同的双重合成致死性，其他

DSB

修复蛋白（例如

BRCA1/2、RAD52

和

ATM）与Polθ

也存在潜在的合成致死关系。另，通过研究人类恶性肿瘤中的

Polθ

表达水平发现：包括肺、胃、小肠、直肠和结肠在内的众多类型肿瘤中均过度表达

Polθ

蛋白，并且这与患者生存率降低息息相关。Polθ

在肺癌、乳腺癌和

HR

缺陷的卵巢癌细胞中的表达水平显著升高，据33

估计，大约

70%乳腺癌具有

Polθ

过表达的特征。图

3.3-1

POLQ

在

DSB

修复中的作用图片源：Trends

in

Cancer，February

2021，Vol.

7，No.

2

/10.1016/j.trecan.2020.09.007PARP，聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP

ribose

polymerase）。据文献报道，PARP蛋白家族是一类广泛参与细胞

DNA

损伤修复、炎症、代谢及程序性死亡等生物进程的蛋白质超家族。该家族由

17

个成员组成，其中

PARP-1

发挥了

80%~90%的生物学功能。同时，PARP-1

还参与由各种诱因引起的

DNA损伤修复反应(DNA

damage

response，DDR)，包括

DNA

单链断裂(DNA

single

strand

break，SSB)引发的碱基切除修复(base

excision

repair，BER)，DNA双链断裂(DNA

double

strands

break，DSB)引起的同源重组(homologous

recombination，HR)和34

非同源末端连接(non-homologous

end

joining，NHEJ)等途经，其中

PARP-1

主要参与

BER

介导的

SSB

修复。再者，PARP

抑制剂还是近年来基于“合成致死”概念进行药物开发应用最成功的案例。图

3.3-2PARP

抑制剂领域的特征时间轴图片源：Genes&

Diseases(2024)

11，306e320.

