免疫抑制细胞的表观遗传修饰在肿瘤免疫中的影响

免疫抑制细胞的表观遗传修饰在肿瘤免疫中的影响

I目录

■CONTENTS

第一部分免疫抑制细胞表观调控概述.........................................2

第二部分DNA甲基化对免疫抑制细胞分化的影响...............................4

第三部分组蛋白修饰在Tregs稳定性中的作用................................7

第四部分非编码RNA在免疫抑制细胞表观调节中的调控......................10

第五部分表观遗传调控靶向免疫细胞治疗.....................................12

第六部分免疫检查点抑制剂与免疫抑制细胞表观遗传修饰的协同作用..........15

第七部分表观遗传异常与肿瘤微环境免疫抑制................................17

第八部分免疫抑制细胞表观遗传修饰的临床转化应用..........................21

第一部分免疫抑制细胞表观调控概述

免疫抑制细胞表观调控概述

免疫抑制细胞是肿瘤微环境中的一类重要细胞，它们抑制免疫反应，

促进了肿瘤的发生和发展。表观调控是通过化学修饰染色质结构来影

响基因表达的一系列机制，在免疫抑制细胞的生物学中发挥着关键作

用。

DNA甲基化

DNA甲基化是表观调控中最基本的形式。它是指在胞喀唳-鸟喋吟(CpG)

