院内耐多药革兰阴性菌感染治疗相关临床问题

院内耐多药革兰阴性菌感染治疗相关临床问题第一页，共54页。内容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题

►铜绿假单胞菌►不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法

－两步点滴法第二页，共54页。BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter第三页，共54页。我们已经陷入了

耐药菌肆虐的时代！第四页，共54页。革兰阴性杆菌依然是乱世魔王耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强，常成为直接致死原因耐药形式多样，变化频繁PDR/XDR，让一些感染真的无药可救第五页，共54页。China:ESBLincidencerateWangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.year第六页，共54页。7Percentageofnon-fermentersinGram-negativebacilliinShanghaihospitals

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)1460163212151171136916612028302832753005524256564818581956656616YearNoofstrains第七页，共54页。2008

CHINET4130株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多数测试药的耐药率在15％～32％。碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25％、30％第八页，共54页。2008年CHINET3625株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)

的耐药率（%）

对头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低，但中介株较多。对其他药耐药率均较高。

两种碳青霉烯类耐药率均>48%，高于2007年。第九页，共54页。内容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题►铜绿假单胞菌►不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法

－两步点滴法第十页，共54页。铜绿假单胞菌所致感染治疗反应率低与其他耐药菌株相比，铜绿假单胞菌临床反应率仅为25%Osmonsetal.Chest2004;125:607-16.初始治疗临床反应率(%)MRSA铜绿假单胞菌N=148N=49P<0.001一旦获得血培养结果，证实是MSSA.MRSA,铜绿假单胞菌所致感染后。在48小时内即开始接受治疗一项回顾性对照研究，旨在评估自2001至2002年期间，314例经血培养证实由金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染所致感染与死亡率的相关性第十一页，共54页。铜绿假单胞菌所致感染临床治疗无反应时

死亡率高达42%Osmonsetal.Chest2004;125:607-16.院内死亡率(%)N=13P=0.043N=36临床治疗反应组临床治疗无反应组临床治疗反应率：通过评价治疗开始48小时后患者血压，体温及FIO2,白细胞计数等指标改善情况得出，停升压药或体温降低1摄氏度或体温低于38.3摄氏度；并且满足下列2项标准：FIO2至少减少10%；白细胞计数降低25%或小于10000/uL第十二页，共54页。铜绿假单胞菌耐药特点对多种抗生素具有天然耐药；抗生素治疗过程产生的获得性耐药；多种耐药机制；第十三页，共54页。多重耐药（MDR）铜绿逐年增加StableAntimicrobialSusceptibilityRatesforClinicalIsolatesofPseudomonasaeruginosafromthe2001-2003TrackingResistanceintheUnitedStatesTodaySurveillanceSudiesClinicalInfectiousDiseases2005;40:S89–98本次试验中MDR：对3类（内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类）及3类以上抗生素同时耐药的菌株。第十四页，共54页。铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标RapidreductioninorganismburdenSuppressionofamplificationofless-susceptibleorganismsubpopulations第十五页，共54页。临床治疗的不足：单药治疗铜绿假单胞菌对多种抗生素具有天然耐药性，单药治疗杀菌效果差；单药治疗诱导铜绿假单胞菌产生耐药性；第十六页，共54页。经验性单药治疗铜绿假单胞菌所致感染累计死亡率更高5101520253035204060801000累计死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异铜绿假单胞菌感染后天数不恰当的经验治疗恰当的经验性单药治疗恰当的经验联合用药治疗P=0.01第十七页，共54页。PathogensCombinationAntibioticTherapyPseudomonasaeruginosaAntipseudomonalcephalosporin(cefepime,ceftazidime)orAntipseudomonalcarbepenem(美罗培南,亚胺培南、帕尼培南)orβ-Lactam/β-lactamaseinhibitor(piperacillin–tazobactam)plusAntipseudomonalfluoroquinolone(ciprofloxacinorlevofloxacin)orAminoglycoside(amikacin,gentamicin,ortobramycin)Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia(2005)第十八页，共54页。经验性联合抗铜绿假单胞菌的

治疗风险比更低治疗方案风险比95%CIP值经验性治疗

恰当的联合治疗1.0

恰当的单药治疗3.71.0-14.10.05

不恰当的治疗5.01.2-20.40.02Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异第十九页，共54页。TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–27第二十页，共54页。联合治疗比单药疗效好1，治愈率高；2，细菌清除率高；3，死亡率降低；4，住院时间缩短——住院费用降低；第二十一页，共54页。对铜绿假单胞菌的理想AUC/MIC则应达到100以上；不同抗菌药物作用机制不同；抗生素后效应（Postantibioticeffect)临床治疗的不足：药物剂量不足第二十二页，共54页。陶冲湖国际人才接待区陶冲湖国际人才接待区第二十三页，共54页。临床治疗的不足：生物被膜生成生物被膜(Biofilm):细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构1由胞外多糖复合物(藻酸盐)鞭毛IV型菌毛FivestagesofbiofilmdevelopmentinPseudomonasaeruginosa.EachnumberinthegraphicrepresentsthenumberofthecorrespondingphotomicrographofanactualP.aeruginosabiofilmGraphicandphotosbyPegDirckxandDavidDavies.李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.第二十四页，共54页。铜绿假单胞菌耐药机制

