化学工艺制药学中试放大和生产工艺培训课件

化学工艺制药学中试放大和生产工艺药物合成研究de三个阶段药物合成按研究阶段大致可分为三个阶段,其一为实验室小试阶段,即在实验室规模研究克级(到公斤级)de产品de合成方法；其二为中试放大阶段,对实验室de工艺进行五零~一零零倍de放大,以对小试工艺进行验证以及进一步优化；其三为工业化放大,即在小试和中试de基础上,完善工艺,实现药物de工业化生产.2化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试de目de:一.在中试装置上打通工艺路线；二.优化工艺条件；三.提供试验用药品；四.进一步评价工艺路线；五.为工业装置工艺设计和设备选型提供数据.3化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试放大de研究内容

工艺过程-在生产过程中,化学合成反应de顺序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等)统称为工艺过程,其它过程,比如动力供应、产品包装等则称为辅助过程.中试放大de内容是研究在一定规模设备中de操作参数和条件de变化规律,验证实验室工艺路线de可行性,解决在实验室阶段未能解决或尚未发现de问题.4化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试放大研究de基本方法

经验放大是根据已有de操作经验,所建立de一些规律,通过摸索反应器de特征,从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置,实现逐级放大.这些规律大多是半定性de,是简单和粗放de定量.经验放大是基于空时得率相等de原则,即虽然反应规模不同,但单位时间、单位体积反应器所生产de产品量(或处理de原料量)是相同de,通过物料平衡,求出为完成规定de生产任务所需处理de原料量后,得到空时得串de经验数据,即可求得放大反应所需反应器de容积.经验放大5化学工艺制药学中试放大和生产工艺采用经验放大法de前提条件是放大de反应装置必须与提供经验数据de装置保持完全相同de操作条件.经验放大法适用于反应器de搅拌形式、结构等反应条件相似de情况,而且放大倍数不宜过大.6化学工艺制药学中试放大和生产工艺相似放大应用相似理论进行放大.已成功应用于各种物理过程,但化学反应过程和生化反应有一定困难.7化学工艺制药学中试放大和生产工艺数学模拟放大

数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果,然后计算机模拟研究、设计,放大.影响反应de因素复杂,不可能用数学方程全面、定量描述过程de真实情况.一般地,先对过程进行合理简化,提出物理模型,模拟实际过程.再对物理模型进行数学描述,从而得到数学模型.对数学模型,在计算机上研究各参数de变化对过程de影响.数学模拟放大法以过程参数间de定量关系为基础,能进行高倍数放大,缩短放大周期.

8化学工艺制药学中试放大和生产工艺数学模型方法分析过程机理物理模型数学模型模型参数合理简化法描述数学方数学方法求解实验9化学工艺制药学中试放大和生产工艺数学模型方法de用途过程de设计计算设备de设计计算属于半理论半经验de研究方法,已逐步成为主要de研究方法.10化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试放大de研究中试放大是对已确定de工艺路线进行实践性审查.不仅要考察产品质量和经济效益,而且要考察工人de劳动强度和环境保护.11化学工艺制药学中试放大和生产工艺一.生产工艺路线de确认和复审例:抗癌药物氮芥（chlormethine,五-六）曾用乙醇做溶剂精制,所得产品熔程长,杂物较多,质量难以保证.中试放大时,改变氯化反应条件和提纯方法,先用无水乙醇溶解,再加入非极性溶剂二氯乙烷,使其结晶析出,从而解决了产品质量问题.

12化学工艺制药学中试放大和生产工艺

例:硝基苯电解还原生成对氨基酚,进一步反应制备对乙酰氨基酚（paracetamol,扑热息痛,五-七）

13化学工艺制药学中试放大和生产工艺二.设备材质与形式de选择三.搅拌器形式与搅拌速度de考查例:由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分deDMSO存在下,反应合成小檗碱（berberine,黄连素,五-八）中间体胡椒环（五-九）14化学工艺制药学中试放大和生产工艺四.反应条件de进一步研究例如,磺胺对甲氧嘧啶（sulfametoxydiazine,磺胺-五-甲氧嘧啶,五-一零）de合成甲氧基乙醛缩二甲醇（五-一一）,氯乙醛缩二甲醇（五-一二）15化学工艺制药学中试放大和生产工艺五.工艺流程与操作方法de确定六.原辅材料和中间体de质量监控

(一)原辅材料、中间体de物理性质和化工参数de测定

(二)原辅材料、中间体质量标准de制定.

16化学工艺制药学中试放大和生产工艺第二节物料衡算一、物料衡算de理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成de变化,即物料平衡.所谓体系就是物料衡算de范围,可以是一个设备或多个设备,可以是一个单元操作或整个化工过程.

物料衡算de理论基础为质量守恒定律:进入反应器de物料量－流出反应器de物料量－反应器中de转化量＝反应器中de积累量

17化学工艺制药学中试放大和生产工艺物料衡算有两种情况:

①

针对已有de生产设备和装置,利用实际测定de数据,计算出一些不能直接测定de物料量.利用计算结果,对生产情况进行分析和判断,提出改进措施；也可用于检查原料利用率和“三废”处理情况.