二核甘酸序列中的胞喀唳残基上添加甲基基团。在免疫抑制细胞中，

高水平的DNA甲基化与免疫抑制基因的沉默有关。例如，T细胞中

F0XP3基因的甲基化会抑制其表达，从而导致调节性T细胞(Treg)的

生成和功能增强。

组蛋白修饰

组蛋白是组成染色质的蛋白质，它们的修饰可以影响染色质的结构和

基因的可及性。在免疫抑制细胞中，组蛋白甲基化、乙酰化和磷酸化

等修饰已被证明与免疫抑制基因的表达调控有关。例如，M2巨噬细胞

中的组蛋白113K27nle3甲基化会抑制促炎因子的表达，从而促进免疫

抑制环境的形成。

非编码RNA

非编码RNA(ncRNA),如microRNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA),

在表观调控中也发挥着重要作用。miRNA通过结合靶基因的3'非翻译

区(UTR)来抑制基因表达，而IncRNA可以与转录因子、组蛋白修饰

酶或染色质重塑复合物相互作用，改变基因的可及性。在免疫抑制细

胞中，miRNA和IncRNA的失调与免疫抑制基因的表达调控有关。例

如，miR-155在Treg中抑制IFN-丫的表达，促进Treg的产生和功

能。

表观遗传酶

表观遗传调控的建立和维持依赖于各种酶，包括DNA甲基转移酶

(DNMT)、组蛋白修饰酶和非编码RNA加工酶。这些酶的失调会导致

表观遗传失衡，从而影响免疫抑制细胞的生物学。例如，DNMT1的过

表达与Treg的发生和功能增强有关，而组蛋白脱甲基酶LSD1的缺失

会导致M2巨噬细胞的极化受到损害。

免疫耐受中的表观调控

表观调控在免疫耐受中发挥着至关重要的作用。免疫耐受是指免疫系

统对自身抗原产生耐受，以防止自身免疫疾病的发生。表观遗传修饰

通过沉默免疫激活基因和激活免疫抑制基因，有助于维持免疫耐受。

例如，CD8+T细胞中PD-1基因的甲基化会抑制其表达，从而促进外

周耐受的形成。

肿瘤免疫中的表观调控

在肿瘤免疫中，表观调控在肿瘤免疫逃逸和免疫治疗反应中发挥着双

重作用。一方面，肿瘤细胞可以利用表观遗传修饰来沉默免疫激活基

因，如主要组织相容性复合物(MHC)分子和共刺激分子，从而逃避

免疫系统的识别和杀伤。另一方面，免疫治疗可以通过靶向表观遗传

酶来恢复免疫细胞的活性，增强抗肿瘤免疫反应。例如，DNMT抑制剂

已被证明可以逆转Treg的抑制性表观遗传修饰，提高抗肿瘤免疫治

疗的疗效。

总结

表观调控在免疫抑制细胞的生物学中发挥着至关重要的作用。DNA甲

基化、组蛋白修饰、非编码RNA和表观遗传酶的失调会导致免疫抑制

细胞的异常发生和功能，从而促进肿瘤的发生和发展。理解表观调控

在免疫抑制细胞中的作用对于开发新的免疫治疗策略具有重要意义。

通过靶向表观遗传酶或调节免疫抑制基因的表观遗传修饰，可以增强

抗肿瘤免疫反应，改善肿瘤患者的预后。

第二部分DNA甲基化对免疫抑制细胞分化的影响

关键词关键要点

[DNA甲基化抑制免疫抑

制细胞分化】：1.DNA甲基化抑制因子(DNMT)水平降低导致免疫抑制

细胞分化受损。

2.去甲基化药物抑制DNMT活性，促进免疫抑制细胞分

化并增强免疫反应。

3.特异性靶向DNA甲基化的治疗策略有望恢复免疫抑

制细胞功能和改善肿瘤免疫治疗的疗效。

[DNA甲基化重新编程免疫抑制细胞的表观遗传景观】：

DNA甲基化对免疫抑制细胞分化的影响

DNA甲基化是一种表观遗传修饰，涉及在胞咯咤残基上的甲基添加。

它在基因表达调控、染色质结构和基因组稳定性中发挥关键作用。在

肿瘤免疫中，DNA甲基化对免疫抑制细胞的分化和功能具有重大影响。

辅助性T细胞(Th)细胞

*调节性T细胞(Treg)：DNA甲基化在Treg分化和抑制功能中

起关键作用。Foxp3基因的启动子区域高甲基化促进Treg发育。而

Treg特异性脱甲基酶TET2缺乏会导致Treg分化障碍和抗肿瘤免

疫反应受损。

*Thl7细胞：Thl7细胞参与促炎反应。IL-17基因启动子的低甲基

化促进Thl7分化，而过甲基化抑制其分化。

髓细胞抑制细胞(MDSC)

*单核细胞：单核细胞分化为MDSC受DNA甲基化的调节。IL-6基

因启动子区域的低甲基化促进MDSC分化，而过甲基化则抑制其分

化。

*粒细胞：粒细胞也可分化为MDSCoArgl基因启动子的低甲基化促

进粒细胞分化为MDSC,而高甲基化抑制其分化。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)

*M2型TAM：M2型TAM具有促肿瘤作用。Argl基因启动子的低甲

基化促进M2型TAM分化，而过甲基化则抑制其分化。

*Ml型TAM：Ml型TAM具有抗肿瘤作用。iNOS基因启动子的低甲

基化促进Ml型TAM分化，而过甲基化抑制其分化。

树突状细胞(DC)

