乳酸对肿瘤免疫微环境及免疫治疗影响的研究进展2025

越来越多的研究表明，乳酸作为一种重要的信号分子，在恶性肿瘤的发生发展、免疫治疗效果调控以及细胞代谢调节等方面发挥关键作用。尽管免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗的重要手段，但大部分患者仍无法从中获益，这可能与肿瘤免疫微环境(tumorimmunemicroenvironment,TIME)密切相关。乳酸作为肿瘤免疫反应中的关键代谢物，其在TIME中的积累会显著影响免疫细胞功能，最终促进肿瘤生长和免疫逃逸。靶向乳酸代谢及其相关通路为克服免疫疗法耐药提供了新策略。本文就乳酸对TIME和免疫治疗的调控机制进行综述，以期为临床克服肿瘤免疫治疗耐药提供新思路。1920年德国科学家OttoWarburg首次发现，即使在氧气充足的条件下，癌细胞也更倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化来产生能量，该现象被称为Warburg效应[1]。Warburg效应是癌细胞能量代谢的重要特征，癌细胞优先依赖糖酵解以维持生物合成和能量供应，这会导致乳酸水平急剧升高，主动维持酸性的肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)。这种酸性环境会抑制肿瘤免疫反应，而癌细胞的代谢重编程及其导致的免疫逃逸是癌症的重要特征之一。乳酸在肿瘤代谢重编程和免疫逃逸调控中均发免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)是肿瘤免疫治疗的革命性突破。尽管免疫治疗的发展改变了癌症的治疗模式，但仅有部分患者表现出显著的疗效和持久的治疗肿瘤免疫反应的关键代谢调节因子，TME中过量的乳酸通过影响TI中免疫细胞的功能来调控肿瘤免疫应答。深入理解乳酸对TIME的作用机制，有望为改善肿瘤免疫治疗提供新思路。制极为复杂，目前其对免疫治疗的影响及具体机制尚未完全阐明。为此，本文综述了该领域的最新研究进展，以期为01乳酸与癌细胞糖酵解过糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸，随后丙酮癌细胞即使在氧气充足的情况下，仍优先通过有氧糖酵解(即Warburg效应)产生能量，表现为葡萄糖摄取量显著增加并伴随大量乳酸生成[4]。在癌细胞的糖酵解过程中，丙酮酸在乳酸脱氢酶(LDH)的催化下主要转化为乳酸，而非进入三羧酸循环，这一代谢正常情况下，血清乳酸浓度维持在1.5～3.0mM范围内。然而由于Warburg效应，肿瘤组织中的乳酸浓度可升高至10~30mM,在肿瘤坏死核心区域甚至可达50mM[5]。传统观点将乳酸视为糖酵解产物，但最新研究表明，乳酸实际上是一种重02乳酸与癌细胞能量代谢在癌细胞中，乳酸主要通过糖酵解和谷氨酰胺分胞质中经糖酵解途径转化为丙酮酸，随后大部分丙酮酸在乳酸脱氢酶 胺可通过谷氨酰胺酶(受c-Myc调控)转化为谷氨酸，后者进一步转化为细胞质后，可通过苹果酸酶的作用转化为丙个关键酶，如葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、己糖激酶2(HK2)和丙酮酸激酶2(PKM2)调节TME中乳酸的产生和分泌，通过单羧酸转运蛋白(monocarboxylatetransporter,MCT)使乳酸进入TME。乳酸不仅是癌细胞三羧酸循环的重要碳源[7],还在恶性肿03乳酸和乳酸化修饰Kla通过调控下游基因的转录促进癌症进展，有望成为癌症治疗的潜在靶点[6]。04乳酸影响TIME近年来，越来越多的研究发现乳酸在TME中发挥重要作用，已有研究发现癌细胞释放乳酸有助于TME的酸化，这种酸性微环境有助于肿瘤血管生成、促进侵袭转移、诱导耐药及免疫逃避[2,10];体内外实验均提示癌细胞中加入乳酸可促进肿瘤进展和免疫治疗耐药代谢的桥梁，乳酸的代谢重编程不仅影响癌细胞05乳酸对肿瘤相关巨噬细胞功能的影响肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated中最丰富的免疫细胞亚群，主要通过组织相容性复合体Ⅱ类(majorhistocompatibilitycomplex-Ⅱclass,MHC-Ⅱ)呈递抗原激活T辅助细胞。