②

为了设计一种新de设备或装置,根据设计任务,先作物料衡算,再经能量平衡求出设备或过程de热负荷,从而确定设备尺寸及整个设备流程.18化学工艺制药学中试放大和生产工艺二、确定物料衡算de计算基准及每年设备操作时间一.物料衡算de基准通常采用de基准有:

一)以每批操作为基准,适用于间歇操作设备、标准或定型设备de物料衡算,化学制药产品de生产间歇操作居多.

二)以单位时间为基准,适用于连续操作设备de物料衡算.

三)以每公斤产品为基准,以确定原辅材料de消耗定额.二.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产de天数一般以三三零天计算,其中余下de三六天作为车间检修时间.19化学工艺制药学中试放大和生产工艺三、收集有关计算数据和物料衡算步骤一.收集有关计算数据反应物de配料比,原辅材料、半成品、成品及副产品等de浓度、纯度或组成,车间总产率,阶段产率,转化率.二.转化率对某一组分来说,反应物所消耗de物料量与投入反应物料量之比简称该组分de转化率.一般以百分率表示.20化学工艺制药学中试放大和生产工艺四.选择性各种主、副产物中,主产物所占分率.三.收率（产率）某重要产物实际收de量与投入原料计算de理论产量之比值,也以百分率表示.21化学工艺制药学中试放大和生产工艺例甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序,测得投料没食子酸（一)二五.零kg,未反应de没食子酸二.零kg,生成三甲氧苯甲酸（二）二四.零kg,求选择性和收率22化学工艺制药学中试放大和生产工艺四、车间总收率车间总收率为各个工序收率de乘积.五、物料计算de步骤一)收集和计算所必需de基本数据.二)列出化学反应方程式,包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图.三)选择物料计算de基准.四)进行物料衡算五)列出物料平衡表（一）输入与输出de物料平衡表（二）三废排量表（三）计算原辅材料消耗定额（kg）23化学工艺制药学中试放大和生产工艺例一硝化混酸配制过程de物料衡算.已知混酸组成为H二SO四四六%(质量百分比,下同)、HNO三四六%、H二O八%,配制混酸用de原料为九二.五%de工业硫酸、九八%de硝酸及含H二SO四六九%de硝化废酸.试通过物料衡算确定配制一零零零kg混酸时各原料de用量.为简化计算,设原料中除水外de其它杂质可忽略不计.物理过程de物料衡算24化学工艺制药学中试放大和生产工艺

解:混酸配制过程可在搅拌釜中进行.以搅拌釜为衡算范围,绘出混酸配制过程de物料衡算示意图.图中为九二.五%de硫酸用量,为九八%de硝酸用量,为含六九%硫酸de废酸用量.硝化混酸一零零零kg

混酸配制搅

拌

釜图一混酸配制过程物料衡算示意图25化学工艺制药学中试放大和生产工艺

对HNO三进行物料衡算得零.九八=零.四六

一零零零(a)

对H二SO四进行物料衡算得零.九二五+零.六九=零.四六

一零零零(b)

对H二O进行物料衡算得零.零二+零.零七五+零.三一=零.零八

一零零零(c)26化学工艺制药学中试放大和生产工艺表一混酸配制过程de物料平衡表输

入物料名称工业品量/kg质量组成/%输

出物料名称工业品量/kg硝酸四六九.四HNO三:九八H二O:二硝化混酸一零零零H二SO四:四六HNO三:四六H二O:八硫酸三九九.五H二SO四:九二.五H二O:七.五废酸一三一.一H二SO四:六九

H二O:三一总计一零零零

总计一零零零

质量组成/%27化学工艺制药学中试放大和生产工艺例二拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液.已知混合液de进料流量为二零零kmol

h-一,其中含苯零.四(摩尔分率,下同),其余为甲苯.若规定塔底釜液中苯de含量不高于零.零一,塔顶馏出液中苯de回收率不低于九八.五%,试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔釜釜液de流量及组成,以摩尔流量和摩尔分率表示.28化学工艺制药学中试放大和生产工艺图二苯和甲苯混合液精馏过程物料衡算

解:以连续精馏塔为衡算范围,绘出物料衡算示意图.图中F为混合液de进料流量,D为塔顶馏出液de流量,W为塔底釜液de流量,x为苯de摩尔分率.图中共有三股物料,三个未知数,需列出三个独立方程.F=二零零kmol.

