药物合成技术2022药品生物技术95课件

2022药品生物技术主讲：李斐斐药物合成技术合成对硝基苯乙酮（氯霉素中间体C1）——氧化技术主讲：李斐斐药物合成目录contents催化氧化技术的影响因素01化学氧化技术02小结03催化氧化技术的影响因素01液相催化氧化属于气-液非均相反应，氧化过程既可采用间歇方法又可采用连续方法。由于空气中的氧在液相中的溶解度很小，为了有利于气液接触传质，氧化反应器可采用釜式和塔式两种。液相催化氧化影响液相催化氧化的主要因素催化剂：过渡金属离子常用的金属是Co和Mn，此外还有Cr、Mo、Fe、Ni、V等。最常用的钴盐是水溶性的乙酸钴、油溶性的油酸钴、环烷酸钴等。被氧化物结构：活性规律是：叔C—H>仲C—H>伯C—H链终止剂：酚类、胺类、醌类和烯烃等化学氧化技术02化学氧化技术一、锰化合物氧化剂二、铬化合物氧化剂三、过氧化物氧化剂四、含卤氧化剂五、其他氧化剂一、锰化合物氧化剂1．高锰酸钾高锰酸钾是一种强氧化剂。不论在酸性、中性或是碱性条件下均能起氧化作用。在中性或碱性介质中，锰由Mn+7被还原成Mn+4；在酸性介质中，锰由Mn+7被还原成Mn+2。所以，在酸性介质中的氧化能力强。氧化反应通常在水中进行，若被氧化物难溶于水，可用丙酮、吡啶、冰乙酸等有机溶剂。1．高锰酸钾

（1）氧化烯烃适合于不饱和酸的全羟基化，得顺式1，2-二醇，收率高。1．高锰酸钾（2）氧化醇在碱性条件下，高锰酸钾氧化伯醇成酸，产品单一。当氧化所生成酮的羰基α-碳原子上没有氢时，用高锰酸盐氧化，可得较高收率的酮。2．活性二氧化锰该反应条件温和，常在室温下进行；若反应缓慢，可加热回流，收率均较高。常用的溶剂有水、苯、石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮等。反应时，将活性MnO2悬浮于溶液中，加入要氧化的醇，室温下搅拌，过滤，浓缩即可。活性MnO2氧化不饱和醇成不饱和醛、酮，氧化时双键构型不受影响。应用：活性MnO2是较缓和的选择性氧化剂，主要用来氧化α，ß-不饱和醇或苄醇，制备相应的醛或酮

2．活性二氧化锰二、铬化合物氧化剂铬酸CrO3-呲啶配合物及Collins试剂CrO3-Ac2O(乙铬混酐)铬酰氯1．铬酸（1）氧化醇铬酸氧化仲醇生成酮比由伯醇制备醛的收率好，尤其适用于一些水溶度较小的酮的制备；若加入Mn2+，则可以减少副反应，收率更好。醋酸可的松的合成。Jones试剂制备：将26.72gCrO3溶于23mL浓硫酸中，加水稀释到100mL）在0—20ºC滴加到溶有醇的丙酮溶液中进行氧化。只氧化醇成醛或酮，其他对氧化剂敏感的基团，如缩酮、酯、环氧基、氨基、不饱和键、烯丙位碳氢键等，不会受影响。Jones试剂又名琼斯试剂。由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液。铬酸（2）氧化芳烃侧链重铬酸盐主要用于将芳环侧链的甲基氧化成羧基应用：3，4-二硝基苯甲酸的合成工艺过程：反应釜中加入原料，搅拌冷却，降至室温，加入浓硫酸，升温反应；冷却，过滤，冰水洗涤滤饼，抽干；滤饼投入釜中，加水，加入碳酸钠溶液，溶解。过滤；滤液酸化。冷冻，过滤，滤饼冰水洗涤，抽干，得粗品。CrO3-呲啶配合物及Collins试剂将CrO3加到过量吡啶（质量比CrO3：吡啶=1：10）中即形成CrO3-吡啶配合物的吡啶溶液。氧化伯、仲醇为醛、酮，效果好，对酸敏感的官能团没有影响。Collins试剂（柯林斯试剂）将CrO3-吡啶配合物（CrO3•2py）从吡啶中分离出来，干燥后再溶于二氯甲烷。无水条件下使用，氧化伯、仲醇，可得收率较高的醛、酮，对双键、缩醛（酮）、环氧、硫醚等均无影响。CrO3-Ac2O(乙铬混酐)用于氧化具有甲基侧链的芳烃成为醛，多甲基苯中的甲基都可以氧化成相应的醛。在H2SO4或H2SO4/AcOH混合物中进行氧化铬酰氯（1）氧化苄位甲基（2）氧化烯烃三、过氧化物氧化剂1．过氧化氢2．有机过氧酸3．有机过酸酯1．过氧化氢（1）烯烃环氧化碱性条件下，制备环氧化物三、过氧化物氧化剂应用举例1.氢化可的松中间体的合成2.地塞米松中间体的合成1．过氧化氢（2）烯烃的二羟基化酸性条件下，得反式二醇三、过氧化物氧化剂2．有机过氧酸（1）烯烃环氧化过氧酸的环氧化有高度立体选择性，在反应过程中原烯烃的构型不变，即顺式加成（因过氧酸只能从双键平面任一侧进行亲电进攻），与烯烃分子构型无关。三、过氧化物氧化剂2．有机过氧酸（2）烯烃邻二羟基化常用的有过氧醋酸和过氧甲酸三、过氧化物氧化剂2．有机过氧酸（3）氧化芳香醛、酮（Dakin反应）在芳香醛中，当羰基的邻、对位有羟基等供电子基团时，与有机过氧酸（或是碱性溶液的H2O2）反应，醛基经甲酸酯阶段，最后转化成羟基的反应。三、过氧化物氧化剂2．有机过氧酸Dakin反应常与Gattermann-Koch（加特曼-科赫反应）或Fried-Crafts反应结合，可在酚类化合物中引入第二个羟基。三、过氧化物氧化剂应用：青霉亚砜的合成三、过氧化物氧化剂四、含卤氧化剂1.次氯酸2．碘-羧酸银产物结构随反应条件不同而异，当有水存在时得到顺式1，2-二醇的单酯，水解得顺式的1，2-二醇；在无水条件下，则得到反式1，2-二醇的双酯化合物。四、含卤氧化剂五、其他氧化剂氧化羰基α位的活性烃基异丙醇铝Oppenauer氧化反应：仲（或伯）醇在异丙醇铝（或叔丁醇铝）催化下，用过量的酮（常用丙酮或环己酮）作为氢的接受体，可被氧化成相应的羰基化合物的反应。在甾醇氧化反应中，常有双键的移位，以生成a，ß-位的共轭酮五、其他氧化剂工艺过程将原料醇和负氢受体（即氧化剂）在烷氧基铝的存在下一起回流，常用甲苯和二甲苯等较高沸点溶剂，负