2023 ENDO 肢端肥大症诊疗现状及合并症管理进展

2023ENDO肢端肥大症诊疗现状及合并症管理进展

诊疗现状

英国肢大注册（UKAR）研究：肢大患者实现生化缓解时间越短，生存率越高

背景：英国肢大登记处收集了肢大患者的常规生化和临床数据，将肢大患

者实现生化缓解定义为生长激素（GH）<2pg/L,首次实现生化缓解的时

间被定义为诊断时与随访中（手术和/或药物治疗后）第一次出现GH<2p

g/L之间的时间差。

方法：使用t检验比较平均生存率,并使用COX比例风险模型评估缓解时

间对肢大患者生存率的影响。

结果：该研究纳入3750名英国肢端肥大症登记的参与者，其中2472名

（65%）参与者实现了生化缓解，定义为肢大生化缓解者。使用生长抑素

类似物（SSA）较多巴胺受体激动剂（DA）治疗的平均缓解时间显著缩短

（4.5年vs7.3年P<0.001X肢大生化缓解者的平均生存期明显高于未

缓解者（25.5年vs21.9年,p<0.001）（中位随访时间为23.9年），1年

内实现生化缓解的患者的死亡率为15%，需要1年以上才能实现生化缓解

的患者死亡率为23%。cox比例风险模型校正了基线GH、诊断年龄和性

别后，结果显示：肢大患者实现生化缓解的时间越短，生存率越高（风险

比[HR]=0.92[0.91・0.93],p<0.001\

结论：这项基于大规模人群的肢端肥大症研究表明，较短的生化缓解时间

与生存率提高相关。

MACRO登记研究：尽管部分肢大患者实现生化控制，但需求尚未满足2

背景：肢大患者管理（MACRO）注册登记是一项前瞻性、观察性队列研

究，研究对象是接受药物治疗的活动性肢大患者，其中包括患者及其配对

医生报告的数据。

方法：患者和医生在入组时完成问卷调查，然后每3个月完成一次，持续

3年。收集的信息包括人口统计学、疾病活动度和治疗信息、对症状和生

化控制的评分，以及患者报告的结果（PROS）（肢大患者生活质量量表

［AcroQOL］、肢大患者治疗满意度问卷［Acro-TSQ］、工作效率和活动受损

量表［WPAI］工

结果：共纳入199名患者（54%为女性；平均年龄为52岁；诊断后的平

均时间为10年），其中147/191（77%）患者实现生化控制（定义为基线

胰岛素样生长因子倍x正常值上限［ULN］\入组时，生化控制

患者的症状如下：关节疼痛（54%X疲劳（52%X记忆问题（42%I

睡眠呼吸暂停（39%\肿胀（31%［头痛（25%1出汗（22%）和视

力变化（20%I73%的患者和72%的医生报告症状控制评分良好。但是，

个别患者的症状控制评分和医生评分之间的一致性较低（kappa=0.272;