h-一xF=零.四D,xDW,xW=零.零一29化学工艺制药学中试放大和生产工艺对全塔进行总物料衡算得

(a)对苯进行物料衡算得

(b)由塔顶馏出液中苯de回收率得

(c)联解式(a)、(b)和(c)得

=八零kmol

h-一,=一二零kmol

h-一,=零.九八五30化学工艺制药学中试放大和生产工艺表二苯和甲苯精馏过程de物料平衡表摩尔组成/%

苯:零.九八五甲苯:零.零一五

苯:零.零一甲苯:零.九九输

入物料名称流量/kmol

h-一摩尔组成/%输

出物料名称流量/kmol

h-一苯和甲苯混合液二零零

苯:零.四甲苯:零.六馏出液八零釜液一二零总计二零零

总计二零零

31化学工艺制药学中试放大和生产工艺例三甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸.已知甲苯de投料量为一零零零kg,反应产物中含对甲苯磺酸一四六零kg,未反应de甲苯二零kg.试分别计算甲苯de转化率、对甲苯磺酸de收率和选择性.化学过程de物料衡算32化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:化学反应方程式为

分子量九二九八一七二一八则甲苯de转化率为对甲苯磺酸de收率为对甲苯磺酸de选择性为33化学工艺制药学中试放大和生产工艺

某些反应过程,主要反应物经一次反应de转化率不高,甚至很低,但未反应主要反应物经分离回收后可循环套用,此时转化率有单程转化率和总转化率之分.例五用苯氯化制备一氯苯时,为减少副产二氯苯de生成量,应控制氯de消耗量.已知每一零零mol苯与四零mol氯反应,反应产物中含三八mol氯苯、一mol二氯苯以及六一mol未反应de苯.反应产物经分离后可回收六零molde苯,损失一mol苯.试计算苯de单程转化率和总转化率.34化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:苯de单程转化率为设苯de总转化率为xT,则

可见,对于某些反应,主要反应物de单程转化率可以很低,但总转化率却可以提高.35化学工艺制药学中试放大和生产工艺例六在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸,其工艺流程如图三-一一所示,试对该过程进行物料衡算.已知批投料量为:甲苯一零零零kg,纯度九九.九%(wt%,下同)；浓硫酸一一零零kg,纯度九八%；甲苯de转化率为九八%,生成对甲苯磺酸de选择性为八二%,生成邻甲苯磺酸de选择性为九.二%,生成间甲苯磺酸de选择性为八.八%；物料中de水约九零%经连续脱水器排出.此外,为简化计算,假设原料中除纯品外都是水,且在磺化过程中无物料损失.

间歇操作过程de物料衡算36化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:以间歇釜式反应器为衡算范围,绘出物料衡算示意图.图四-三甲苯磺化过程物料衡算示意图原料甲苯:一零零零kg

纯度九九.九%

浓硫酸:一一零零kg

纯度九八%磺化液

脱水器排水

甲苯磺化釜37化学工艺制药学中试放大和生产工艺

图中共有四股物料,物料衡算de目de就是确定各股物料de数量和组成,并据此编制物料平衡表.对于间歇操作过程,常以单位时间间隔(一个操作周期)内de投料量为基准进行物料衡算.38化学工艺制药学中试放大和生产工艺原料甲苯中de甲苯量为:一零零零

零.九九九=九九九kg原料甲苯中de水量为:一零零零-九九九=一kg浓硫酸中de硫酸量为:一一零零

零.九八=一零七八kg浓硫酸中de水量为:一一零零-一零七八=二二kg进料总量为:一零零零+一一零零=二一零零kg,其中含甲苯九九九kg,硫酸一零七八kg,水二三kg.39化学工艺制药学中试放大和生产工艺出料:反应消耗de甲苯量为:九九九

九八%=九七九kg

未反应de甲苯量为:九九九-九七九=二零kg主反应副反应I

分子量九二九八一七二一八副反应II40化学工艺制药学中试放大和生产工艺反应生成de对甲苯磺酸量为:kg

反应生成de邻甲苯磺酸量为:kg

反应生成de间甲苯磺酸量为:kg

反应生成de水量为:kg

41化学工艺制药学中试放大和生产工艺经脱水器排出de水量为:(二三+一九一.五)

九零%=一九三.一kg磺化液中剩余de水量为:(二三+一九一.五)-一九三.一=二一.四kg反应消耗de硫酸量为:未反应de硫酸量为:一零七八-一零四二.八=三五.二kg磺化液总量为:一五零零.八+一六八.四+一六一.一+二零+三五.二+二一.四=一九零六.九kg42化学工艺制药学中试放大和生产工艺表四-三甲苯磺化过程de物料平衡表输

入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg原料甲苯一零零零甲苯九九.九九九九水零.一一浓硫酸一一零零硫酸九八.零一零七八水二.零二二总计二一零零

二一零零输

出磺化液一九零六.九对甲苯磺酸七八.七一五零零.八邻甲苯磺酸八.八三一六八.四间甲苯磺酸八.四五一六一.一甲苯一.零五二零.零硫酸一.八五三五.二水一.一二二一.四脱水器排水一九三.一水一零零一九三.一总计二一零零

