药物临床试验质量管理规范监查实施指南– 生物等效性试验的生物分析部分、药代动力学和统计分析

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欧洲药品管理局

科学药物与健康

2017.06.13

欧洲药品管理局/431270/2016

附件七-药物临床试验质量管理规范监

查实施指南-生物等效性试验的生物分析

部分、药代动力学和统计分析

GCP检查员工作组（GCPIWG）通过2017.11.29

关键词GCP检查，生物等效性试验的生物分析部分、药代动力学和统计分析

附件七-药物临床试验质量管理规范监查实施指南-生物

等效性试验的生物分析部分、药代动力学和统计分析

目录

1.引言......................................................................

2.生物等效性试验的生物分析部分............................................

2.1.试验地点...........................................................3

2.1.1.试验项目.........................................................3

2.1.2.参与人员.........................................................4

2.1.3.质量控制系统.....................................................4

2.1.4.装置和设备.......................................................4

2.1.5.文件归档.........................................................4

2.2.样本追踪...........................................................4

2.2.1.接收.............................................................4

2.2.2.储存..............................................................5

2.2.3.销毁..............................................................5

2.3.样本分析...........................................................5

2.3.1.使用的生物分析方法...............................................5

2.3.2.方法的发展........................................................7

2.3.3.方法验证.........................................................7

2.3.4.试验..............................................................8

3.药代动力学和统计分析.....................................................8

3.1.药代动力学.........................................................8

3.2.统计分析...........................................................9

4.参考文献...................................................................9

1.引言

生物等效性试验的组成部分：

•临床部分，向受试者使用考核产品和对比产品，并从受试者收集生

物样本（通常是血浆或血清，也可能是血液、尿液或任何其他合适的基质）。

本文件不涉及这一部分；

•生物分析部分，测量这些生物样品中活性部分和/或其生物转化产物

的浓度；

•药代动力学分析，分析这些浓度的药代动力学参数；

•统计分析，考核产品和对比产品的药代动力学参数的统计比较。

本附录汇编了在生物分析部分和生物等效性试验的药代动力学和统计分析

监查期间叮验证的具体项目。监查项目的选择将取决于监查范围，并应在监查计

划中详细说明。

检查期间，需审查与以下主题相关的文件和数据：

•生物样品的储存。

•生物分析方法的验证。

•性能的分析。

•如有要求，对试验数据进行药代动力学和统计分析。

根据第536/2014号法规（EU）提供的临床试验的设计和实施应用风险比例

方法的应用，当在所监查的临床试验中采用该方法时，监查员应该考虑到这一点。

风险评估和缓解计划中应明确描述和证明风险适应措施的合理性（更多信息，请

参见参考参考文献4）。

2.生物等效性试验的生物分析部分

2.1试验地点

2.1.1试验项目

需考虑的要点如下：

•实验室开展的试验的性质。

•该试验中生物等效性试验的比例。

•掌握分析方法，尤其是复杂的方法。

2.1.2参与人员

需考虑的要点如下：

•组织结构图，在检查时和进行试验时有效。

•参与人数的数目和分工。

•人员的资格、培训和经验。

•参与人员的个人工作量。

2.1.3质量控制系统

要考虑的要点如下：

•在实验室建立质量控制体系。

•标准操作程序（“SOP”）的存在、可用性、可访问性和有效性。

•用于试验的SOPs的清单。

•负责人员的SOP意识.