P<0.0011记忆问题、疲劳和关节疼痛是生化控制者患者在基线时报告最

常见的症状，但与这些患者配对的医生未报告这些症状分别占33%、25%

和18%;在实现生化控制且任何症状都评为〃严重"的患者中，仅5名医生

在报告症状时给出了相同的严重程度评定。在其余被患者评为〃严重〃的病

例中,有26例和14例被其医生评为〃轻度〃或〃中度〃。在患者报告中,症

状得到良好控制与所有量表中AcroQOL部分更高评分及Acro-TSQ问卷

中6个主题中的5个主题显著相关（注射部位干扰除外，p<0.001）,同

时与WPAI量表中4个维度中的3个维度影响较小相关（数据缺失除外,

p<0.001\

结论：尽管部分肢大患者实现了生化控制，但症状仍然存在，肢大患者的

需求仍未被满足。充分的生化控制、医患对症状控制程度描述的一致性与

更好的患者报告的结果相关。

单中心研究：应将>30mm定义为巨大腺瘤的诊断标准3

背景:肢大患者通常合并大腺瘤，直径>40mm被定义为巨大腺瘤（GA）,

但这一定义缺乏对诊断时肿瘤的大小、临床表现、治疗反应等方面的比较。

2023ENDO大会公布了一项观察性、回顾性、单中心研究，旨在根据诊

断时肿瘤的大小比较不同腺瘤的生物学行为、临床表现及疗效等方面的差

异，并定义GA的诊断标准。

方法：本研究检索了161份医疗记录数据，共纳入117名患者，平均年

龄为43±13岁，评估了年龄，性别，症状持续时间，GH水平，2型糖尿

病(T2DM)、高血压和垂体功能减退症的存在情况，影像学特征及是否需

要生长抑素受体配体(SRL)或其他药物辅助治疗。根据诊断时肿瘤大小

将研究人群分为4组：1组:＜10mm(n=14)川组:10-29mm(n=84);