*未成熟DC：未成熟DC具有抗原摄取和呈递能力。CD83基因启动

子的低甲基化促进未成熟DC分化，而过甲基化抑制其分化。

*成熟DC：成熟DC具有激活T细胞的能力。MHCII基因启动子

的低甲基化促进成熟DC分化，而过甲基化抑制其分化。

肿瘤微环境中的DNA甲基化的失调

肿瘤微环境中DNA甲基化模式的失调与免疫抑制细胞功能异常有关。

例如：

*Treg分化过度甲基化：在许多肿瘤中，Foxp3基因启动子的过度

甲基化抑制Treg分化，导致免疫抑制性T细胞数量减少和抗肿瘤

免疫反应受损。

*MDSC分化低甲基化：肿瘤诱导的DNA甲基化减少导致促肿瘤性

MDSC过度分化，抑制抗肿瘤免疫反应。

*TAM极化异常：肿瘤微环境中的DNA甲基化失调会导致TAM极

化向促肿瘤性M2型转变，抑制抗肿瘤免疫反应。

*DC分化障碍：肿瘤诱导的DNA甲基化改变导致DC分化障碍，抑

制T细胞激活和抗肿瘤免疫反应。

靶向DNA甲基化以调节肿瘤免疫

靶向DNA甲基化已成为癌症免疫治疗的潜在策略。例如：

♦DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTis)：DNMTis可抑制DNA甲基化，

逆转肿瘤微环境中的免疫抑制性表观遗传改变。它们已显示出恢复T

细胞功能、抑制MDSC分化并增强DC抗原呈递能力的潜力。

*TET蛋白激活剂：TET蛋白是DNA脱甲基酶，可去除DNA甲基

化。激活TET蛋白可逆转免疫抑制性DNA甲基化模式，增强抗肿瘤

免疫反应。

结论

DNA甲基化在免疫抑制细胞的分化和功能中发挥关键作用。肿瘤微环

境中DNA甲基化模式的失调与免疫抑制细胞功能异常有关，抑制抗

肿瘤免疫反应。靶向DNA甲基化已成为癌症免疫治疗的潜在策略，

可恢复免疫抑制性表观遗传改变并增强抗肿瘤免疫反应。

第三部分组蛋白修饰在Tregs稳定性中的作用

关键词关键要点

组蛋白修饰诱导的Treg稳

定性1.组蛋白乙酰化：组蛋白乙酰化酶催化组蛋白尾部赖乳酸

的乙酰化，增强Trcg相关的基因转录活性，如Foxp3、

I12ra等，促进Treg的漕殖和稳定性。

2.组蛋白甲基化：组蛋白甲基化晦催化组蛋白尾部赖氨酸

的甲基化，调控Treg的稳定性和功能。H3K4me3甲基化

与Treg的活化和稳定性相关，而H3K27me3甲基化与

Treg的分化抑制相关。

3.组蛋白泛素化：组蛋勺泛素化涉及在组蛋白尾部添加泛

素链，影响Treg的稳定性和功能。泛素化修饰可介导组蛋

白降解，调控基因表达程序，从而影响Treg的表型和功

能。

纽蛋白去乙酰化酶

(HDACs)在Treg抑制中1.HDAC抑制剂治疗：HDAC抑制剂是一种抗癌治疗方

的作用法，通过抑制HDAC活性，导致组蛋白乙酰化水平升高，

促进Treg抑制功能的恢复。HDAC抑制剂联合免疫检查

点阻断已显示出协同抗癌作用。

2.HDACs的靶向治疗：针对HDACs的耙向治疗策略通

过选择性抑制特定HDAC亚型，可调控Treg功能并增强

抗肿瘤免疫。特定HDAC亚型的抑制可诱导Treg失活或

功能改变，增强肿瘤免疫应答。

3.HDACs在Treg的特异性调控：不同类型HDACs在

Treg抑制中的作用不同。HDAC1和HDAC2主要参与

Foxp3转录的调控，而HDAC6和HDAC9则参与Treg

的活化和迁移。针对特定HDAC亚型的靶向调控提供了

优化Treg功能和抗癌免疫反应的策略。

组蛋白修饰在Tregs稳定性中的作用

调节性T细胞(Tregs)是免疫系统的重要组成部分，它们抑制免疫

反应，维持自身耐受。Tregs的稳定性对于免疫稳态至关重要，而组

蛋白修饰在这一过程中发挥着关键作用。

组蛋白修饰概述

组蛋白是染色质的基本蛋白质，负责DNA的包装和调控其转录。组

蛋白修饰，如甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化，可以改变组蛋白的

电荷和结构，影响染色质的开放性和基因转录。

组蛋白修饰与Tregs稳定性

研究表明，组蛋白修饰在Tregs的发育和稳定性中起着决定性作用：

1.组蛋白甲基化：

*H3K27me3修饰与Tregs稳定相关。高水平的H3K27me3促进

FoxP3表达，这对于Tregs功能至关重要。

*H3K4me3修饰与Tregs不稳定相关。H3K4me3水平的降低促进

Tregs转化为炎性Thl7细胞。

2.组蛋白乙酰化：

*HDAC抑制剂，如三法鲁汀，可以诱导Tregs的形成。11DAC抑制

通过乙酰化组蛋白H3和H4来促进FoxP3的表达。

*组蛋白乙酰化酶p300和CBP也促进Tregs的稳定，它们乙酰

化NFAT和STAT5等转录因子，从而赠强FoxP3表达。

3.组蛋白泛素化：

*组蛋白泛素化酶RNF168参与Tregs的发育和稳定。RNF168泛

素化组蛋白H2A,促进FoxP3转录。

*组蛋白去泛素化酶USP7也调节Tregs的稳定。USP7去泛素化

组蛋白H2A,抑制FoxP3表达，促进Tregs不稳定。

4.组蛋白磷酸化：

*组蛋白H3的丝氨酸10(S10)磷酸化与Tregs的稳定相关。S10

磷酸化促进FoxP3的表达和Tregs的抑制活性。

组蛋白修饰酶在Tregs稳定性中的作用

组蛋白修饰酶在调节Tregs稳定性中也发挥着重要作用：

*甲基转移酶：EZH2、SUZ12和EED等甲基转移酶通过促进

H3K27me3的修饰来维持Tregs的稳定。

*乙酰转移酶：CREB结合蛋白(CBP)和p300等乙酰转移酶通过促

进组蛋白H3和H4的乙酰化来促进Tregs的形成和稳定。

*去乙酰转移酶：HDAChHDAC2和HDAC3等组蛋白去乙酰转移酶通

过抑制组蛋白的乙酰化来促进Tregs的不稳定。

*泛素化酶：RNF168等泛素化酶通过促进H2A的泛素化来稳定

TregSo

*去泛素化酶：USP7等去泛素化酶通过去除112A上的泛素化修饰

来抑制Tregs的稳定。

治疗意义

靶向组蛋白修饰酶和组蛋白修饰可以为治疗与Tregs失衡相关的疾

病提供新的策略：

*抑制HDAC：HDAC抑制剂可通过乙酰化组蛋白来促进Tregs的形

成和稳定，从而抑制自身免疫性疾病和移植排斥反应。

*激活RNF168：激活RNF168可通过泛素化H2A来稳定Tregs,

从而治疗自身免疫性疾病。

*抑制USP7：抑制USP7可通过抑制H2A的去泛素化来促进Tregs

的不稳定，从而增强抗肿瘤免疫反应。

结论

组蛋白修饰在Tregs的稳定性中发挥着至关重要的作用。通过调节

组蛋白甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化，组蛋白修饰酶影响FcxP3

表达和Tregs的抑制活性。靶向组蛋白修饰可以提供治疗与Tregs

失衡相关的疾病的新策略，例如自身免疫性疾病、移植排斥反应和癌

症。

第四部分非编码RNA在免疫抑制细胞表观调节中的调控

非编码RNA在免疫抑制细胞表观调节中的调控

非编码RNA(ncRNA)是一类不编码蛋白质的RNA分子，主要包括

microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(1ncRNA)和环状RNA(circRNA)。