二一零零43化学工艺制药学中试放大和生产工艺例七在催化剂作用下,乙醇脱氢可制备乙醛,其反应方程式为

已知原料为无水乙醇(纯度以一零零%计),流量为一零零零kg

h-一,其转化率为九五%,乙醛收率为八零%,试对该过程进行物料衡算.同时存在副反应

连续操作过程de物料衡算

44化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:以反应器为衡算范围,绘出物料衡算示意图.图四-四乙醇催化脱氢制乙醛过程物料衡算示意图

乙醇:一五零零kg

纯度一零零%产物乙醇催化脱氢制乙醛反应器

45化学工艺制药学中试放大和生产工艺

图中仅有一股进料和一股出料,且进料乙醇de数量和组成为已知,因此,物料衡算de目de就是为了确定出料de组成.该过程为连续操作过程,以单位时间,即一h内de进料量为基准进行物料衡算比较方便.46化学工艺制药学中试放大和生产工艺主反应方程式为:

副反应方程式为:分子量四六四四二分子量

二

四六=九二八八二

二=四47化学工艺制药学中试放大和生产工艺出料:乙醇流量为乙醛流量为乙酸乙酯流量为

氢气流量为

或

kg

h-一kg

h-一kg

h-一kg

h-一kg

h-一48化学工艺制药学中试放大和生产工艺表四-四乙醇催化脱氢过程物料平衡表输

入物料名称流量/kg

h-一输

出物料名称流量/kg

h-一质量组成/%乙醇一零零零一零零乙醇五零.零五.零乙醛七二七.零七二.七乙酸乙酯一八一.七一八.二氢气四一.三四.一总计一零零零一零零总计一零零零一零零.零质量组成/%49化学工艺制药学中试放大和生产工艺

例八蒽醌用混酸硝化后所得硝化液de组成为:硝基蒽醌五.六%(质量百分比,下同)、H二SO四三四.五%、HNO三六.七%、H二O五三.二%.拟采用含量为一八%、密度为九三二kg

m-三de氨水将硝化液中和至pH=七.已知每批操作硝化液de投料量为三零零零kg,硝化液de密度为一一七零kg

m-三,,试对硝化液中和过程进行物料衡算.为简化计算,假设中和前后物料de总体积保持不变.含有化学平衡de物料衡算50化学工艺制药学中试放大和生产工艺

解:以中和反应器为衡算范围,绘出物料衡算示意图,如图四-五所示.中和液硝化液:三零零零kg一八%氨水中和反应器图四-五蒽醌硝化液中和过程物料衡算示意图51化学工艺制药学中试放大和生产工艺H二SO四中和反应方程式为:分子量九八二

一七=三四一三二反应生成de硫酸铵量为:

kgNH三de消耗量为:

kg53化学工艺制药学中试放大和生产工艺HNO三中和反应方程式为:

分子量六三一七八零反应生成de硝酸铵量为:NH三de消耗量为:54化学工艺制药学中试放大和生产工艺

中和反应中一八%氨水de消耗量为:

kg

一八%氨水de体积为:

m三55化学工艺制药学中试放大和生产工艺pH=七时溶液中de氨量计算:平衡方程式为式中[H+]=一零-七

硝化液de体积为则mol

L-一故mol

L-一56化学工艺制药学中试放大和生产工艺需过量氨水de量为其中含NH三量为需加入氨水de总量其中含NH三量为含水量为故溶液中水de总量为57化学工艺制药学中试放大和生产工艺表四-五蒽醌硝化液中和过程de物料平衡表输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg硝化液三零零零硝基蒽醌五.六一六八硫酸三四.五一零三五硝酸六.七二零一水五三.二一五九六氨水二三零九氨(NH三)一八四一六水八二一八九三总计五三零九五三零九输出中和液五三零九硝基蒽醌三.二一六八硫酸铵二六.三一三九四.一硝酸铵四.八二五五.二水六五.七三四八九氨(NH三)零.零二.三误差零.零零.四总计五三零九五三零九58化学工艺制药学中试放大和生产工艺第三节生产工艺规程一、生产工艺规程de主要作用一.生产工艺规程是组织工业生产de指导性文件二.生产工艺规程是生产准备工作de依据三.生产工艺规程是新建和扩建生产车间或工厂de基本技术条件59化学工艺制药学中试放大和生产工艺二、生产工艺规程de基本内容生产工艺规程de内容包括:品名,剂型,处方,生产工艺de操作要求,物料、中间产品、成品de质量标准和技术参数及储存注意事项,物料平衡de计算,成品容器、包装材料de要求等.

具体内容如下:

一.产品概述叙述产品规格、药理作用等,包括:（一）名称（商品名、化学名、英文名）；（二）化学结构式,分子式、分子量；（三）性状(物化性质)；（四）质量标准及检验方法（鉴别方法,准确de定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（五）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（六）包装与贮存.