研究表明，乳酸可以与GPR81a结合，对Yes1相关转录因子和氧诱导因子-1a(hypoxiainduciblefactor-定性，增加TAMs中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和精氨酸的表达，显著促进TAMs极化。上TME内乳酸有助于诱导TAMs极化并促进免疫逃避，最终促进了恶性肿06乳酸对T淋巴细胞功能的影响T淋巴细胞是免疫系统中至关重要的细胞亚群，主要通过抗肿瘤免疫发挥乳酸抑制T淋巴细胞中活化T细胞核因子(nuclearfactor-activatedTcells,NFAT)的表达，导致IFN-γ水平降低，抑制了T细胞的免疫监视功能[15]。当TME中的pH值在6.0～6.5范围时，CD8+和CD4+T细种肿瘤模型中发现，乳酸通过增加CD8+T细胞干性促进抗肿瘤免疫力，其认为乳酸的免疫保护作用此前未得到充分的重视是因为乳酸免疫抑制调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)是CD4+T细胞的一个特定受。乳酸通过调控Treg细胞中MOESIN蛋白的Kla,程序性细胞死亡蛋者中，Treg细胞MOESIN蛋白Kla水平显发现乳酸通过影响MOESIN与TGF-β受体I和下游SMAD3蛋白的相互作用，激活TGF-β信号通路调节Treg细胞的产生和功能，最终促进肿瘤的发生发展[18]。乳酸不仅影响普通类型的T细胞，还促进未成熟T细胞的凋亡，并减少恒定自然杀伤T细胞中胆固醇合成和IFN-y释放，从而影糖高乳酸环境下，乳酸可上调Tregs中PD-1的表达，抑制效应T细胞表达PD-1,导致免疫治疗耐药[14];乳酸通过MCT1进入Tregs,通过促进NFAT1的表达上调PD-1的表达[14]。07乳酸对自然杀伤细胞细胞功能的影响自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞通过释放细胞因子和颗粒酶等杀灭癌细胞，其还具有激活免疫细胞的功能，从而增切相关[20]。癌细胞释放的乳酸可抑制N和颗粒酶的水平抑制NK细胞的细胞毒性反应[21]。乳酸还可以通过mTOR途径抑制NK细胞的活性[22]。乳酸及其解离的氢离子(H+)会08乳酸化对树突状细胞功能的影响树突状细胞(dendriticcell,DC)是TME中关键的抗原呈递细胞，负的乳酸可以影响DC的功能并阻止其分化[23]。乳酸可以抑制单核细胞分化为DC,从而削弱其抗原呈递作用。乳酸可激活DC中的胃肠蛋白偶联受体81(GPR81),并阻止肿瘤特异性抗原向其他免疫细胞呈递，乳酸通过激活癌细胞中的GPR81调控PD-L1的表达水平，影响免疫治疗的效09乳酸与肿瘤免疫治疗癌细胞利用免疫检查点(immunecheckpoints,ICPs)来逃避免疫系85%的肿瘤患者对ICIs反应不佳，这可能归因于个体遗传变异和TME独一项研究表明，抑制高亲和力乳酸转运蛋白MCT4,可增强抗PD-1疗法配体分泌增加[25]。MCT4抑制剂和抗PD-L1疗法的联合在结肠直肠癌动物实验中呈现出较好的效果[26]。目前，MCT1抑制剂AZD3965正在进行I期临床试验，用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤[27],见表1。抗原，在难治性血液系统恶性肿瘤患者中显示出显著疗效[28]。然而，CAR-T疗法在实体肿瘤中的疗效仍欠佳[29]。有研究将CAR-NK细胞和CAR-巨噬细胞作为其替代品，CAR-NK细胞可能是CAR-T细胞的有益替代品，其无需白细胞抗原相容性，并且毒性较小，并且CAR-NK细胞可以大规模生产[29].Sun等[30]探索了LDH-A抑制剂和CAR-T疗法联合治疗胶质母细胞瘤，结果显示乳酸生成抑的有效方法。研究发现，LDH-A抑制剂oxamate通过降低组蛋白的Kla水平，最终重塑TIME的免疫活性[31]。乳酸靶向治疗策略，见图2。因此，代谢重编程调节剂联合ICIs为恶性肿瘤治疗提供了新思路。10靶向乳酸代谢对免疫治疗的影响但针对乳酸代谢相关抑制剂的研究仍处于临床前试验阶段，见表1。数据源于美国临床试验注册网站(/)。动物实验研究发现，与单用抗PD-1治疗组相比，LDH抑制剂与抗PD-1联合Qiao等[32]在肺癌小鼠模型中也观察到了类似现象。靶向抑制LDH可