近年来，研究发现ncRNA在免疫抑制细胞的表观调节中发挥着至关重

要的作用，影响肿瘤免疫的进展。

miRNA在免疫抑制细胞表观调节中的作用

miRNA是一类长度为20-24个核甘酸的小分子RNA,通过与靶mRNA的

3,非翻译区(3'UTR)结合，抑制其翻译或使其降解。miRNA在调节免

疫抑制细胞的表观修饰中发挥着重要作用。

*调控DNA甲基化：miRNA可以通过靶向DNA甲基化酶(DNMTs)或

TET蛋白，影响DNA甲基化状态。例如，miRT24靶向DNMT3A,抑制

其表达，从而减少3NA甲基化，促进免疫抑制细胞的激活。

*调控组蛋白修饰：miRNA还可以通过靶向组蛋白修饰酶，例如组蛋

白去乙酰化酶（HDACs）或组蛋白甲基化酶（HMTs）,调控组蛋白修饰。

例如，miRT50靶向HDAC1,抑制其表达，从而增加组蛋白乙酰化，

促进免疫抑制细胞的激活。

IncRNA在免疫抑制细胞表观调节中的作用

IncRNA是一类长度超过200个核甘酸的RNA分子，不编码蛋白质，

但具有调控基因表达的能力。IncRNA在调节免疫抑制细胞的表观修

饰中发挥着多方面的作用。

*调节染色质重塑：IncRNA可以与染色质重塑复合物相互作用，调

控染色质结构，从而影响基因表达。例如，IncRNAMALAT1与PRC2复

合物结合，促进染色质致密化，抑制免疫抑制细胞相关的基因表达。

*调控DNA甲基化：IncRNA还可以通过靶向DNMTs或TET蛋白，调

控DNA甲基化状态。例如，IncRNANEAT1靶向TET1,抑制其表达，

从而增加DNA甲基化，抑制免疫抑制细胞的激活。

circRNA在免疫抑制细胞表观调节中的作用

circRNA是一类共价环状的RNA分子，具有高度稳定性和组织特异性

表达。circRNA在调节免疫抑制细胞的表观修饰中发挥着新兴作用。

*调控miRNA活性：circRNA可以充当miRNA海绵，与miRNA结合,

抑制其功能。例如，circRNAcZNF292靶向miR-200c-3p,抑制其对

免疫抑制细胞相关基因的抑制作用，从而促进免疫抑制细胞的激活。

*调控染色质修饰：circRNA还可以通过与组蛋白修饰酶相互作用，

调控组蛋白修饰。例如,circRNACDRlas靶向HDAC2,抑制其表达,

从而增加组蛋白乙酰化，促进免疫抑制细胞的激活。

结论

非编码RNA在免疫抑制细胞的表观调节中发挥着至关重要的作用，影

响肿瘤免疫的进展。通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑,

ncRNA可以动态地调节免疫抑制细胞的基因表达，从而影响肿瘤微环

境的免疫反应。研究ncRNA在免疫抑制细胞表观调节中的作用，为开

发针对免疫抑制的新型治疗策略提供了新的靶点。

第五部分表观遗传调控靶向免疫细胞治疗

关键词关键要点

主题名称：DNA甲基化调控

免疫细胞功能1.DNA甲基化是一种表现遗传修饰，涉及甲基添加到DNA

的胞喀咬残基上。

2.DNA甲基化模式在免疫细胞的发生、分化和功能中发挥

关键作用。

3.靶向DNA甲基化转录酶（如DNMTs和TETs）可调节免

疫细胞的活性，为肿瘤免疫治疗提供新的策略。

主题名称：组蛋白修饰调控免疫细胞表型

表观遗传调控靶向免疫细胞治疗

表观遗传修饰在免疫细胞功能、分化和命运决定中发挥至关重要的作

用。表观遗传调控的失调与肿瘤发生和进展密切相关，并且是肿瘤耐

药性的潜在机制之一。因此，靶向表观遗传调控途径，特别是免疫细

胞中的表观遗传修饰，为癌症免疫治疗提供了新的策略。

表观遗传调控靶向免疫细胞治疗的原理

表观遗传调控靶向免疫细胞治疗的原理基于以下机制：

*免疫检查点抑制：表观遗传修饰可以调节免疫检查点分子的表达，

例如PD-1和CTLA-4。通过抑制表观遗传修饰酶，可以上调免疫检查

点分子的表达，从而增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

*T细胞活化：表观遗传修饰可以影响T细胞受体(TCR)信号转导和

T细胞活化。通过表观遗传调控，可以改善TCR信号强度，促进T细

胞增殖和细胞因子产生。

*调控免疫细胞分化：表观遗传修饰可以指导免疫细胞向特定表型分

化，例如促炎性或抗炎性细胞。通过靶向表观遗传调控途径，可以促

进抗肿瘤免疫细胞的产生并抑制促肿瘤免疫细胞的发展。

表观遗传靶向药物在免疫细胞治疗中的应用

目前，多种表观遗传靶向药物已在免疫细胞治疗中进行临床研究，包

括：

*组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂：HDAC抑制剂可以抑制HDAC活

性，导致组蛋白乙酰化增加，从而改善基因转录。临床研究表明，HDAC

抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，可乂增强抗肿瘤免疫反应。

*组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂:HMT抑制剂可以抑制HMT活性,

影响组蛋白甲基化修饰。临床前研究表明，HMT抑制剂可以促进T细

胞活化和肿瘤抑制。

*DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂：DNMT抑制剂可以抑制DNMT活性，

导致DNA甲基化减少。临床研究表明，DNMT抑制剂可以恢复免疫抑

制基因的表达，增强抗肿瘤免疫反应。

临床前和临床研究结果

表观遗传靶向药物与免疫细胞治疗联合使用的临床前和临床数据不

断涌现。例如：

*一项小鼠模型研究发现，HDAC抑制剂与PDT抑制剂联合使用可以