二.原辅材料和包装材料质量标准及规格

60化学工艺制药学中试放大和生产工艺三.化学反应过程及生产工艺流程图、设备流程图例如:以丙炔醇和磺胺脒为原料制备磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD,五-二六）de生产工艺

β-二乙胺基丙烯醛（五-二七）磺胺脒（五-二八）钙盐（五-三零）反应方程式如下:（一）胺氧化反应61化学工艺制药学中试放大和生产工艺（二）缩合反应（三）精制62化学工艺制药学中试放大和生产工艺图五-一磺胺嘧啶（五-一零）de生产工艺流程框图63化学工艺制药学中试放大和生产工艺图五-一磺胺嘧啶（五-一零）de生产工艺流程框图64化学工艺制药学中试放大和生产工艺图五-一磺胺嘧啶（五-一零）de生产工艺流程框图65化学工艺制药学中试放大和生产工艺四.生产工艺过程生产工艺过程应包括:①原料配比②主要工艺条件及详细操作过程③重点工艺控制点④异常现象de处理和有关注意事项五.中间体和半成品de质量标准和检验方法66化学工艺制药学中试放大和生产工艺六.技术安全与防火、防爆

七.资源综合利用和“三废”处理

八.操作工时与生产周期

九.劳动组织与岗位定员一零.设备一览表及主要设备生产能力一一.原材料、能源消耗定额和生产技术经济指标一二.物料平衡一三.附录(有关常数及计算公式等)67化学工艺制药学中试放大和生产工艺三、生产工艺规程de制定和修订

药品必须按照生产工艺规程进行生产.对于新产品de生产,在试车阶段,一般制定临时de生产工艺规程；经过一段时间生产稳定后,再制定生产工艺规程.68化学工艺制药学中试放大和生产工艺制定和修改生产工艺规程de要点和顺序如下:（一）生产工艺路线是拟订生产工艺规程de关键（二）熟悉产品de性能、用途、工艺过程和反应原理（三）审查各项技术要求是否合理,原辅材料、设备材质等选用是否符合生产工艺要求（四）规定各工序和岗位采用de设备流程和工艺流程,同时考虑现有车间平面布置和设备情况.（五）确定和完善各工序或岗位技术要求及检验方法和产品.（六）审定“三废”治理和安全技术措施.（七）编写生产工艺规程.

69化学工艺制药学中试放大和生产工艺化学工艺制药学中试放大和生产工艺药物合成研究de三个阶段药物合成按研究阶段大致可分为三个阶段,其一为实验室小试阶段,即在实验室规模研究克级(到公斤级)de产品de合成方法；其二为中试放大阶段,对实验室de工艺进行五零~一零零倍de放大,以对小试工艺进行验证以及进一步优化；其三为工业化放大,即在小试和中试de基础上,完善工艺,实现药物de工业化生产.71化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试de目de:一.在中试装置上打通工艺路线；二.优化工艺条件；三.提供试验用药品；四.进一步评价工艺路线；五.为工业装置工艺设计和设备选型提供数据.72化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试放大de研究内容

工艺过程-在生产过程中,化学合成反应de顺序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等)统称为工艺过程,其它过程,比如动力供应、产品包装等则称为辅助过程.中试放大de内容是研究在一定规模设备中de操作参数和条件de变化规律,验证实验室工艺路线de可行性,解决在实验室阶段未能解决或尚未发现de问题.73化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试放大研究de基本方法

经验放大是根据已有de操作经验,所建立de一些规律,通过摸索反应器de特征,从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置,实现逐级放大.这些规律大多是半定性de,是简单和粗放de定量.经验放大是基于空时得率相等de原则,即虽然反应规模不同,但单位时间、单位体积反应器所生产de产品量(或处理de原料量)是相同de,通过物料平衡,求出为完成规定de生产任务所需处理de原料量后,得到空时得串de经验数据,即可求得放大反应所需反应器de容积.经验放大74化学工艺制药学中试放大和生产工艺采用经验放大法de前提条件是放大de反应装置必须与提供经验数据de装置保持完全相同de操作条件.经验放大法适用于反应器de搅拌形式、结构等反应条件相似de情况,而且放大倍数不宜过大.75化学工艺制药学中试放大和生产工艺相似放大应用相似理论进行放大.已成功应用于各种物理过程,但化学反应过程和生化反应有一定困难.76化学工艺制药学中试放大和生产工艺数学模拟放大

数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果,然后计算机模拟研究、设计,放大.影响反应de因素复杂,不可能用数学方程全面、定量描述过程de真实情况.一般地,先对过程进行合理简化,提出物理模型,模拟实际过程.再对物理模型进行数学描述,从而得到数学模型.对数学模型,在计算机上研究各参数de变化对过程de影响.数学模拟放大法以过程参数间de定量关系为基础,能进行高倍数放大,缩短放大周期.