III组：30-39mm(n=10);IV组：＞40mm(n=9\

结果：与i组和ii至相比，in组和iv组出现垂体功能减退症和浸润性腺

瘤的比例更高(p分别为0.004和0.008),需要SRL以外的其他药物治

疗(卡麦角林和/或培维索孟)的患者比例更高(p=0.04)，但III组和IV

组之间无显著差异(p分别为0.3,0.62,0.71此外，仅I组和IV组的

基线GH水平有显著差异(p=0.04),其他组之间无显著差异。在性别、症

状持续时间、SRL治疗需求、高血压和T2DM患病率方面，4个组之间无

统计学差异。

结论：巨大腺瘤应该定义为＞30mm的肿瘤,因为超过这个临界值的肿瘤

生物学行为与＞40mm的肿瘤相似，但与＜30mm的肿瘤不同。

合并症管理——肢大合并高血糖

病例报告：难治性高血糖应考虑其他因素的影响4

背景：大约10%的肢大患者合并高血糖，主要是由于GH刺激肝脏释放

IGF-1,从而增加糖异生和脂肪分解，并减少机体对葡萄糖摄取。糖异生

增加和葡萄糖摄取减少导致了高血糖症。脂肪酸过量释放会增加胰岛素抵

抗。本研究介绍了一例对多种医疗管理模式产生抵抗的肢大合并高血糖患

者。

患者信息：男，58岁，既往有T2DM、高血压和肥胖症病史，伴有进行

性腕管综合征，因难治性高血糖就诊于内分泌科门诊。在过去的6个月中，

患者一直使用胰岛素泵，每天需要3次或更高剂量的胰岛素注射治疗。除

了目前的胰岛素泵治疗外，还增加了度拉糖肽治疗，但血糖水平仍然升高,

糖化血红蛋白（HbA1c）为9%,果糖胺水平为538|jmol/Lo为了排除腕

管综合征对肢大的影响，检测了IGF-1O

结果：IGF-1为580ng/mL,Z评分为5.1,葡萄糖负荷GH抑制试验结

果显示GH谷值为26.3ng/mL。值得注意的是，患者无其他典型的肢大特

征（如额部凸起、环形或靴形增大、面部特征粗大、头痛或视力改变\

垂体MRI检查结果显示垂体增大，信号不均匀，大小约为2.0cmCCx

1.5cmAPx1.7cmTV,垂体柄偏向左侧。对高血糖的干预措施是患者开

始使用奥曲肽治疗，并被转到神经外科进行经蝶窦手术治疗。

结论：T2DM的病理生理学是复杂和多方面的，此病例强调了在治疗难治

性高血糖时考虑其他次要影响因素的重要性，如肢大和其他激素水平对血

糖水平的影响。

病例报告：优化胰岛素注射治疗，改善肢大合并高血糖的管理5

背景:由于GH对葡萄糖稳态的破坏股大合并高血糖是一个独特的挑战，

长期GH分泌过量会导致严重的胰岛素抵抗，从而发展为难治性糖尿病。

本次大会上公布的一项病例报告，描述了一位肢大合并高血糖患者的治疗

过程，该患者在经蝶窦手术围手术期中需要接受180单位（U）/天的胰岛

素治疗。

患者信息：女，49岁，既往有高血压,近期诊断为难治性T2DM,数月

来出现视力模糊和头痛,在接受胰岛素治疗过程中，曾多次因高血糖和糖

尿病酮症酸中毒（DKA）入院（C肽正常，谷氨酸脱竣酶65抗体[GAD-65]

和胰岛细胞自身抗体阴性\

结果：在每日胰岛素总量（TDD）为2U/kg的治疗下，HbA1c为12.2%。

影像学检查示,鞍区儆上实性肿块,囊性成分大小为8.3x6.3x7.8cm,

包裹双侧颈内动脉，侵犯左眼眶顶部，双侧额叶、右颈叶和中脑可见肿块

^ZoIGF-1为1083ng/mL,GH浓度为96.4ng/mL。促卵泡激冢FSH）

和黄体生成素（LH）被抑制，其他垂体激素水平正常。值得注意的是，该

患者无其他典型的肢大临床特征（如巨舌症、手指增大或面部特征粗大\

考虑到患者具有明显的肿瘤肿块效应，给予地塞米松4mg,每12小时给

药1次治疗。术前患者的血糖发生恶化，尽管使用＞180U/天的胰岛素治

疗，血糖仍达到500mg/dLe为了达到目标血糖(140-180mg/dL),静

脉滴注常规胰岛素25U/小时来控制血糖。手术成功切除肿瘤后,在TDD

为1.3单位/kg、二甲双肌和恩格列净治疗下，术后8周内HbA1c降至

7.7%。

结论：如果新诊断的糖尿病患者出现对胰岛素需求迅速增加，临床应重视

是否存在继发性病因(如肢大\在与肢大相关的严重病例中，仅靠皮下

注射胰岛素可能不足以实现充分的血糖控制，尤其是在术前使用类固醇的

情况下，可能需要大剂量静脉注射胰岛素以达到住院血糖目标。

合并症管理——肢大合并脂肪性肝病

横断面研究：GH高水平或可预防肢大合并脂肪性肝病6

背景：肢大患者由于葡萄糖和脂质代谢受损，有潜在非酒精性脂肪性肝病

(NAFLD)的风险。然而，目前尚且缺乏肢大和NAFLD关系的数据。本

次年会上发布了一项横断面研究，首次评估了肢大合并NAFLD和肝纤维

化的风险及其与无创性肝脂肪变性评分(NS)和血管生成素样蛋白-8

(ANGPTL-8)水平勺相关性。

方法：对32名肢大患者(活动性肢大[AA]:n=15和已控制的肢大[CA]:

n=17）与19名健康受试者（C）的肝脏脂肪比率（LFR\肝脏硬度测量

（LSM）和ANGPTL-8水平进行比较。LFRZ5%定义为NAFLD,LSM>

2.5kPa定义为LSM增加。NS包括内脏脂肪性指数（VAI）、脂肪肝指数（FLI）、

肝脂肪变性指数（HSI）、甘油三酯-葡萄糖指数（TyG\

结果：各组间的年龄、性别和体质指数（BMI）相似。与AA组相比，CA

组的NAFLD患者比例更高（P<0.001）,且ANGPTL-8水平更低

（p=0.0061与CA组相比，AA组的LFR更低（P=0.0261与CA组

和C组相比，AA组的GH和IGF-1更高（P<0.001\AA组中无患者被

诊断为NAFLD,而CA组有10名、C组有5名患者被诊断为NAFLD。

在肢大患者中，LFR与TyG（r=0.675zp<0.0011VAKr=0.508,p=0.004）

和FLI（r=0.482/P=0.006）呈正相关。然而，肢大患者的LFR与NAFLD

的常规危险因素（如BMI、腰围、HbA1c、胰岛素抵抗指数［HOMA-IR］

和C反应蛋白［CRP］）之间无相关性。对所有肢大患者进行独立评估发现，

与非NAFLD患者相比，肢大合并NAFLD患者的ANGPTL-8水平显著更

低（p=0.0361

结论：即使代谢状况受损，但GH高水平似乎可以预防活动性肢大患者脂

肪肝的发生。肢大合并NAFLD患者的ANGPTL-8水平较低,表明高水平

ANGPTL-8不是导致NAFLD的原因。在实现疾病控制的同时，将GH维

持在较高水平，可能有助于预防肢大合并NAFLD。

合并症管理——肢大合并乳腺癌

肢大小鼠模型：GH高水平可促进肢大合并乳腺癌的侵袭和转移7

背景：既往研究表明，肢大患者乳腺癌发病率增加。自分泌GH和生长激

素受体(GHR)在乳腺癌原发病灶中表达，而在转移性病灶中显著增加。

然而，迄今为止，GH在乳腺癌转移中的确切机制尚未明确。本研究探讨

了在肢大小鼠模型中，GH过量分泌对乳腺癌转移的影响。

方法：采用既往建立的模拟人类肢大的表型模型，即Aiplox/lox(Con)

小鼠和rGHp-Cretg/+小鼠、Aiplox/lox(Aero)小鼠。使用C57BL/6

雌性小鼠衍生的乳腺癌细胞系Py230细胞制作原位异种移植模型。将

Py230细胞注入乳腺中,每2天测量一次肿瘤体积。采用生物发光体内显

像系统(IVIS)观察肿瘤生长和转移的情况。止匕外，还探讨了GH对GHR

表达较高的三阴性孚偏癌细胞株的影响。为明确GH的诱导通路,使用了

RT2队列。

结果：在小鼠原位异种移植研究中，与Con小鼠相比，Aero小鼠的肿瘤

体积增加了310%(846.04±290.7vs205.97±33.7mm3,p=0.001\

肺内生物发光活性增加了1023%(494666.7±104668.2vs44037.7±

6641.9AU,p=0.0127)。肿瘤体积和GH水平呈正相关(相关系数

[R2]=0.4739,p=0.0271使用GHR拮抗剂治疗时，肿瘤生长和肺转移

的发生率均减少。当切除了原发肿瘤和肺转移病灶并进行了放疗后发现

Tcf-20基因在原发肿瘤和肺转移灶中均表达上调(增加了216%,

p=0.0153X在Hs578TxPy230和Hcc1806细胞中，GH诱导Tcf-20

基因的表达分别增加了57%(p=0.043),41%(p=0.05)和67%

(p=0.0021)o在敲除GHR或Tcf-20基因后，观察到与GH处理的siCON

HCC1806细胞(siGHR减少64.5%,siTCF-20减少83.3%,

p=0.000819977)相比，Py230细胞(siGHR转染减少47.3%,siTCF-20

转染减少49.3%,p=0.0012)的侵袭和迁移减少。

结论：对肢大患者而言，GH高水平会促进肿瘤侵袭和转移。本研究阐明

了GH诱导的TcF-20基因在促进肿瘤侵袭和转移中的分子机制，有助于

改善肢大合并乳腺癌的患者管理策略。

合并症管理——肢大合并椎体骨折

病例对照：高椎体脂肪比率是导致肢大椎体骨折高发的主要因素8

背景：肢大合并肌肉或骨骼相关疾病是降低患者生活质量的重要因素。然

而，目前肢大对肌肉和骨骼的影响仍未被完全了解，且缺乏相关的研究对

这一领域进行探索。本届年会上公布了一项横断面、病例对照研究，旨在

分析肢大患者的肌肉和骨骼肌特征。

方法：本研究共纳入32名肢大患者(活动性肢大[AA]:n=15和已控制

的肢大[CA]:n=17月19名健康受试者(C1采用双能X线吸收仪DXA)