协同增强抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤消退。

*一项临床研究显示，HDAC抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用，改善

了晚期黑色素瘤患者的总体生存率。

*另一项临床研究表明，HMT抑制剂与CAR-T细胞疗法联合使用，可

以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并改善预后。

挑战和未来展望

表观遗传调控靶向免疫细胞治疗仍面临一些挑战，包括：

*药物靶向性和选择性：表观遗传靶向药物往往具有较低的靶向性和

选择性，可能会导致不良反应。

*耐药性的出现：与其他癌症治疗方式类似，耐药性可能是表观遗传

调控靶向免疫细胞治疗的一个限制因素。

*联合治疗的优化：确定表观遗传靶向药物与免疫细胞治疗的最佳联

合方案至关重要，需要进一步的研究和临宋试验。

尽管面临挑战，表观遗传调控靶向免疫细胞治疗仍具有广阔的前景。

随着对表观遗传调控机制和免疫细胞生物学的深入了解，以及更有效

和更具针对性的表观遗传靶向药物的开发，这一策略有望为癌症患者

提供更多有效的治疗选择。

第六部分免疫检查点抑制剂与免疫抑制细胞表观遗传修

饰的协同作用

关键词关键要点

主题名称：免疫检查点抑制

剂对免疫抑制细胞表观遗传1.免疫检查点抑制剂通过阻断CTLA-4或PD-1等免疫检

状态的调控查点分子，增强T细胞活性，从而限制肿瘤生长。

2.免疫检查点抑制剂已被证明能够改变免疫抑制细胞，如

髓系抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Tregs）的表观

遗传状态。

3.通过抑制DNA甲基化酶或组蛋白脱乙酰酶等表观遗传

修饰阵，免疫检查点抑制剂促进抑制性免疫细胞的重新编

程，增强抗肿瘤免疫应答。

主题名称：表观遗传修饰对免疫抑制细胞功能的影响

免疫检查点抑制剂与免疫抑制细胞表现遗传修饰的协同作用

引言

免疫检查点抑制剂（ICI）作为一种新型肿瘤免疫治疗方法，通过解

除免疫抑制细胞的功能抑制，激活抗肿瘤免疫反应，取得了显著的临

床疗效。免疫抑制细胞的表观遗传修饰在肿瘤免疫中发挥着重要作用,

与ICI治疗的疗效存在密切关联。

免疫抑制细胞的表观遗传修饰与肿瘤免疫

免疫抑制细胞包括调节性T细胞（Treg）,髓系抑制细胞（MDSC）和

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这些细胞通过产生抑制性细胞因子、抑制

免疫效应细胞的功能以及促进肿瘤血管生成等机制抑制抗肿瘤免疫

反应。

免疫抑制细胞的表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码

RNA表达，影响其基因表达模式和免疫功能。例如，Treg的DNA甲基

化高水平与抑制性基因Foxp3的表达上调有关，而MDSC的组蛋白

H3K27me3修饰与抑制性基因PD-L1的表达增强有关。

ICI抑制剂与表观遗传修饰的协同作用

ICI抑制剂,如抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体,通过阻断免疫

检查点分子，解除对免疫效应细胞的抑制。研究表明，ICI抑制剂与

免疫抑制细胞的表观遗传修饰存在协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。

增强免疫效应细胞功能

ICI抑制剂可上调免疫效应细胞，如CD8+T细胞和自然杀伤细胞，的

表观遗传激活标记，促进其增殖、活化和效应功能。例如，研究发现，

PD-1抗体治疗后CD8+T细胞的DNA甲基化水平降低，促进了IFN-Y

和TNF-a等效应分子的表达。

抑制免疫抑制细胞功能

ICI抑制剂可下调免疫抑制细胞的表观遗传抑制标记，抑制其功能。

例如，PD-L1抗体治疗后，Treg的DNA甲基化水平升高，导致Fcxp3

表达下调和抑制功能减弱。此外，CTLA-4抗体治疗后,MDSC的组蛋

白H3K27me3修饰水平降低，促进了PD-L1表达下调和抑制功能减弱。

增强ICI抑制剂疗效

免疫抑制细胞表观遗传修饰的改变增强了ICI抑制剂的抗肿瘤疗效。

研究表明，PD-1抗体与表观遗传抑制剂联合治疗，可进一步上调免疫

效应细胞功能，下调免疫抑制细胞功能，抑制肿瘤生长。此外，表观

遗传调节剂与ICI抑制剂联合使用，可克服ICI抑制剂的耐药性，提

高治疗效果。

小分子表观遗传抑制剂

小分子表观遗传抑制剂，如DNA甲基化抑制剂和组蛋白脱甲基酶抑制

剂，可通过直接靶向表观遗传酶，改变免疫抑制细胞的表观遗传景观。

研究表明，表观遗传抑制剂联合TCI抑制剂治疗，可增强抗肿瘤免疫

反应，提高ICI抑制剂的治疗效果。

结论

免疫抑制细胞的表观遗传修饰在肿瘤免疫中发挥着重要作用，与ICI

治疗的疗效密切相关。ICI抑制剂与免疫抑制细胞表观遗传修饰的协

同作用，增强了抗肿瘤免疫反应，提高了ICI抑制剂的疗效。进一步

了解免疫抑制细胞表观遗传修饰的机制，开发新的表观遗传调节剂,

有望为肿瘤免疫治疗提供新的靶点和策略。

第七部分表观遗传异常与肿瘤微环境免疫抑制

关键词关键要点

肿瘤微环境中的调节性T细

胞(Treg)的表观遗传异常LTreg细胞受多种表观遗传调控因子调控，这些因子可以

改变Treg细胞的功能和稳定性。

2.表观遗传失调，如DNA甲基化改变和组蛋白修饰异常，

可导致Treg细胞失衡，从而促进肿瘤免疫抑制。

3.靶向Treg细胞表观遗传调控的治疗策略有望改善肿瘤

免疫治疗效果。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)