2.1.4装置和设备

在监查期间，应检查可用设施和设备的可用性、其对实验室试验和生物等效

性试验的适用性。

2.1.5文件归档

需考虑的要点如下：

•保存文件的性质。

•存档地点。

•对存档地点的访问权限设置。

•文件的储存和保护条件。

•档案负责人。

•文件的移动记录。

•文件的保留期限。

•如适用，文件借出流程设置。

2.2样本追踪

2.2.1接收

试验中样本处理相关的一些方面，应进行监查，包括：：

•生物样本的接收和处理责任。

•接收系统组织，包括工作日/小时。

•样本的登记。

・接收样本时相关管理。

要特别考虑的关于被监查的试验的要点如下：

•收到样本的日期和时间，以及回执。

•每次收货的样本清单。

•运输条件（温度）。

•收到样本时的情况。

•注意任何异常情况。

•已知样本稳定性（见验证报告）。

2.2.2储存

对于监查试验采集的样本，应检查以下几点：

•试验样本的储存条件。

•样本在试验方案中写明的保存条件与试验过程中使用的保存条件是

否一致。

•评估样本之间混淆的风险。

•所用冰箱的标识。

•冰箱的温度记录。

•温度计的校准及其对国家/国际标准的可追溯性。

•警报和其他监视措施。

•样本标签（如适用）。

・记录样本的冻融次数。

2.2.3销毁

检查样本销毁或退回的口期。

2.3样本分析

2.3.1使用的生物分析方法

•方法描述

检查试验报告与描述的生物分析方法的SOP以及其他文件的一致性。

•设备

关于所用设备（包括天平和移液器）主要需要考虑的要点如下：

-设备的标识（品牌、型号）。

-设备的可用性。如果在监查时设备已不在现场，请查看可以证明该

设备在进行试验时确实可用的文件。

-使用说明的可用性。

-符合试验所需的特定条件（如有）。

-与设备的资格、检查和维护有关的文件。

・试剂

需考虑的要点是：

-试剂标签，包括有效期。

一所用试剂的可追溯性。

-符合特定储存条件（如有）C

•对比产品

需要考虑的要点是：

-注册证的可用性和内容。

-有效期。

-储存条件。

-获得对比产品的方式。

•校准、质控产品

需考虑的要点是：

-备用溶液、使用溶液、校准和质控品的制备日期和条件，以及为每

个样本等份准备试剂的数量。

-标准浓度计算的准确性。

-备用溶液、使用溶液，校准和质控品的储存条件和持续时间，与其

稳定性进行比较，如性能验证报告中所述。

-使用的基质，包括抗凝剂（如有）。

-空白基质使用前的储存条件（温度，持续时间，冻融次数）。

关于每次运行的校准需要考虑的问题是：

校准品的数量。

-使用的相关函数，包括权重（如有）。

-校准曲线的验证标准。

-校准品的排除标准。

2.3.2方法的发展

快速概述生物分析方法的起源和发展可有助于识别程序中的关键步骤。

2.3.3方法验证

需考虑的要点有：

-验证方案。

-验证日期。

-所有操作的充分记录。

-与进行的各种实验相比，验证报告的完整性。

-验证报告与源文件的一致性C

-色谱图集成。

-注射顺序中的缺失。

-内部标准响应的变化。

-审计跟踪的设置和内容。

-校准品的排除（如有）。

主要验证参数如下：

-稳定性：

-备用试剂的稳定性

-样本的稳定性（在平台上，冻融次数，长期）

-如果适用，在注射前提取样品。

-特异性/选择性。

-准确性。

-精确度。

-量化限制。

-响应函数。

-干扰。

-在质谱方法的情况下：基质效应。

稀释效应（如适用）。

如果用于制备校准和/或质控品的的抗凝剂与用于在试验期间所收集

样本的抗凝剂不同，需考虑抗凝剂的影响（如适用）。

2.3.4试验

需考虑的要点有：

-可用文档的性质和完整性。

-所有操作又件的充分性。

-分析报告的完整性。

-分析运行的数量，日期和组成。

-样本和试管的确定。

一样本混淆风险的评估。

-样本交叉污染风险的评估C

-色谱图集成。

-浓度计算。

-校准品排除的预定义标准。

-按照预试验的标准，进行验证。

-审计跟踪设置和审计跟踪中记录信息。

-注射顺序中的缺失。

-内部标准响应的变化。

-重复分析的实用性和选择报告结果的标准。

-如果协议要求，保持盲法。

-数据传输的实用性。

-分析报告与原始文件的一致性。

-如果适用，在生物分析阶段结束前保持盲法。

3.药代动力学和统计分析

3.1药代动力学

需考虑的要点有：

-质量体系是否到位。

-相关人员的身份，资格和责任。

-使用的软件。

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