77化学工艺制药学中试放大和生产工艺数学模型方法分析过程机理物理模型数学模型模型参数合理简化法描述数学方数学方法求解实验78化学工艺制药学中试放大和生产工艺数学模型方法de用途过程de设计计算设备de设计计算属于半理论半经验de研究方法,已逐步成为主要de研究方法.79化学工艺制药学中试放大和生产工艺中试放大de研究中试放大是对已确定de工艺路线进行实践性审查.不仅要考察产品质量和经济效益,而且要考察工人de劳动强度和环境保护.80化学工艺制药学中试放大和生产工艺一.生产工艺路线de确认和复审例:抗癌药物氮芥（chlormethine,五-六）曾用乙醇做溶剂精制,所得产品熔程长,杂物较多,质量难以保证.中试放大时,改变氯化反应条件和提纯方法,先用无水乙醇溶解,再加入非极性溶剂二氯乙烷,使其结晶析出,从而解决了产品质量问题.

81化学工艺制药学中试放大和生产工艺

例:硝基苯电解还原生成对氨基酚,进一步反应制备对乙酰氨基酚（paracetamol,扑热息痛,五-七）

82化学工艺制药学中试放大和生产工艺二.设备材质与形式de选择三.搅拌器形式与搅拌速度de考查例:由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分deDMSO存在下,反应合成小檗碱（berberine,黄连素,五-八）中间体胡椒环（五-九）83化学工艺制药学中试放大和生产工艺四.反应条件de进一步研究例如,磺胺对甲氧嘧啶（sulfametoxydiazine,磺胺-五-甲氧嘧啶,五-一零）de合成甲氧基乙醛缩二甲醇（五-一一）,氯乙醛缩二甲醇（五-一二）84化学工艺制药学中试放大和生产工艺五.工艺流程与操作方法de确定六.原辅材料和中间体de质量监控

(一)原辅材料、中间体de物理性质和化工参数de测定

(二)原辅材料、中间体质量标准de制定.

85化学工艺制药学中试放大和生产工艺第二节物料衡算一、物料衡算de理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成de变化,即物料平衡.所谓体系就是物料衡算de范围,可以是一个设备或多个设备,可以是一个单元操作或整个化工过程.

物料衡算de理论基础为质量守恒定律:进入反应器de物料量－流出反应器de物料量－反应器中de转化量＝反应器中de积累量

86化学工艺制药学中试放大和生产工艺物料衡算有两种情况:

①

针对已有de生产设备和装置,利用实际测定de数据,计算出一些不能直接测定de物料量.利用计算结果,对生产情况进行分析和判断,提出改进措施；也可用于检查原料利用率和“三废”处理情况.

②

为了设计一种新de设备或装置,根据设计任务,先作物料衡算,再经能量平衡求出设备或过程de热负荷,从而确定设备尺寸及整个设备流程.87化学工艺制药学中试放大和生产工艺二、确定物料衡算de计算基准及每年设备操作时间一.物料衡算de基准通常采用de基准有:

一)以每批操作为基准,适用于间歇操作设备、标准或定型设备de物料衡算,化学制药产品de生产间歇操作居多.

二)以单位时间为基准,适用于连续操作设备de物料衡算.

三)以每公斤产品为基准,以确定原辅材料de消耗定额.二.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产de天数一般以三三零天计算,其中余下de三六天作为车间检修时间.88化学工艺制药学中试放大和生产工艺三、收集有关计算数据和物料衡算步骤一.收集有关计算数据反应物de配料比,原辅材料、半成品、成品及副产品等de浓度、纯度或组成,车间总产率,阶段产率,转化率.二.转化率对某一组分来说,反应物所消耗de物料量与投入反应物料量之比简称该组分de转化率.一般以百分率表示.89化学工艺制药学中试放大和生产工艺四.选择性各种主、副产物中,主产物所占分率.三.收率（产率）某重要产物实际收de量与投入原料计算de理论产量之比值,也以百分率表示.90化学工艺制药学中试放大和生产工艺例甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序,测得投料没食子酸（一)二五.零kg,未反应de没食子酸二.零kg,生成三甲氧苯甲酸（二）二四.零kg,求选择性和收率91化学工艺制药学中试放大和生产工艺四、车间总收率车间总收率为各个工序收率de乘积.五、物料计算de步骤一)收集和计算所必需de基本数据.二)列出化学反应方程式,包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图.三)选择物料计算de基准.四)进行物料衡算五)列出物料平衡表（一）输入与输出de物料平衡表（二）三废排量表（三）计算原辅材料消耗定额（kg）92化学工艺制药学中试放大和生产工艺例一硝化混酸配制过程de物料衡算.已知混酸组成为H二SO四四六%(质量百分比,下同)、HNO三四六%、H二O八%,配制混酸用de原料为九二.五%de工业硫酸、九八%de硝酸及含H二SO四六九%de硝化废酸.试通过物料衡算确定配制一零零零kg混酸时各原料de用量.为简化计算,设原料中除水外de其它杂质可忽略不计.物理过程de物料衡算93化学工艺制药学中试放大和生产工艺

解:混酸配制过程可在搅拌釜中进行.以搅拌釜为衡算范围,绘出混酸配制过程de物料衡算示意图.图中为九二.五%de硫酸用量,为九八%de硝酸用量,为含六九%硫酸de废酸用量.硝化混酸一零零零kg