的表观遗传异常1.TAMs在肿瘤微环境中具有促肿瘤作用，其异常激活和

极化与表观遗传修饰有关。

2.表观遗传异常，如H3K27me3失调，可导致M2样TAMs

的表型转变和促肿瘤功能获得。

3.调节TAMs表观遗传状态可逆转其极化,增强抗肿瘤免

疫反应。

微系抑制细胞(MDSCs)的

表观遗传异常l.MDSCs是一类异质性细胞群，在肿瘤免疫抑制中发挥重

要作用。

2.表观遗传失调，如DNA甲基化失调，可影响MDSCs分

化和功能，促进免疫抑制性细胞因子的产生。

3.靶向MDSCs表观遗专调控可恢复抗肿瘤免疫反应，为

肿病免疫治疗提供新的耙点。

自然杀伤(NK)细胞的表观

遗传异常1.NK细胞是先天性免疫细胞，在肿瘤免疫监测和杀伤中

发挥关键作用。

2.表观遗传修饰，如DNA甲基化变化，可调控NK细胞

受体表达和功能，影响其抗肿瘤活性。

3.恢复NK细胞表观遗芍调控可提高其杀伤力，增强肿瘤

免疫反应。

树突状细胞(DCs)的表观遗

传异常1.DCs是专业抗原呈递细胞，在肿瘤免疫反应的起始和调

节中至关重要。

2.表观遗传异常，如组蛋白H3和H4的乙酰化失调，可损

害DC功能，抑制T细胞应答。

3.靶向DCs表观遗传调控可改善抗原呈递和T细胞激活，

从而增强抗肿瘤免疫。

结缔组织生长因子(CTGF)