/10.1016/j.gendis.2023.02.0143.3.2

FIC-Polθ/PARP

双靶点研究2024年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

and

Proof

of

Conceptof

Potent

Dual

Polθ/PARP

Inhibitors

for

Efficient

Treatment

of

Homologous

Recombination-Deficient

Tumors》的文章。该研究认为单独失活

Polθ

或与

PARP

抑制剂联合使用可显示出对具有同源重组（HR）缺陷的肿瘤的巨大治疗潜力，如

BRCA

基因的改变。基于此，课题选择现有

Polθ

经典结构

IDE95和

PARP

抑制剂上市药物奥拉帕利，进行分子拼合和结构优化，最终发现化合物

25d

为潜力分子。与联合治疗相比，化合物

25d

可通过诱导更多的

DNA

损伤和细胞凋亡，对

MDA-MB-436细胞表现出较强的抗肿瘤活性。且，化合物

25d

在具有

53BP1

缺陷的

PARP

抑制剂耐药的MDA-MB-436

细胞中保持了较好的敏感性。综合来讲，化合物

25d

可作为一种

FIC

的35

Polθ/PARP

双靶点抑制剂，在治疗

HR

缺陷的肿瘤领域具有开发潜力，如

PARP

抑制剂耐药的肿瘤。图

3.3-3

Polθ/PARP

FIC

品种特点图片源：DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02096Polθ/PARP

专利特点Polθ

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“Polθ

双靶点”，专利分类选择“化合物”，受理局选择“中国”，相关适应症选择“肿瘤”，得到

999组申请。按相关度进行排序，第一件专利名称为“DNA

聚合酶

θ

与聚

ADP

核糖聚合酶

1

双靶点抑制剂及其制备方法和医药用途”，授权专利号为

CN117229260B，申请日为

2023-11-13，申请人为中国药科大学，其权利要求

3部分内容如下图所示。36

图

3.3-4CN117229260B

权

3部分内容

PARP

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“PARP

双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“PARP”，得到

511

组申请。按相关度进行排序，与

PARP

组合的靶点有

EZH2、PI3K、EGFR、CK

等，首件专利为“双靶点

PARP/EZH2

抑制剂、制备方法及用途”，授权专利号为

CN113024516B，权1

内容如下图所示。37

图

3.3-5CN113024516B

权

1部分内容IDH1/NAMPT

双靶点抑制剂靶点背景IDH1，异柠檬酸脱氢酶

1，是

IDH

的三种亚型之一，其突变对肿瘤发展有重要影响。据文献报道，IDH1

在细胞生命活动过程中扮演着重要角色，是一种不可或缺的酶。２-羟基戊二酸（2-HG）是

IDH1

突变时的产物。由于

2-HG

与

α-酮戊二酸结构极其相似，而累计的

2-HG

能够发挥抑制双加氧酶的作用，而且

2-HG

本身也是一种肿瘤细胞代谢产物，容易引起细胞分化障碍，如可以抑制氨基酸去甲基化酶，进而破坏组蛋白产生去甲基化反应，抑制参与表观遗传调节及调节细胞信号等，从而促进肿瘤的发生。在近几年的报道中发现

IDH1

的突变存在于多种血液病及癌症中，如急性髓性白血病、脑胶质瘤和骨髓增生异常综合征。再者，已有

IDH1小分子抑制剂获批上市，临床用于急性髓性白血病等癌症的治疗。图

3.4-1

IDH1

的功能和结构图片源：Acta

Pharmaceutica

Sinica

B2023;13(4):1438e1466.

/10.1016/j.apsb.2022.12.01938

NAMPT，烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide

phosphoribosylt

ransferase)，作为

NAD

补救合成途径的限速酶，NAMPT

可通过直接调节肿瘤细胞的

NAD

水平而维持糖酵解途径等细胞生物学过程；也可间接通过影响

NAD

依赖酶，如多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARPs）和去乙酰化酶(sirtuins，SIRTs)的活性，以及上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的水平以促进细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)与活性氧(ROS)结合，使肿瘤细胞能够适应能量相对短缺的环境，加强其对不良环境的抗性，促进其存活并快速增殖。图

3.4-2

烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）影响细胞代谢作用模式图片源：doi:10.1016/j.tem.2008.10.0043.4.2

FIC-IDH1/NAMPT双靶点研究2024年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

of

Novel

Dual

InhibitorsTargetingMutant

IDH1andNAMPT

forthe

Treatment

ofGlioma

withIDH1Mutation》的文章。该研究通过基于结构的药物设计，首先锚定

IDH1

和

NAMPT

这

2

个肿瘤代谢过程中的

239

个关键靶点，并基于片断拼合和结构优化发现化合物

23h。化合物

23h

对

IDH1

的

IC50

值为14.93

nM，对

NAMPT

的

IC50值为

12.56

nM，均表现出良好且均衡的抑制活性，从而可显著抑制

IDH1

突变的胶质瘤细胞（U87

MG-IDH1）的增殖。另，化合物

23h

具有穿血脑屏障的特点（B/P

比值

0.76），并在

U87

MG-IDH1

原位移植小鼠模型中表现出显著的体内抗肿瘤活性（20

mg/kg），无明显毒性。这一概念验证研究证实了发现同时靶向

mIDH1

和

NAMPT

的小分子的可行性，为胶质瘤的治疗提供了有价值的启示。图

3.4-3

IDH1/NAMPT

FIC

品种特点图片源：/10.1021/acs.jmedchem.3c02482IDH1/NAMPT专利特点IDH1

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“IDH1

双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“IDH1”，得到

163组申请。按相关度进行排序，与

IDH1

组合的靶点主要为

IDH2，如专利名称“突变体

IDH1

和

IDH2抑制剂”，专利申请号为“CN115109075A”，权

1内容如下图所示。40

图

3.4-4CN115109075A

权

1部分内容

NAMPT

双靶点专利特点通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“NAMPT

双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“NAMPT”，得到

124

组申请。按相关度进行排序，与NAMPT组合的靶点主要为PDEδ、PD-L1、mIDH1、HDAC、SHP2、IDO等，如专利CN117510484A，名称为“mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂及其应用”，申请人为中国药科大学，摘要内容如下图所示。41