测定身体成分、四肢骨骼肌质量（ASM\相对骨骼肌指数（RSMI）和骨

密度（BMD）,用测力仪测定手握力（HGS）和股四头肌力量,用核磁共

振成像（MRI）测量总腹肌面积（TAMA,cm2）和椎体脂肪比率（VFR）,

经ASM调整后的HGS（HGS/ASM）来定义骨骼肌特征（SMQ1当

HGS/ASM比值＞1.53时，SMQ被认为是“正常「当男性的HGS/ASM

比值41.36和女性的HGS/ASM比值41.35时，SMQ被认为是”力量微

弱”；当HGS/ASM比值在1.35/1.36~1.53之间时，SMQ被认为是〃低水

平〃。

结果：各组间的年龄、性别和BMI相似。与CA组和C组相比，AA组的

组织肌肉含量更高（p分别为0.038和0.041），但AA组的体脂率更低（p

分别为0.04和0.042IAA组和CA组的ASM、RSMI、TAMA、HGS

和股四头肌力量相似。AA组、CA组、C组的HGS/ASM中位数（IQR）

分别为为1.67（1.15-1.9）、1.57（1.36-1.7911.77（1.67-1.93）,其

中CA组和C组的差异有统计学意义（P=0.0081AA组、CA组、（：组

的SMQ正常比例分别为60%、52.9%、94.7%,与C组相比，AA组和

CA组中SMQ低水平/力量微弱的比例更高（P=0.012和P=0.013）,CA

组的骨盆骨密度更低（P=0.021与C组和AA组相比，CA的VFR更高

（P=0.04和P=0.001\

结论：肢大患者的肌肉质量和骨盆骨密度较低，高椎体脂肪比率可能是肢

大患者椎体骨折发生率增加的主要原因。

合并症管理——肢大合并抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）

病例报告：肢大合并SIADH导致的低钠血症应引起临床重视9

背景:低渗性低钠血症可能发生在SIADH、甲状腺功能低下、低皮质醇症、

多饮、心力衰竭、肝病或肾功能障碍、使用某些药物治疗的患者中。本研

究报告了1例罕见的肢端肥大症患者接受奥曲肽治疗，因脑血管意外入院，

并因SIADH而出现低钠血症。

患者信息：女，81岁，具有典型的肢大临床特征，表现为表达性失语和左

侧面部下垂。MRI和头部CT示后卢页窝有一个26x14x29mm的致密钙化

/骨化的轴外肿块，导致脑干移位、小血管缺血。患者每月肌肉注射奥曲肽

治疗长达20余年，两周前改用口服奥曲肽治疗。患者伴有恶心、呕吐和

精神状态改变。实验室检查示低钠血症和低渗透压，血清Na:118mmol/Lz

血清渗透压：247mOsm/kg,高尿渗透压：437mOsm/kg，尿Na:

104mmol/Lo静脉注射生理盐水后，血清钠进一步下降至115mmol/L,

可能与SIADH有关。使用托伐普坦和高渗盐水、然后服盐片和吠塞米治

疗，几天后，血清钠水平缓慢回升至正常水平135mmol/L,患者恢复正

常，无局灶性神经功能缺损。

结论：肢大的治疗包括多种方法，如SRL、GH受体抑制剂、手术、放疗

和DAO肢大垂体梗死或出血可能会导致患者出现终身内分泌紊乱。该病

例中，虽然胃肠道钠流失可能会导致患者出现低钠血症，但患者的尿钠和

尿渗透压升高与SIADH一致,提示临床医生应谨慎对待肢大患者因

SIADH而突然发生的低钠血症，并及时治疗。

本文小结

综上所述，在诊疗现状方面,SSA较D