在表观遗传调控中的作用1.CTGF是一种分泌性细胞因子，在肿瘤发生和免疫抑制

中起重要作用。

2.CTGF通过表观遗传修饰，如调控组蛋白修饰和DNA甲

基化，影响免疫细胞功能。

3.阻断CTGF的表观遗传调控作用可逆转免疫抑制，增强

肿瘤免疫治疗效果。

表观遗传异常与肿瘤微环境免疫抑制

导言

肿瘤微环境(TME)中免疫抑制的表观遗传调节在肿瘤进展和治疗反

应中具有至关重要的作用。免疫抑制细胞，如调控性T细胞(Treg)、

骨髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM),在TME中

发挥着中心作用，通过各种表观遗传机制维持免疫抑制状态。

Treg的表观遗传调控

Treg是抑制性T细胞，它们通过多种表观遗传机制抑制T细胞应

答。例如，Treg中F0XP3基因启动子的DNA甲基化修饰对于Treg

的分化和功能至关重要。F0XP3甲基化水平的降低与Treg功能的

受损和抗肿瘤免疫的增强有关。

此外，组蛋白修饰在Treg的表观遗传调控中也发挥着作用。例如，

组蛋白H3K27nle3（三甲基化）修饰与Treg的稳定性和抑制性功能

相关。抑制组蛋白脱甲基酶JMJD3可导致H3K27me3水平降低和

Treg的功能抑制。

MDSC的表观遗传调控

MDSC是骨髓来源的抑制性细胞，它们在肿瘤进展和免疫抑制中发挥

着至关重要的作用。MDSC的表观遗传异常与它们的抑制性功能有关。

例如，MDSC中ARG1和N0S2基因启动子的DNA甲基化修饰与

MDSC的抑制性能力增强有关。

组蛋白修饰也在MDSC的表观遗传调控中发挥着作用。例如，组蛋白

H3K9me3（三甲基化）修饰与MDSC的分化和抑制性表型相关。抑制

组蛋白甲基转移酶EZH2可导致H3K9me3水平降低和MDSC抑制性

功能的减弱。

TAM的表观遗传调控

TAM是肿瘤相关的巨噬细胞，它们在TME中具有免疫抑制和促进肿

瘤作用。TAM的表观遗传异常与它们的抑制性功能和促肿瘤表型有关。

例如，TAM中CD206基因启动子的DNA甲基化修饰与TAM的抑制

性能力增强有关。

组蛋白修饰也在TAM的表观遗传调控中发挥着作用。例如，组蛋白

H3K27ac(乙酰化)修饰与TAM的抑制性表型相关。抑制组蛋白乙酰

转移酶CBP可导致H3K27ac水平降低和TAM抑制性功能的减弱。

表观遗传修饰与其他免疫细胞

除Treg.MDSC和TAM外，表观遗传异常还影响其他免疫细胞在TME

中的功能。例如，NK细胞中的DNA甲基化修饰与它们的杀伤功能有

关。树突状细胞(DC)中的组蛋白修饰与它们的抗原提呈能力相关。

因此，表观遗传调控在整个免疫系统中发挥着广泛的作用。

临床意义

对表观遗传异常在肿瘤微环境免疫抑制中的作用的理解为开发新的

免疫治疗策略提供了机会。靶向表观遗传调控因子的药物，如DNA甲

基化抑制剂和组蛋白修饰酶抑制剂，已被证明可以解除免疫抑制并增

强抗肿瘤免疫。

例如，DNA甲基化抑制剂阿扎胞昔已被证明可以减少Treg和MDSC

的数量和功能，并增强抗肿瘤免疫。组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制

剂也已被证明可以抑制Treg的分化和抑制性功能。

通过靶向表观遗传调控机制，可以克服免疫抑制性的肿瘤微环境，增

强抗肿瘤免疫反应，从而改善肿瘤治疗效果。

结论

表观遗传异常在肿瘤微环境免疫抑制中发挥着至关重要的作用。了解

这些异常为开发新的免疫治疗策略提供了机会，这些策略可以靶向表

观遗传调控因子，解除免疫抑制，并增强抗肿瘤免疫反应。表观遗传