与生物被膜的关系1胞外多糖复合物(藻酸盐)阻止/妨碍抗生素渗入生物被膜,致细菌周围药物浓度较低,达不到有效杀菌浓度含有较高浓度,使抗生素无法作用于菌体的降解酶免受抗菌药物破坏,成为亚休眠状态,导致反复感染,难以治愈在BF的保护下易开启突变耐药基因,成为难以治疗的多重耐药菌株生物被膜铜绿假单胞菌李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.DaveyMEetal.Mol.Biotechnol.2000;64:847-867.铜绿假单胞菌通过蹭行运动聚集，形成生物被膜3鞭毛和Ⅳ型菌毛可形成蹭行运动，有助于细菌黏附于宿主细胞并形成集落2第二十五页，共54页。红霉素协同作用可使生物被膜中细菌数降低1234510080604020120无对照用药麦迪霉素/环丙沙星红霉素/环丙沙星时间(h)BF菌量改变(%)彭程等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(1):7-9.第二十六页，共54页。大量研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。临床治疗的不足：治疗时机第二十七页，共54页。早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染

可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异16/11529/98经验性抗铜绿假单胞菌治疗目标性抗铜绿假单胞菌治疗第二十八页，共54页。延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染

可导致患者死亡率上升

确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)<12小时12-24小时25-72小时一项回顾性队列分析研究，以评估继发性铜绿假单胞菌菌血症延迟治疗30天内的死亡率>72小时第二十九页，共54页。临床治疗的过度：疗程过长单药治疗，疗效不佳，延长疗程，容易产生耐药菌；疗效判断过分依赖非定量细菌培养结果。由于绿脓杆菌是呼吸道定植菌，建议定量培养；临床症状痰量、颜色变化；发热与否；一般情况是否改善；需作为疗效判断的重要指标。第三十页，共54页。绿脓杆菌是常见的呼吸道定植菌。患有慢性疾病的老年人，绿脓杆菌常规定植。因此，判断是否绿脓杆菌肺部感染需根据半定量或者定量培养及临床症状判断感染与定植；临床治疗的过度：感染、定植混淆第三十一页，共54页。内容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题►铜绿假单胞菌►不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法

－两步点滴法第三十二页，共54页。ATS2005:不动杆菌HAP的常规治疗方案最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素第三十三页，共54页。鲍曼不动杆菌治疗选择舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）碳青霉烯类氨基糖苷类氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素（替加环素）多粘菌素、粘菌素抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌头孢菌素类第三十四页，共54页。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的联合治疗AAC,2007，51美平+氨苄西林-舒巴坦美平+氨苄西林-舒巴坦第三十五页，共54页。碳青霉烯+舒巴坦：

治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染多项研究报告体外有协同作用有治疗成功的临床病例报告对于感染多药耐药鲍曼不动杆菌的重症病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的联合治疗

Pharmacotherapy.2007Nov;27(11):1506-11.第三十六页，共54页。美罗培南＋舒巴坦联合

对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应DiagnMicrobiolInfectDis.2005:52:317–322第三十七页，共54页。2008年最新推荐：基于耐药的抗生素选择Nicasio,AMetal.pharmacother2008;28:235-49耐药时代，美平已是临床的一线选择第三十八页，共54页。内容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题►铜绿假单胞菌►不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法

－两步点滴法第三十九页，共54页。>40~50%,>60%更好Cmax/MIC>8-10AUC/MIC25－63(GPC)100－125(GNB)减少耐药性产生

Cmax/MIC≥10AUC/MIC≥100(GNB)≥30(GPC)第四十页，共54页。抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素第四十一页，共54页。42A.增加给药剂量药物浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量(g)2倍剂量(g)通过增加每次给药量可增加%T＞MIC效果费用比上---不是首先推荐的方法。β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC增加有限。

第四十二页，共54页。43MICB.增加每天给药次数以PK/PD理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大TimeaboveMIC比值为目标，推荐分3次进行给药MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法第四十三页，共54页。DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.延长点滴时间或持续给药MIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)Meropenem500mgAdministeredasa0.5-Houror3-HourInfusionMICMIC第四十四页，共54页。对VAP—3hivg++的药效学

使用2gq8h，点滴3小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即T>MIC%=60%JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,点滴3h57.89%

24.26%,改变给药方法---克服细菌耐药的限制第四十五页，共54页。不同抗菌药物采用延长输注的方法

对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果抗菌药用法累积有效（杀菌）指数(%)

清除率(%)30分钟输注延长输注*头孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1头孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亚胺培南1gq8h69.372.0+2.7美罗培南1gq8h77.183.8+6.7美罗培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯=40%fT>MIC，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438

第四十六页，共54页。时间依赖性抗生素的最新用法

－两步点滴法时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8美平第1步一部分按常速给药(0.5h)减缓点滴的速度第2步剩下的部分缓慢给药第四十七页，共54页。不同剂量和输注方法的药时曲线在MIC=2，4，8µg/ml时，分别应用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治疗绿脓杆菌感染，OTIT比TIT和PIT更有可能达成%T>MIC、Cmax和缩短TmaxJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-000