图3.4-5CN117510484A摘要内容PD-L1/EGFR

双靶点抑制剂靶点背景PD-L1（程序性细胞死亡配体

1），是

PD-1（程序性细胞死亡受体

1）的重要配体之一。PD-1，属于第二代免疫检查点蛋白，在

T

细胞、调节性

T

细胞、衰竭

T

细胞、B

细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤

T

细胞、树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞中均有表达。PD-L1与

PD-1

同属于

I

型跨膜蛋白，在抗原呈递细胞、非淋巴细胞和非造血细胞上均有表达。PD-L2的表达较为受限，主要见于树突细胞和少数肿瘤系。在癌症的发展过程中，肿瘤细胞会刺激

T

细胞，从而引发机体的免疫反应。因此，大多数肿瘤是可以被

T

细胞的免疫监视功能消除。在这个免疫反应中，T

细胞通过抗原呈递细胞中的T

细胞受体的相互作用被激活。但是，如果肿瘤细胞上的

PD-L1

和

PD-L2

与

T

细胞上42

的

PD-1结合，那么

PD-1的胞内

ITIM

和

ITSM

将被磷酸化。接着，磷酸化的

ITIM

和

ITSM将蛋白酪氨酸磷酸酶

1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶

2(SHP2)招募到

PD-1

的胞内结构域上。SHP1

和

SHP2

通过抑制

TCR

下游的信号通路，包括

PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc

等，抑制了

T

细胞活化、增殖、存活，从而使肿瘤细胞逃脱了免疫系统的监控。通过抑制

PD-1

与PD-L1

的相互作用可以激活

T

细胞，从而使

T

细胞能够识别肿瘤抗原，恢复其抗肿瘤免疫应答的功能。因此，研制

PD-1

或者

PD-LI

的抑制剂以阻断

PD-1

与

PD-LI

的相互作用有着重要的临床应用意义。

图

3.5-1PD-1/PD-L1对免疫细胞的抑制作用及信号通路图片源：Combinatorial

Chemistry

&

High

Throughput

Screening,

2022,

25,

1399-1410.

DOI:10.2174/1574893616666210707101516EGFR（表皮生长因子受体），是一种非常常见的促癌基因，更是用于癌症治疗的成功靶标。2003

年第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼于推出，开启了EGFR

药物治疗的新纪元。但随着药物的持续使用，耐药问题开始出现。为了解决和克服这一主要障碍，一些针对与耐药相关的

EGFR

突变的新的

EGFR-TKIs正在持续开发中。随着三代43

EGFR-TKIs

奥希替尼跻身一线治疗，也迎来了

EGFR-TKIs

的重磅炸弹。目前，EGFR-TKIs

正在进行四代药物的研发，不过尚无能挑战既往三代的

EGFR-TKIs。

图

3.5-2

EGFR

信号通路网络在癌症中的作用图片源：Combinatorial

Chemistry

&

High

Throughput

Screening，2023，Vol.26，No.61095.DOI:10.2174/13862073256662207261647123.5.2FIC-PD-L1/EGFR双靶点研究2024

年，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《Discovery

of

Novel

Small-Molecule-BasedPotentialPD-L1/EGFRDualInhibitorswithHighDruggabilityforGlioblastomaImmunotherapy》的文章。该研究首先基于基于程序性死亡蛋白配体

1(PD-L1)和表皮生长因子受体(EGFR)在胶质母细胞瘤(GBM)发生发展过程中的关系，设计并合成了一系列小分子作为

EGFR

和

PD-L1

的潜在双靶点抑制剂。其中化合物

EP26

对

EGFR

和PD-1/PD-L1

展现了较高的抑制活性，IC50

值分别为

37.5nM

和

1.77μM。另，在

U87MG/Jurkat

细胞模型中，EP26

通过促进

U87MG

细胞44

死亡，显示出较好的体外抗增殖活性和免疫调节作用。又，EP26

在

GBM

小