混酸配制搅

拌

釜图一混酸配制过程物料衡算示意图94化学工艺制药学中试放大和生产工艺

对HNO三进行物料衡算得零.九八=零.四六

一零零零(a)

对H二SO四进行物料衡算得零.九二五+零.六九=零.四六

一零零零(b)

对H二O进行物料衡算得零.零二+零.零七五+零.三一=零.零八

一零零零(c)95化学工艺制药学中试放大和生产工艺表一混酸配制过程de物料平衡表输

入物料名称工业品量/kg质量组成/%输

出物料名称工业品量/kg硝酸四六九.四HNO三:九八H二O:二硝化混酸一零零零H二SO四:四六HNO三:四六H二O:八硫酸三九九.五H二SO四:九二.五H二O:七.五废酸一三一.一H二SO四:六九

H二O:三一总计一零零零

总计一零零零

质量组成/%96化学工艺制药学中试放大和生产工艺例二拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液.已知混合液de进料流量为二零零kmol

h-一,其中含苯零.四(摩尔分率,下同),其余为甲苯.若规定塔底釜液中苯de含量不高于零.零一,塔顶馏出液中苯de回收率不低于九八.五%,试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔釜釜液de流量及组成,以摩尔流量和摩尔分率表示.97化学工艺制药学中试放大和生产工艺图二苯和甲苯混合液精馏过程物料衡算

解:以连续精馏塔为衡算范围,绘出物料衡算示意图.图中F为混合液de进料流量,D为塔顶馏出液de流量,W为塔底釜液de流量,x为苯de摩尔分率.图中共有三股物料,三个未知数,需列出三个独立方程.F=二零零kmol.

h-一xF=零.四D,xDW,xW=零.零一98化学工艺制药学中试放大和生产工艺对全塔进行总物料衡算得

(a)对苯进行物料衡算得

(b)由塔顶馏出液中苯de回收率得

(c)联解式(a)、(b)和(c)得

=八零kmol

h-一,=一二零kmol

h-一,=零.九八五99化学工艺制药学中试放大和生产工艺表二苯和甲苯精馏过程de物料平衡表摩尔组成/%

苯:零.九八五甲苯:零.零一五

苯:零.零一甲苯:零.九九输

入物料名称流量/kmol

h-一摩尔组成/%输

出物料名称流量/kmol

h-一苯和甲苯混合液二零零

苯:零.四甲苯:零.六馏出液八零釜液一二零总计二零零

总计二零零

100化学工艺制药学中试放大和生产工艺例三甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸.已知甲苯de投料量为一零零零kg,反应产物中含对甲苯磺酸一四六零kg,未反应de甲苯二零kg.试分别计算甲苯de转化率、对甲苯磺酸de收率和选择性.化学过程de物料衡算101化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:化学反应方程式为

分子量九二九八一七二一八则甲苯de转化率为对甲苯磺酸de收率为对甲苯磺酸de选择性为102化学工艺制药学中试放大和生产工艺

某些反应过程,主要反应物经一次反应de转化率不高,甚至很低,但未反应主要反应物经分离回收后可循环套用,此时转化率有单程转化率和总转化率之分.例五用苯氯化制备一氯苯时,为减少副产二氯苯de生成量,应控制氯de消耗量.已知每一零零mol苯与四零mol氯反应,反应产物中含三八mol氯苯、一mol二氯苯以及六一mol未反应de苯.反应产物经分离后可回收六零molde苯,损失一mol苯.试计算苯de单程转化率和总转化率.103化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:苯de单程转化率为设苯de总转化率为xT,则

可见,对于某些反应,主要反应物de单程转化率可以很低,但总转化率却可以提高.104化学工艺制药学中试放大和生产工艺例六在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸,其工艺流程如图三-一一所示,试对该过程进行物料衡算.已知批投料量为:甲苯一零零零kg,纯度九九.九%(wt%,下同)；浓硫酸一一零零kg,纯度九八%；甲苯de转化率为九八%,生成对甲苯磺酸de选择性为八二%,生成邻甲苯磺酸de选择性为九.二%,生成间甲苯磺酸de选择性为八.八%；物料中de水约九零%经连续脱水器排出.此外,为简化计算,假设原料中除纯品外都是水,且在磺化过程中无物料损失.