调控有望成为肿瘤免疫治疗领域的重要进展。

第八部分免疫抑制细胞表观遗传修饰的临床转化应用

关键词关键要点

【免疫抑制细胞表观遗传标

记物的靶向治疗】1.免疫抑制细胞表观遗传标记物可以作为靶点，设计小分

子抑制剂或靶向蛋白降解剂，通过抑制标记物的活性，从而

恢复免疫细胞的功能。

2.表观遗传编辑技术，例如CRISPR-Cas9和TALENs,可

以在基因组水平上靶向和修改免疫抑制细胞中的表观遗传

标记物，从而持久性地改变其功能。

3.利用纳米技术将表观遗传靶向药物或编辑工具递送至免

疫抑制细胞，可以提高治疗的靶向性和有效性，降低全身毒

性。

【免疫抑制细胞表观遗传状态的监测】

免疫抑制细胞表观遗传修饰的临床转化应用

免疫抑制细胞在肿瘤微环境(TME)中起着至关重要的作用，有助于

肿瘤细胞逃避免疫监视和促进肿瘤进展。表观遗传修饰，包括DNA甲

基化、组蛋白修饰和非编码RNA,在调节免疫抑制细胞的活性中发挥

着关键作用。因此，靶向免疫抑制细胞的表观遗传修饰为开发新的肿

瘤免疫疔法提供了巨大的临床潜力。

DNA甲基化抑制剂

DNA甲基化抑制剂，例如阿扎胞昔和地西他滨，已显示出在恢复免疫

抑制细胞的抗肿瘤功能方面具有前途。这些药物通过抑制DNA甲基

转移酶(DNMT)来发挥作用，从而导致免疫抑制细胞中免疫刺激基因

的去甲基化和转录激活。例如，一项研究表明，阿扎胞昔治疗小鼠模

型中的调节性T细胞(Treg)能够恢复其抑制肿瘤生长的能力。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂

HDAC抑制剂，例如伏立诺他和罗米地辛，通过抑制组蛋白去乙酰化

酶的活性来促进组蛋白乙酰化和基因转录。研究表明，HDAC抑制剂

能够增强免疫抑制细胞的抗肿瘤活性。例如，伏立诺他和罗米地辛已

显示出能够抑制Treg的活性并增强自然杀伤细胞(NK)细胞的细

胞毒性。

microRNA靶向治疗

microRNA(miRNA)是非编码RNA,在调节基因表达中发挥着重要作

用。某些miRNA的表达在免疫抑制细胞中失调，可能成为靶向治疗

的目标。例如，miRT55在Treg中高表达，抑制Treg活性的miR-

155类似物已被证明能够增强抗肿瘤免疫反应。此外，靶向抑制免疫

抑制细胞中表达的促肿瘤miRNA也显示出治疗潜力。

表观遗传疫苗

表观遗传疫苗是一种新兴的策略，通过靶向免疫抑制细胞的表观遗传

修饰来引发抗肿瘤免疫反应。这些疫苗旨在将免疫刺激性抗原递送至

免疫抑制细胞，并结合表观遗传修饰剂以促进抗原特异性免疫反应.

动物研究表明，表观遗传疫苗能够有效激活Treg和髓样抑制细胞

(MDSC)等免疫抑制细胞，从而抑制肿瘤生长。

临床试验

表观遗传修饰剂在肿瘤免疫治疗中的临床转化正在进行中。多项临床

试验正在评估DNA甲基化抑制剂、HDAC抑制剂和表观遗传疫苗在

多种癌症中的疗效和安全性。例如，一项II期临床试验正在评估阿

扎胞音与PD-1抑制剂联合治疗转移性黑色素瘤患者。此外，一项I

期临床试验正在评估表观遗传疫苗在晚期实体瘤患者中的安全性。

结论

免疫抑制细胞表观遗传修饰的临床转化应用为开发新的肿瘤免疫疗

法提供了激动人心的可能性。通过靶向这些表观遗传途径，我们可以

恢复免疫抑制细胞的抗肿瘤功能，增强免疫监视并最终提高癌症患者

的预后。不断进行的临床试验将进一步阐明这些策略的治疗潜力和最

佳使用方法。

关键词关键要点

免疫抑制细胞表观调控概述

表观遗传机制

*定义：表观遗传修饰是指不改变DNA序

列的情况下，调节基因表达的