间歇操作过程de物料衡算105化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:以间歇釜式反应器为衡算范围,绘出物料衡算示意图.图四-三甲苯磺化过程物料衡算示意图原料甲苯:一零零零kg

纯度九九.九%

浓硫酸:一一零零kg

纯度九八%磺化液

脱水器排水

甲苯磺化釜106化学工艺制药学中试放大和生产工艺

图中共有四股物料,物料衡算de目de就是确定各股物料de数量和组成,并据此编制物料平衡表.对于间歇操作过程,常以单位时间间隔(一个操作周期)内de投料量为基准进行物料衡算.107化学工艺制药学中试放大和生产工艺原料甲苯中de甲苯量为:一零零零

零.九九九=九九九kg原料甲苯中de水量为:一零零零-九九九=一kg浓硫酸中de硫酸量为:一一零零

零.九八=一零七八kg浓硫酸中de水量为:一一零零-一零七八=二二kg进料总量为:一零零零+一一零零=二一零零kg,其中含甲苯九九九kg,硫酸一零七八kg,水二三kg.108化学工艺制药学中试放大和生产工艺出料:反应消耗de甲苯量为:九九九

九八%=九七九kg

未反应de甲苯量为:九九九-九七九=二零kg主反应副反应I

分子量九二九八一七二一八副反应II109化学工艺制药学中试放大和生产工艺反应生成de对甲苯磺酸量为:kg

反应生成de邻甲苯磺酸量为:kg

反应生成de间甲苯磺酸量为:kg

反应生成de水量为:kg

110化学工艺制药学中试放大和生产工艺经脱水器排出de水量为:(二三+一九一.五)

九零%=一九三.一kg磺化液中剩余de水量为:(二三+一九一.五)-一九三.一=二一.四kg反应消耗de硫酸量为:未反应de硫酸量为:一零七八-一零四二.八=三五.二kg磺化液总量为:一五零零.八+一六八.四+一六一.一+二零+三五.二+二一.四=一九零六.九kg111化学工艺制药学中试放大和生产工艺表四-三甲苯磺化过程de物料平衡表输

入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg原料甲苯一零零零甲苯九九.九九九九水零.一一浓硫酸一一零零硫酸九八.零一零七八水二.零二二总计二一零零

二一零零输

出磺化液一九零六.九对甲苯磺酸七八.七一五零零.八邻甲苯磺酸八.八三一六八.四间甲苯磺酸八.四五一六一.一甲苯一.零五二零.零硫酸一.八五三五.二水一.一二二一.四脱水器排水一九三.一水一零零一九三.一总计二一零零

二一零零112化学工艺制药学中试放大和生产工艺例七在催化剂作用下,乙醇脱氢可制备乙醛,其反应方程式为

已知原料为无水乙醇(纯度以一零零%计),流量为一零零零kg

h-一,其转化率为九五%,乙醛收率为八零%,试对该过程进行物料衡算.同时存在副反应

连续操作过程de物料衡算

113化学工艺制药学中试放大和生产工艺解:以反应器为衡算范围,绘出物料衡算示意图.图四-四乙醇催化脱氢制乙醛过程物料衡算示意图

乙醇:一五零零kg

纯度一零零%产物乙醇催化脱氢制乙醛反应器

114化学工艺制药学中试放大和生产工艺

图中仅有一股进料和一股出料,且进料乙醇de数量和组成为已知,因此,物料衡算de目de就是为了确定出料de组成.该过程为连续操作过程,以单位时间,即一h内de进料量为基准进行物料衡算比较方便.115化学工艺制药学中试放大和生产工艺主反应方程式为:

副反应方程式为:分子量四六四四二分子量

二

四六=九二八八二

二=四116化学工艺制药学中试放大和生产工艺出料:乙醇流量为乙醛流量为乙酸乙酯流量为

氢气流量为

或

kg

h-一kg

h-一kg

h-一kg

h-一kg

h-一117化学工艺制药学中试放大和生产工艺表四-四乙醇催化脱氢过程物料平衡表输

入物料名称流量/kg

h-一输

出物料名称流量/kg

h-一质量组成/%乙醇一零零零一零零乙醇五零.零五.零乙醛七二七.零七二.七乙酸乙酯一八一.七一八.二氢气四一.三四.一总计一零零零一零零总计一零零零一零零.零质量组成/%118化学工艺制药学中试放大和生产工艺

例八蒽醌用混酸硝化后所得硝化液de组成为:硝基蒽醌五.六%(质量百分比,下同)、H二SO四三四.五%、HNO三六.七%、H二O五三.二%.拟采用含量为一八%、密度为九三二kg

m-三de氨水将硝化液中和至pH=七.已知每批操作硝化液de投料量为三零零零kg,硝化液de密度为一一七零kg

m-三,,试对硝化液中和过程进行物料衡算.为简化计算,假设中和前后物料de总体积保持不变.含有化学平衡de物料衡算119化学工艺制药学中试放大和生产工艺

解:以中和反应器为衡算范围,绘出物料衡算示意图,如图四-五所示.中和液硝化液:三零零零kg一八%氨水中和反应器图四-五蒽醌硝化液中和过程物料衡算示意图120化学工艺制药学中试放大和生产工艺H二SO四中和反应方程式为:分子量九八二

一七=三四一三二反应生成de硫酸铵量为:

kgNH三de消耗量为:

kg122化学工艺制药学中试放大和生产工艺HNO三中和反应方程式为:

分子量六三一七八零反应生成de硝酸铵量为:NH三de消耗量为:123化学工艺制药学中试放大和生产工艺

中和反应中一八%氨水de消耗量为: